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고정 (생물학)

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목차

1. 개요

고정은 생물학적 시료를 연구 및 검사 과정에서 자연 상태에 가깝게 유지하는 과정이다. 이는 단백질 분해 효소 불활성화, 외래성 손상 방지, 강도 및 안정성 향상을 목표로 한다. 고정 방법은 이후 분석 과정과 목적에 따라 선택되며, 화학적 고정, 물리적 고정 등 다양한 방법이 사용된다. 화학적 고정에는 알데히드, 산화제, 침전 고정제가 사용되며, 물리적 고정에는 동결 치환, 열 고정이 있다. 고정액은 단일 제제 또는 복합 고정액 형태로 사용되며, 생물 종과 연구 목적에 따라 적합한 고정법이 선택된다.

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고정 (생물학)
정의
한국어 명칭고정
영어 명칭Fixation
일본어 명칭固定 (こてい)
설명조직학에서 고정은 생물학적 조직을 보존하여 분해를 방지하는 과정이다.
목적
목표조직의 구조를 가능한 한 생체와 유사한 상태로 유지하는 것
효과세포의 자가 분해 방지
세균에 의한 부패 방지
조직의 경화
세포 성분의 용출 방지
광학적 차별화 용이
염색 반응 촉진
조직 절편의 지지
조직의 원래 상태 최대한 보존
방법
물리적 고정열 고정 (가열)
건조
동결 건조
마이크로파 조사
화학적 고정화학 약품 사용 (고정액)
고정액
종류알데히드 (포름알데히드, 글루타르알데히드)
알코올 (에탄올, 메탄올)
산화제 (사산화 오스뮴, 중크롬산 칼륨)
단백 응고제 (피크르산, 아세트산)
기타 (염화수은, 아세톤)
이상적인 고정액 조건조직 전체를 균일하고 빠르게 침투
세포와 조직의 형태학적 구조 변경 최소화
세포 내 물질의 변성 및 용출 최소화
조직의 수축이나 팽창 유발 최소화
조직의 화학적 성분과 반응하여 불용성 화합물 형성
일반적인 고정액10% 중성 포르말린 용액 (가장 널리 사용)
보우앵액 (피크르산, 포르말린, 아세트산 혼합)
글루타르알데히드 용액 (전자 현미경 관찰에 적합)
고정 과정 영향 요인고정액의 종류 및 농도
온도
시간
조직의 크기
침투 속도
주의사항
고려사항고정액의 독성
안전한 취급 및 폐기 방법
고정 후 조직의 보관 방법
추가 정보
관련 기술파라핀 포매
동결 절편
면역 조직 화학 염색
전자 현미경

2. 목적

고정은 연구와 검사 과정에서 생물 시료(개체, 조직, 세포)를 가능한 한 자연 상태에 가깝게 유지하는 것을 목적으로 한다.[1] 이를 위해 일반적으로 다음의 세 가지 조건을 충족해야 한다.

# 내재성 생체 분자, 특히 단백질 분해 효소를 불활성화한다.

# 외래성 손상으로부터 보호한다. 즉, 세균 등의 미생물에 대해 독성을 나타내거나, 시료를 미생물이 영양으로 삼기 어려운 형태로 화학적으로 변형시킨다.

# 강도와 안정성을 향상시킨다. 이후 과정에서 시료의 형태가 손상되지 않도록 한다.

고정은 생물 시료를 현미경 등으로 분석하기 위한 첫 번째 과정이다. 따라서 고정 방법의 선택은 이후 과정과 최종적인 목적에 따라 달라진다. 목적에 따라 적절한 고정제의 선택과 조건 조절을 통해 상당한 효과를 거둘 수 있다. 세포 조직학적 연구나 면역 조직 화학적 연구에서는 효소 활성과 항원성 유지가 중요하기 때문에 고정액 선택이 큰 영향을 미친다. 예를 들어 면역 조직 화학에서는 특정 단백질에 결합하는 항체를 사용하지만, 고정 시간이 길어지면 표적 단백질이 화학적으로 차단되어 항체가 결합할 수 없게 되는 경우가 있다. 따라서 일반적으로 냉각 포르말린 1일 정도의 단시간 고정이 사용된다.

