혹스 유전자

3. 호메오박스

혹스 유전자는 '호메오박스'라고 불리는 잘 보존된 DNA 서열을 포함하고 있다. 호메오박스는 180개의 염기쌍으로 구성되며, 60개의 아미노산으로 이루어진 '호메오도메인'을 암호화한다. 호메오도메인은 DNA에 결합하여 전사 인자로서 기능하며, 다른 유전자들의 발현을 조절한다.^[78][79]

호메오도메인 단백질이 결합하는 DNA 염기 서열은 TAAT라는 뉴클레오티드 서열을 가지며, 이 5' 말단의 T가 결합에 가장 중요하다.^[26] 이 서열은 호메오도메인에 인식되는 부위에서 거의 모두 보존되어 있으며, DNA 결합 부위로 식별하는 것으로 생각된다. TAAT 서열에 이어지는 뉴클레오티드는 호메오도메인 단백질의 9번째 아미노산에 의해 인식된다. 바이코이드 단백질에서는 이 위치가 리신이며, 구아닌을 식별하고 결합한다. 안테나페디아 단백질에서는 글루타민이 이 위치를 차지하며, 아데닌을 식별하고 결합한다. 바이코이드의 리신이 글루타민으로 바뀌면, 이 변이 단백질은 안테나페디아 결합 인핸서 부위를 인식하게 된다.^[27][28]

4. 기능

혹스 단백질은 전사 인자의 일종으로, 인핸서라고 불리는 DNA의 특정 부위에 결합하여 다른 유전자들의 발현을 조절한다. 이들은 호메오도메인이라는 DNA 결합 도메인을 가지고 있는데, 이 도메인은 60개의 아미노산으로 구성된 "나선-회전-나선" 구조를 가진다.^[7] 혹스 단백질은 종종 PBC, Meis 단백질과 같은 보조 인자와 함께 작용하여 DNA 결합 특이성을 높인다.^[8]

같은 혹스 단백질이 서로 다른 유전자에 대해 억제제 또는 활성화제로 작용할 수 있다.^[7] 예를 들어, 초파리의 안테나페디아(Antennapedia) 단백질은 다리와 날개 형성에 관여하는 유전자를 활성화하는 반면, 눈과 더듬이 형성에 관여하는 유전자는 억제한다.^[64]

혹스 유전자는 발생 유전자 계층의 여러 수준에서 작용한다. 이들은 다른 유전자들의 네트워크를 조절하는 "집행" 유전자를 조절하며, 동시에 각 분절의 조직, 구조, 기관을 형성하는 현실화 유전자(effector gene)를 직접 조절하기도 한다. 이러한 표적 유전자들은 세포 분열, 세포 부착, 세포자멸사, 세포 이동 등을 촉진한다.^[21]

다음은 표적 유전자와 조절 유전자의 예시이다.

호메오도메인 단백질이 결합하는 DNA 염기 서열은 TAAT를 포함하며, 5' 말단의 T가 결합에 가장 중요하다.^[26] 이 서열에 이어지는 염기쌍은 호메오도메인 단백질 간의 결합 특이성을 결정한다. 예를 들어, 바이코이드 단백질의 라이신은 구아닌을, 안테나페디아 단백질의 글루타민은 아데닌을 인식한다.^[27][28]

miRNA와 논코딩 RNA(ncRNA) 또한 혹스 유전자 발현 조절에 관여한다. miRNA는 더 앞쪽의 혹스 유전자를 억제하여 표현형을 미세 조정하고,^[68] ncRNA의 일종인 HOTAIR는 폴리콤군 단백질(PRC2)에 결합하여 전사를 억제한다.^[69]

5. 진화

호메오박스 유전자는 대부분의 진핵생물에서 발견되며, 그 하위 집합인 혹스(Hox) 유전자는 동물계 내에서 진화적으로 더 최근에 발생했다. 혹스 유전자는 이중체(머리-꼬리 축이 명확한 동물) 및 말미잘과 같은 자포동물에서도 발견된다.^[84] 이는 혹스 유전자가 약 5억 5천만 년 전에 발생했음을 의미한다.^[84]

쌍일체에서 혹스 유전자는 종종 유전자 클러스터로 배열되지만, 염색체 재배열에 의해 분리되는 경우도 있다.^[85] 혹스 단백질 간의 호메오도메인 서열 비교는 종종 종 내에서보다 종 간에 더 큰 유사성을 보인다. 이는 혹스 유전자 클러스터가 동물 진화 초기에 단일 혹스 유전자에서 유전자 중복 및 후속 분기를 통해 진화했으며, 적어도 7개의 서로 다른 혹스 유전자를 포함하는 원형 혹스 유전자 클러스터가 모든 쌍일체의 공통 조상에 존재했다는 결론으로 이어진다.^[83][86]

대부분의 양측 동물에서 혹스 유전자는 배아의 머리-꼬리 축을 따라 엇갈린 영역에서 발현되어 위치를 지정하는 역할을 한다.^[87] 혹스 단백질의 기능적 보존은 파리가 자신의 혹스 단백질 대신 닭의 혹스 단백질로 기능할 수 있다는 사실로 입증된다.^[88] 즉, 5억 5천만 년 전에 살았던 공통 조상이 있음에도 불구하고,^[89] 동일한 혹스 유전자의 닭과 파리 버전은 파리에서 얻은 다운스트림 유전자를 표적으로 해도 될 만큼 충분히 유사하다.

6. 조절

혹스 유전자는 다른 유전자들에 의해 조절되는데, 초파리와 일부 곤충(대부분의 동물은 아님)에서는 간격 유전자와 쌍 규칙 유전자에 의해 조절된다. 갭 유전자와 쌍-규칙 유전자는 모계에서 제공되는 mRNA에 의해 조절된다. 이러한 조절은 형태발생장이라고 하는 단백질 농도 구배를 통해 이루어진다. 예를 들어, 특정 모계 단백질의 높은 농도와 다른 모체 단백질의 낮은 농도는 특정 갭 또는 쌍-규칙 유전자 세트를 활성화시킨다. 초파리 배아의 줄무늬 2는 모체 단백질인 Bicoid와 Hunchback에 의해 활성화되지만, 갭 단백질 Giant와 Kruppel에 의해 억제된다. 따라서 줄무늬 2는 Bicoid와 Hunchback이 있는 곳에서만 형성되고, Giant와 Kruppel이 있는 곳에서는 형성되지 않는다.^[90]

MicroRNA 가닥은 Hox 클러스터에 위치하며, 더 많은 anterior hox 유전자("후부 유행 현상")를 억제하여 발현 패턴을 미세 조정하는 것으로 나타났다.^[91]

비코딩 RNA(ncRNA)는 Hox 클러스터에 풍부하며, 인간의 경우 231개의 ncRNA가 존재할 수 있다. 이들 중 하나인 HOTAIR는 Polycomb-군 단백질(PRC2)에 결합하여 트랜스에서 침묵(HOXC 클러스터에서 전사되고 후기 HOXD 유전자를 억제함)을 유도한다.^[92]

염색질 구조는 전사에 필수적이며, 클러스터가 염색체 영역을 벗어나도록 요구한다.^[93]

인간을 포함한 고등 동물에서 레티노산은 전후 축을 따라 Hox 유전자의 차등 발현을 조절한다.^[94] Hox 클러스터의 3' 말단에 있는 유전자는 레티노산에 의해 유도되어 레티노산에 의해 유도되지 않는 5' Hox 유전자에 비해 신체에서 더 앞쪽으로 확장되는 발현 도메인을 생성하여 발현 도메인이 더 뒤쪽에 남는다.