3. 기작

고정은 주로 생물체에 포함된 단백질을 변성시켜 효소의 활성을 잃게 하고, 원형질을 고체 상태로 만들어 형태를 고정한다. 일반적으로 약품(고정제)에 의한 화학적 처리 또는 온도·압력에 의한 물리적 변성을 이용한다.

고정은 조직을 죽여서 사후 부패(자가 분해 및 부패)를 예방한다.[1] 고정은 조직을 검사하기 위한 준비 과정에서 가능한 한 자연 상태에 가깝게 생물학적 물질(조직 또는 세포)을 보존한다.

고정제는 일반적으로 다음과 같은 조건을 충족해야 한다.

# 원래 시료를 소화하거나 손상시키는 단백질 분해 효소와 같은 고유 생체 분자를 비활성화한다.

# 시료를 외부 손상으로부터 보호한다. 고정제는 조직 시료에 존재하거나 고정된 조직에 서식할 수 있는 대부분의 일반적인 미생물(세균 특히)에 독성이 있다. 또한, 많은 고정제는 고정된 물질을 화학적으로 변화시켜 기회 미생물에 덜 먹음직스럽게 만든다(소화 불가능하거나 독성).

# 세포 또는 조직을 분자 수준에서 변화시켜 기계적 강도 또는 안정성을 증가시킨다.

가장 신중한 고정도 시료를 변경하고 세포 미세 구조의 해석을 방해할 수 있는 인공물을 도입한다. 대표적인 예는 1970년대에 그람 양성 세균의 세포 소기관으로 생각되었지만, 나중에 전자 현미경을 위해 개발된 새로운 기술로 인해 단순히 화학적 고정의 인공물로 밝혀진 세균 ''메소좀''이다.[2][3]

3. 1. 화학적 고정

화학적 고정제는 살아있는 조직을 가능한 한 원래 상태에 가깝게, 화학적 및 구조적으로 보존하는 데 사용된다. 고정은 일반적으로 현미경 검사를 위한 생물학적 재료 표본 준비의 첫 단계이며, 이후 분석에 따라 고정제의 선택 및 프로토콜이 달라질 수 있다. 예를 들어, 면역조직화학에서는 항체를 사용하는데, 장기간 고정은 항체 결합을 방해할 수 있으므로 짧은 시간 동안 포르말린을 사용하는 신속 고정 방법을 사용한다.

고정제는 단백질을 변성시켜 보호 역할을 수행한다. 크게 가교 고정제와 침전 고정제로 나눌 수 있다. 가교 고정제는 조직 내 단백질 사이에 공유 결합을 생성하여 세포 골격에 추가적인 강성을 부여한다. 침전 고정제는 단백질의 용해도를 감소시켜 단백질을 침전시킨다.

3. 1. 1. 가교 고정제 – 알데히드

생체 분자 사이에 공유 결합을 생성하여 가용성 단백질 등을 세포 골격이나 생체막 등에 고정하고, 기계적 강도를 높인다.[11][12]

조직학에서 가장 일반적으로 사용되는 고정제는 포름알데히드이다. 일반적으로 10% 중성 완충 포르말린(NBF), 즉 인산염 완충액, pH 7에서 약 3.7%–4.0% 포르말린(물에 용해된 포름알데히드 기체, ~37% w/v)으로 사용된다. 포름알데히드는 주로 염기성 아미노산 라이신 잔기를 교차 결합하여 조직을 고정시킨다. 그 효과는 과량의 물로 되돌릴 수 있으며 포르말린 착색을 피할 수 있다. 파라포름알데히드도 일반적으로 사용되며 가열하면 포름알데히드로 다시 중합되어 효과적인 고정제가 된다. 파라포름알데히드의 다른 장점으로는 장기간 보관이 가능하고 조직 침투가 용이하다는 점이 있다. 면역조직화학 기술에 특히 적합하다. 포름알데히드 증기는 세포 도말의 고정제로도 사용할 수 있다.

글루타르알데히드는 포름알데히드와 유사하게 작용하여 단백질의 α-나선을 변형시킨다. 그러나 글루타르알데히드는 포름알데히드보다 큰 분자이므로 막을 더 느리게 침투한다. 결과적으로, 두꺼운 조직 샘플에 대한 글루타르알데히드 고정은 어려울 수 있으며, 이는 조직 샘플의 크기를 줄임으로써 해결할 수 있다. 글루타르알데히드 고정의 장점 중 하나는 더 뻣뻣하거나 더 단단하게 연결된 고정된 생성물을 제공할 수 있다는 것이다. 즉, 더 긴 길이와 두 개의 알데히드 기를 통해 더 멀리 떨어진 쌍의 단백질 분자를 '연결'하고 결합할 수 있다. 이는 빠르고 비가역적인 변화를 일으키며, 전자 현미경에 적합하고, 4°C에서 잘 작동하며, 전반적으로 최상의 세포질 및 핵 세부 사항을 제공한다. 그러나 면역 조직 화학 염색에는 이상적이지 않다.

일부 고정 프로토콜은 포름알데히드와 글루타르알데히드의 조합을 사용하여 각자의 강점을 보완하도록 한다.

이러한 교차 결합 고정제, 특히 포름알데히드는 단백질의 2차 구조를 보존하는 경향이 있으며 대부분의 3차 구조도 보존할 수 있다.

3. 1. 2. 산화제

산화성 고정액은 단백질 및 기타 생체 분자의 측쇄와 반응하여 가교 결합을 형성함으로써 조직 구조를 안정화할 수 있다.[1] 그러나 이는 미세한 세포 구조를 보존함에도 불구하고 광범위한 변성을 일으키며, 주로 이차 고정액으로 사용된다.[1]

사산화 오스뮴은 종종 전자 현미경용 시료를 준비할 때 이차 고정액으로 사용된다.[1] (조직의 두꺼운 부분을 매우 제대로 침투하지 못하므로 광학 현미경에는 사용되지 않는다.)[1]

중크롬산 칼륨, 크롬산, 과망간산 칼륨은 모두 특정 조직학적 준비에 사용된다.[1]

3. 1. 3. 침전 고정제

침전 고정제는 단백질 분자의 용해도를 감소시키고, 많은 단백질에 3차 구조를 부여하는 소수성 상호작용을 파괴하여 작용한다.[13] 단백질의 침전과 응집은 알데히드 고정제로 발생하는 가교 결합과는 매우 다른 과정이다.

가장 흔한 침전 고정제는 에탄올과 메탄올이다.[13] 이들은 냉동 절편과 도말 표본을 고정하는 데 일반적으로 사용된다. 아세톤 역시 사용되며, 아세톤 메틸벤조에이트 자일렌(AMEX) 기술을 사용할 때 냉동 절편보다 더 나은 조직학적 보존을 생성하는 것으로 나타났다.

단백질 변성 메탄올, 에탄올 및 아세톤은 핵산을 연구하는 경우가 아니면 블록 고정에 단독으로 사용되는 경우는 드물다.

아세트산은 다른 침전 고정제와 함께 사용되는 변성제이다.[13] 알코올은 단독으로 고정 중에 조직의 상당한 수축과 경화를 유발하는 것으로 알려져 있으며, 아세트산 단독으로는 조직 팽윤과 관련이 있다. 이 둘을 결합하면 조직 형태의 더 나은 보존을 얻을 수 있다.[13]

침전 고정제 종류 및 특징
종류특징
알코올단백질의 용해도를 감소시키고 소수성 결합을 파괴하여 단백질을 변성, 침전 및 응집시켜 불활성화한다. 고순도 에탄올[16]이나 메탄올이 매우 흔하게 사용된다.
아세톤알코올과 마찬가지로 단백질 변성, 침전, 응집을 통해 불활성화한다.
아세트산변성제로서 유기 용매와 함께 사용된다. 알코올은 조직을 수축시키는 반면, 아세트산은 팽윤시키는 효과가 있어, 조합하여 사용함으로써 형태 보존이 더 좋아진다.