정량적 PCR은 공선성에 관한 몇 가지 경향을 보여주었다. 시스템이 평형 상태에 있고 총 전사체 수는 선형 관계에 따라 존재하는 유전자 수에 따라 다르다.^[95]

7. 선형성 (Colinearity)

일부 생물, 특히 척추동물에서 다양한 혹스 유전자들은 염색체 상에서 서로 매우 가깝게, 집단 또는 클러스터 형태로 위치한다. 염색체 상의 유전자 배열 순서는 발생 중인 배아에서 유전자 발현 순서와 동일하며, 가장 앞쪽 유전자가 발생 중인 생물의 앞쪽 끝에서 발현된다.^[80][81] 이러한 선형성의 이유는 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 유전자 클러스터 전체에 걸쳐 크로마틴이 점차 풀리면서 혹스 유전자가 시간적 순서대로 활성화되는 것과 관련이 있을 수 있다.

8. 초파리(Drosophila)에서의 혹스 유전자

초파리( ''Drosophila melanogaster'')는 몸의 구조 생성과 진화를 이해하는 데 중요한 모델 생물이다. 초파리는 8개의 혹스 유전자를 가지며, 이들은 두 개의 복합체로 묶여 있다. 이들은 모두 3번 염색체에 위치해 있는데, Antennapedia 복합체 (''Antp'' 유전자와 혼동하지 말 것)는 ''labial'' (''lab''), ''proboscipedia'' (''pb''), ''deformed'' (''Dfd''), ''sex combs reduced'' (''Scr'') 및 ''Antennapedia'' (''Antp'')의 5개 유전자로 구성된다. Bithorax 복합체는 ''Ultrabithorax'' (''Ubx''), ''abdominal-A'' (''abd-A'') 및 ''abdominal-B'' (''abd-B'')의 나머지 3개의 유전자로 구성된다.^[14]

• ''lab'' 유전자는 머리의 간삽입 분절과 중장에서 발현되며, 이 유전자의 기능 상실은 입과 머리 구조의 내재화 실패를 초래하여 침샘과 인두가 파괴되거나 삭제된다.^[14]
• ''pb'' 유전자는 입술과 위턱의 촉수 형성에 관여하며, ''Scr''과 상호작용한다는 증거가 있다.^[15]
• ''Dfd'' 유전자는 유충 머리의 위턱 및 아래턱 분절 형성에 관여하며, 기능 상실 시 머리 함입 실패 및 머리 부분 결손 또는 머리가 가슴 부위로 변환되는 현상이 나타난다.^{[14] [16]}
• ''Scr'' 유전자는 배아와 성체의 두부 및 흉부 발달을 담당한다.^[17]
• ''Antp'' 유전자는 두 번째 흉부 분절(T2)에서 다리 형성을 촉진하고 날개 형성을 허용한다. 염색체 역위로 인한 우성 ''Antp'' 돌연변이는 안테나 상상 원반에서 ''Antp''가 발현되도록 하여, 안테나 대신 다리가 형성된다.

• ''Ubx'' 유전자는 세 번째 흉부 분절(T3)에서 날개 형성에 관여하는 유전자를 억제한다. ''Ubx'' 기능 상실 돌연변이체에서는 평형곤이 두 번째 날개 쌍으로 발달하며, ''Ubx''가 두 번째 흉부 분절에서 잘못 발현되면 날개가 평형곤으로 발달한다.^[18]

9. 척추동물에서의 혹스 유전자

척추동물의 조상은 단일 혹스 유전자 클러스터를 가지고 있었지만,^[38][39] 척추동물 진화 초기에 전체 유전자 중복을 통해 (두 번) 복제되어 Hoxa, Hoxb, Hoxc 및 Hoxd의 네 개의 혹스 유전자 클러스터를 생성했다. 이러한 복제가 칠성장어와 먹장어가 다른 척추동물과 분기되기 전인지 후인지는 현재 불분명하다.^[40]