3. 2. 물리적 고정

물의 동결에 의한 물리적 고정에서는, 동결된 상태에서 알코올 등으로 치환하는 '''동결 치환'''(freeze-substitution영어)이 자주 행해진다.[16]

열 변성에 의한 고정도 행해지고 있다.

4. 방법

고정 방법은 크게 세 가지로 나뉜다. 침지법, 관류법, 열 고정이 있다.


  • '''침지법'''은 시료를 고정액에 담가 고정하는 방식으로, 다양한 시료에 적용 가능하다.
  • '''관류법'''은 순환계를 통해 고정액을 주입하는 방식으로, 형태 보존에 유리하지만 비용이 많이 든다.
  • '''열 고정'''은 주로 세균이나 고세균과 같은 단세포 생물을 슬라이드에 고정하는 데 사용되며, 내부 구조는 보존되지 않는다.

4. 1. 침지법

시료를 그 부피의 20배 이상 되는 고정액에 담가두는 방법이다.[6] 개체, 조직, 세포 등 폭넓은 시료에 사용할 수 있다. 고정액은 자연 확산에 의해 침투하므로 조직의 크기나 밀도 등을 고려해야 한다. 더 큰 표본을 고정하는 경우에는 고정액이 더 깊은 조직에 도달하기 위해 더 오래 담가 두어야 한다.[7]

4. 2. 관류법

관류는 혈관, 기관 또는 유기체의 자연적인 통로를 통해 체액이 통과하는 현상이다. 관류를 통한 조직 고정에서 고정액은 순환계로 펌핑되며, 일반적으로 왼쪽 심실에 삽입된 바늘을 통해 이루어진다. 이는 초음파 유도 또는 대상의 흉강을 열어 수행할 수 있다.[8] 고정액은 일반적인 심박출량에 맞춰 주입량으로 심장에 주입된다. 고유의 순환계를 사용하여 고정액은 전신에 분포되며, 조직은 고정될 때까지 죽지 않는다. 이 방법을 사용할 때는 고정액과 완충액의 부피를 고려하여 순환계 어딘가에 배액 포트를 추가해야 하며, 이는 일반적으로 우심방에서 수행된다. 고정액은 모든 혈액을 대체할 때까지 순환계로 펌핑된다. 관류를 사용하면 형태를 보존하는 장점이 있지만,[9] 단점은 대상이 사망하고 더 큰 유기체에 필요한 고정액의 부피가 높아 비용이 증가할 수 있다는 것이다. 연구와 관련 없는 조직에 공급하는 동맥을 조여 관류 고정을 수행하는 데 필요한 액체 부피를 줄일 수 있다. 관류 고정은 설치류의 뇌, 폐, 신장 조직을 이미지화하는 데 일반적으로 사용되며, 사람의 부검을 수행하는 데에도 사용된다.[7][10]

4. 3. 열 고정

일반적으로 세균과 고세균과 같은 단세포 생물의 고정에 사용된다. 생물체는 물 또는 생리 식염수와 혼합하여 샘플을 균일하게 퍼뜨린 후, 현미경 슬라이드에 도포한다. 이 샘플(도말)을 실온에서 건조시킨 후, 족집게나 옷핀으로 슬라이드를 잡고 분젠 버너의 불꽃을 여러 번 통과시켜 열로 사멸시키고 슬라이드에 부착시킨다.[4] 열 고정은 전체적인 형태는 보존하지만 내부 구조는 보존하지 못하며, 단백질 분해 효소를 변성시키고 자가 용해를 방지한다. 또한, 열은 캡슐(글리코칼릭스)을 수축시키거나 파괴하므로 캡슐 염색 방법에는 사용할 수 없다.[5]

5. 고정액

고정액은 고정제를 포함하는 용액으로, 증기 형태로 사용되기도 하지만 일반적으로는 액체 상태로 사용된다. 고정액에는 산, 알데히드, 금속염, 유기 용매 등이 사용된다.[17] 단일 제제로 사용되기도 하지만, 각각의 고정액은 장점과 단점을 모두 가지고 있어, 여러 종류의 단일 고정액을 함께 사용하거나(중복 고정) 복합 고정액을 사용하는 경우가 많다.[17]

고정액은 사용 목적에 따라 pH 변화를 완화하는 완충제, 삼투압이나 점성을 조절하는 염이나 당 등 다양한 화합물과 함께 사용된다.[17]

5. 1. 복합 고정액

단일 고정액의 단점을 보완하기 위해 여러 고정제를 혼합한 것이다. 다음은 광학 현미경 관찰에 사용되는 복합 고정액들이다.[17]

  • '''Bouin's solution영어''' (Bouin's fluid영어)
  • 동물 조직 고정에 자주 사용된다.
  • 피크르산 포화 수용액, 포르말린, 빙초산을 15:5:1 비율로 혼합한다. 부앙씨액이라고도 한다.
  • '''FAA영어''' (Formalin/Acetic acid/Alcohol)
  • 식물 조직 고정에 자주 사용된다.
  • 포르말린, 빙초산, 50% 에탄올을 1:1:18 비율로 혼합한다.
  • 장기 보존에도 적합하며, 식물 해부학에서 가장 자주 사용된다.
  • '''AFA 액'''
  • 편형동물의 단생류나 흡충류 고정에 사용된다.
  • FAA와 성분은 같지만, 포르말린, 초산, 에탄올, 물을 3:2:25:20 비율로 혼합한다.
  • '''첸케르액'''
  • 중크롬산 칼륨, 황산 나트륨, 염화 수은(II), 물을 2.5:1:5:100 비율로 혼합한다.
  • '''카르노아액'''
  • 알코올, 클로로포름, 빙초산을 6:3:1 비율로 혼합한다.

6. 생물 종과 고정법

어떤 고정법을 사용할지는 대상 생물 종이나 연구 목적에 따라 선택된다.

어류의 경우, 체표와 구강의 점액을 제거하고 평평한 상태에서 포르말린 고정을 한다.[1] 전장 15cm 이상의 표본이나 식물성 어류는 복부에 포르말린을 주입한다.[1] 또한 전장 30cm 이상의 대형 표본은 체측 근육에도 몇 군데 포르말린을 주입한다.[1] 어린 물고기의 고정에는 5% 해수 포르말린(해산종) 또는 5% 포르말린(담수산종)이 사용되며, 24시간 이내에 이루어진다.[1]

무척추동물의 대부분은 연체부 형태를 잘 보존하기 위해 주로 포르말린 고정을 한다. 특히 해산 무척추동물은 5–10%의 포르말린 해수를 사용한다.[2] 담수산 무척추동물은 민물로 조정한 포르말린을 고정에 사용한다.[2] 부유성 젤라틴질 동물과 같이 취약한 조직에는 5% 포르말린 해수, 해면동물, 말미잘류나 대형 개체와 같이 수분을 많이 포함하는 것에는 10% 포르말린 해수가 사용된다.[2]

석회해면과 같이 탄산 칼슘이 분류 형질이 되는 동물은 포르말린에 의해 생성된 개미산에 의해 용해되므로 포르말린을 사용할 수 없고 알코올 고정을 한다.[2] 또한, 그런 동물에는 중탄산소다를 더하여 중성화한 중성 포르말린을 사용하기도 한다.[2] 부착 기질에 고정법이 다른 복수의 동물이 고착되어 있는 경우에도 중성 포르말린이 이용된다.[2]

반대로, 해파리 (자포동물), 유령해초, 탈리아 (미삭동물) 등은 알코올에 의해 용해되므로, 포르말린 고정이어야 한다.[2]