대부분의 사지동물은 4개의 HOX 클러스터를 가지고 있는 반면, 제브라피쉬와 송사리를 포함한 대부분의 조기어류는 진화 과정에서 추가적인 게놈 중복으로 인해 7개 또는 8개의 혹스 유전자 클러스터를 가지고 있다.^[41][36] 제브라피쉬에서는 8개의 혹스 유전자 클러스터 중 하나(Hoxd 클러스터)가 모든 단백질 코딩 유전자를 잃었고, 단 하나의 마이크로RNA 유전자만이 원래 클러스터의 위치를 나타낸다.^[42] 연어와 같은 일부 조기어류에서는 훨씬 더 최근에 게놈 중복이 발생하여 7개 또는 8개의 혹스 유전자 클러스터가 적어도 13개의 클러스터로 두 배가 되었다.^[43] 또 다른 조기어류인 담수 나비고기는 HOX 유전자 클러스터가 현저하게 손실되어 5개의 클러스터만 존재한다.^[44]

혹스 유전자는 척추와 갈비뼈를 형성하는 체절, 등 피부의 진피, 등의 골격근, 몸통 벽과 사지의 골격근과 같은 신체의 많은 주요 구조의 조절 및 발달을 제어한다.^[45]

다양한 혹스 유전자들은 염색체 상에서 그룹 또는 클러스터로 서로 매우 가깝게 위치해 있다. 탈피동물에는 약 10개의 혹스 유전자가 존재한다. 척추동물은 Hoxa, Hoxb, Hoxc, Hoxd로 알려진 이들 10개 유전자군의 4개의 중복된 세트(패럴로그; paralogue)를 갖는다. 이 4세트의 패럴로그 클러스터는 척추동물의 조상 게놈이 총 2번의 중복을 겪은 결과이다.^[73]

첫 번째 중복은 자포동물(Cnidaria)과 좌우대칭동물(Bilateria)의 분기 전에 일어났고, 두 번째 중복은 어류 진화 과정에서 일어났다.^[74]

척추동물의 이러한 유전자는 탈피동물에서 발견되는 유전자의 중복이지만, 이 4세트의 복사본은 실제로는 동일하지 않다. 각 복사본에는 시간이 지남에 따라 자체적으로 특유의 돌연변이가 축적되어, 특유의 기능을 가진 단백질을 생산하게 된다. 일부 척추동물 그룹에서는 완전히 소멸되거나, 다시 중복이 발생한 유전자도 있다.

예를 들어, Hoxa와 Hoxd는 다리 축을 따라 마디의 배치와 관련이 있다. 다리에서의 Hox 발현은 2단계로, 초기 발현은 팔을 형성하고, 후기 발현은 손가락을 형성한다. 여기에는 Hoxd 8부터 13까지가 관계되어 있으며, 별도로 Hoxd 13의 5' 조절 영역을 갖는다(이는 경골어류에서는 발견되지 않았다).^[75]

9. 1. 양서류와 파충류의 혹스 유전자

10. 기타 무척추동물에서의 혹스 유전자

원구동물인 ''플로리다창고기''는 15개의 유전자(''AmphiHox1''부터 ''AmphiHox15''까지)를 가진 단일 혹스 유전자 집합체를 가지고 있다.^[52]

선충의 일종인 ''예쁜꼬마선충''(Caenorhabditis elegans) 유전체에는 6개의 혹스 유전자가 흩어져 있다.^[53] 자포동물문에 속하는 ''히드라(Hydra)''와 ''네마토스텔라 벡텐시스''(Nematostella vectensis)는 몇 개의 혹스/파라혹스 유사 홈박스 유전자를 가지고 있다.^[54][55]

혹스 유전자 발현은 완족동물,^[56] 환형동물,^[57] 그리고 여러 종류의 연체동물에서도 연구되었다.^[58]

11. 명명법 (Nomenclature)