7. 고정법의 역사

연도사건관련 인물비고
1780년경알코올 고정 발명펠릭스 빅 다지르
1809년알코올 고정에 탄산 칼륨, 암모니아 첨가Johann Christian Reil|요한 크리스티안 라이르영어[18]
1840년크롬산 고정Hannover[18]
1842년연속 냉동 절편 제작법 확립
1859년뮐러액 (중크롬산 칼륨 및 황산 칼륨 용액[19]) 고정법Heinrich Müller (physiologist)|하인리히 뮐러 (해부학자)영어[18]
1865년사산화 오스뮴 고정막스 슐체[18]
1869년파라핀 절편 제작법 확립Edwin Klebs|테오도어 알브레히트 에드빈 크레브스영어[18]
1879년셀로이딘 포매Mathias-Marie Duval|마티아스-마리 뒤발영어[18]
1893년포르말린 고정Ferdinand Blum|페르디난트 블룸de[18]


8. 인공 산물

아무리 훌륭한 고정이라도 인위적으로 시료를 변화시키므로 인공 산물을 생성할 위험이 있다. 예를 들어, 1970년대에 전자 현미경으로 그람 양성 세균에서 발견된 메소솜은, 그 후 냉동 치환법 발전 결과, 화학 고정에 의한 인공 산물임이 밝혀졌다.[2][3] 고정 및 기타 처리를 표준화할 때에는 어떤 과정이 어떤 인공 산물을 생성하는지를 고려해야 한다. 조직과 방법에 따라 어떤 인공 산물이 생기는지에 정통함으로써, 결과를 정확하게 해석하거나, 가능한 한 인공 산물이 생기지 않는 방법을 선택할 수 있게 된다.

참조

[1] 서적 Histotechnology: A Self-Instructional Text American Society for Clinical Pathology
[2] 논문 Contribution of new cryomethods to a better knowledge of bacterial anatomy
[3] 논문 Antibacterial action of structurally diverse cationic peptides on gram-positive bacteria 2000-08
[4] 웹사이트 How to Prepare & Heat Fix a Bacterial Smear for Staining https://www.sciencep[...] 2021-12-11
[5] 웹사이트 Capsule Staining- Principle, Reagents, Procedure and Result https://microbiology[...] 2021-12-11
[6] 웹사이트 Fixation Protocols https://medicine.yal[...] 2021-12-11
[7] 논문 Use of perfusion fixation for improved neuropathologic examination https://pubmed.ncbi.[...] 1997-11
[8] 논문 Ultrasound-guided left-ventricular catheterization: a novel method of whole mouse perfusion for microimaging 2004-03
[9] 논문 Variations in post-perfusion immersion fixation and storage alter MRI measurements of mouse brain morphometry 2016-11
[10] 논문 Perfusion fixation in brain banking: a systematic review 2019-09
[11] 논문 Rapid microwave fixation of cell monolayers preserves microtubule-associated cell structures 2008-07
[12] 서적 Embryogenesis explained. http://www.worldscie[...] World Scientific Publishing 2016-09-15
[13] 웹사이트 Davidson's AFA Fixative and How to Use it to Preserve Samples for Histology and/or In-situ Hybridizations http://microvet.ariz[...] World Aquaculture Society 2013-02-23
[14] 논문 Contribution of new cryomethods to a better knowledge of bacterial anatomy
[15] 논문 Antibacterial Action of Structurally Diverse Cationic Peptides on Gram-Positive Bacteria
[16] 논문 簡単にできる軟体動物の DNA 保存方法 https://doi.org/10.1[...] 日本貝類学会
[17] 논문 植物分類学研究マニュアル 植物組織切片作成法 : テクノビット(Technovit 7100)による連続切片 https://doi.org/10.1[...] 2014
[18] 서적 脳解剖学 南江堂 1994-04-10
[19] 웹사이트 Müller's Fluid https://stainsfile.i[...] 2022-10-19


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