혹스 유전자는 돌연변이가 발생하면 홈오시스 변환을 일으키기 때문에 이러한 이름이 붙여졌다. 홈오시스 변환은 1894년 윌리엄 베이트슨이 처음 확인하고 연구했으며, 그는 "홈오시스"라는 용어를 만들었다. 그레고어 멘델의 유전 원리가 재발견된 후, 베이트슨과 다른 사람들은 꽃 기관과 동물 골격의 일부 홈오시스 사례가 유전자 변이로 인한 것임을 깨달았다.^[59]

최초의 홈오틱 돌연변이는 1915년 토머스 헌트 모건의 연구실에서 캘빈 브리지스가 발견했다. 이 돌연변이는 가슴 부위의 부분적인 중복을 보여, '바이쏘락스(Bithorax)'(''bx'')로 명명되었다. 이는 세 번째 가슴마디(T3)를 두 번째 마디(T2)로 변환시킨다. 바이쏘락스는 실험실에서 자연적으로 발생했으며, 이후 지속적으로 실험실에서 유지되었다.^[59]

에드워드 B. 루이스, 크리스티아네 뉘슬라인폴하르트, 에릭 F. 위샤우스는 1980년 초파리(''D. melanogaster'')의 신체 구조와 신체 분절 형성을 결정하는 데 핵심적인 역할을 하는 15개의 유전자를 확인하고 분류했다.^[60] 이 연구를 통해 루이스, 뉘슬라인폴하르트, 위샤우스는 1995년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.^[61]

다른 문(phyla)의 혹스 유전자에는 서로 다른 이름이 부여되어 명명법에 혼란을 야기했다. 초파리의 혹스 유전자 보완군은 안테나페디아 복합체와 바이소락스 복합체, 두 개의 클러스터로 구성되며 이들을 통틀어 역사적으로 HOM-C(Homeotic Complex)라고 불렀다. 과거에는 HOM-C 유전자는 ''초파리'' 상동 유전자를 지칭했고, 혹스 유전자는 척추동물 상동 유전자를 지칭했지만, 이러한 구분은 더 이상 사용되지 않으며 HOM-C 유전자와 혹스 유전자 모두 혹스 유전자라고 불린다.

12. 연구 동향 및 응용

혹스 유전자는 사지, 폐, 신경계, 눈과 같은 구조의 발달에 중요한 역할을 한다.^[36] 2006년 T. R. 래핀과 동료들은 "진화적 보존은 혹스 유전자 네트워크의 기능적 조절에 대한 실험적 연구에 무한한 범위를 제공하며, 이는 인간 질병에 대한 중요한 통찰력을 제공하고 있다."라고 언급했다.^[36]

혹스 유전자 네트워크의 기능적 조절에 대한 연구는 인간 질병에 대한 통찰력을 제공한다. 특히, 백혈병 및 난소 상피암과 같은 암에서 혹스 유전자의 역할에 대한 연구가 진행 중이다.^[36]

미래에는 유전자 치료 및 조직 공학 분야에서 혹스 유전자를 활용하여 손상된 조직이나 장기를 재생하는 연구가 진행될 가능성이 있다. 또한, 발달 장애 및 선천성 기형의 원인을 규명하고 치료법을 개발하는 데 혹스 유전자 연구가 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

혹스 유전자는 발생 유전자 계층 내에서 여러 수준으로 작용하며, 다른 유전자들의 광범위한 네트워크를 조절하는 유전자를 조절하거나, 각 분절의 조직, 구조 및 기관을 형성하는 현실화 유전자 또는 이펙터 유전자를 직접 조절한다. 분절화는 형태 형성, 세포 집단의 연관, 프로그램된 세포 사멸, 세포 이동과 같은 과정을 포함한다. 따라서 혹스 유전자의 표적 유전자가 세포 분열, 세포 부착, 세포자멸사, 세포 이동을 촉진하는 것은 놀라운 일이 아니다.^[21]

다음은 혹스 유전자에 의해 조절되는 표적 유전자의 예시이다.

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