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뉴클레오사이드 유사체

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목차

1. 개요

뉴클레오사이드 유사체는 바이러스 감염, 암, 혈전 예방 등 다양한 질병 치료에 사용되는 약물이다. 이들은 뉴클레오티드와 유사한 구조를 가지며, DNA 가닥에 통합되어 항대사 물질로 작용하거나, 바이러스 DNA 중합효소를 억제한다. 항바이러스제, 항암제, 항혈소판제 등으로 활용되며, 젬시타빈, 렘데시비르, 티카그렐러 등이 대표적이다. 뉴클레오사이드 유사체는 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미쳐 부작용을 일으킬 수 있으며, 내성이 발생할 수 있으나, 다른 약물로 대체하여 극복할 수 있다.

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뉴클레오사이드 유사체
일반 정보
유형생화학적 화합물
관련 항목
관련 항목뉴클레오사이드
관련 항목뉴클레오타이드
관련 항목DNA 유사체
관련 항목프로드러그

2. 기능

뉴클레오사이드 유사체는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순포진, 인간면역결핍 바이러스(HIV) 등에 사용될 수 있다. 이들은 인산화되면 항대사물질로 작용하여 바이러스 DNA 중합효소를 억제하지만, 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미쳐 골수 억제와 같은 부작용을 일으킬 수 있다.[1]

뉴클레오사이드 유사체 역전사 효소 억제제(NRTIs)는 역전사 효소에 선택적으로 작용하도록 설계할 수 있지만, 일부는 다른 바이러스(예: B형 간염)에 대한 NRTIs 및 중합효소 억제제로 모두 작용할 수 있다.

선택성이 덜한 뉴클레오사이드 유사체는 화학 요법 제제로 암 치료(예: 젬시타빈)나 혈전 형성을 예방하기 위한 항혈소판제(예: 티카그렐러, 캉그렐러)로 사용되기도 한다.[1]

2. 1. 항바이러스 작용

이 약제는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순포진, 인간면역결핍 바이러스(HIV)에 사용할 수 있다. 인산화되면, 성장하는 DNA 가닥에 통합될 수 있는 뉴클레오타이드와 충분히 유사하여 항대사물질로 작용한다. 그러나 사슬 종결자로 작용하고 바이러스성 DNA 중합효소를 억제한다. 이는 바이러스 DNA에만 국한되지 않으며, 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미친다. 이 때문에 골수 억제와 같은 부작용이 있다.[1]

뉴클레오사이드 유사체 역전사 효소 억제제(NRTIs)는 역전사 효소에 의한 DNA 생성이 정상적인 인간 DNA 복제와 매우 다르기 때문에, 역전사 효소에 의해 우선적으로 통합되는 뉴클레오사이드 유사체를 설계하는 것이 가능하므로 대규모의 계열을 이루고 있다. 그러나 일부 뉴클레오사이드 유사체는 다른 바이러스(예: B형 간염)에 대한 NRTIs 및 중합효소 억제제로 모두 작용할 수 있다.[1]

2. 2. 작용 기전 상세

이 약제는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순포진, 인간면역결핍 바이러스에 사용할 수 있다. 인산화되면, 성장하는 DNA 가닥에 통합될 수 있는 뉴클레오타이드와 충분히 유사하여 항대사물질로 작용한다. 그러나 사슬 종결자로 작용하고 바이러스성 DNA 중합효소를 억제한다. 이는 바이러스 DNA뿐만 아니라 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미친다. 이 때문에 골수 억제와 같은 부작용이 있다.

2. 3. 미토콘드리아 DNA 영향

뉴클레오사이드 유사체는 바이러스 DNA뿐만 아니라 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미친다. 이들은 인산화되면 항대사 물질로 작용하여 성장하는 DNA 가닥에 통합될 수 있을 정도로 뉴클레오타이드와 유사하다. 그러나 사슬 종결자로 작용하고 바이러스성 DNA 중합효소를 억제한다. 이러한 영향으로 인해 골수 억제와 같은 부작용이 발생한다.[1]

3. 내성

뉴클레오사이드 유사체에 대한 내성은 돌연변이에 의해 발생하며, 특히 바이러스 효소인 티미딘 인산화효소의 돌연변이가 주요 원인이다. 이러한 내성은 다른 종류의 뉴클레오사이드 유사체 약물(예: 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르)로 전환하여 극복할 수 있다.[5][4]

3. 1. 내성 발생 기전

하나의 돌연변이만으로도 약물에 대한 내성이 빠르게 나타날 수 있다.[5] 돌연변이는 약물을 인산화하여 활성화시키는 효소에서 발생한다. 단순 포진의 경우, 바이러스 효소인 티미딘 인산화효소에 영향을 미치는 돌연변이로 인해 아시클로버에 대한 내성이 생긴다. 뉴클레오사이드 유사체는 활성화되기 위해 두 번의 인산화 과정을 거쳐야 한다. 하나는 바이러스 효소에 의해, 다른 하나는 숙주 세포의 효소에 의해 수행된다. 따라서 바이러스 티미딘 인산화효소에 돌연변이가 발생하면 이러한 인산화 과정이 방해를 받게 되고, 약물은 효과를 잃게 된다.[4]

단순 헤르페스의 경우, 아시클로비르에 대한 내성은 바이러스 효소 티미딘 키나아제에 영향을 미치는 돌연변이로 인해 발생한다. 뉴클레오사이드 유사체가 활성화되려면 바이러스 효소와 숙주 세포 효소에 의한 두 번의 인산화가 필요하다. 바이러스 티미딘 키나아제의 돌연변이는 이 첫 번째 인산화 단계를 방해하여 약물을 무력화시킨다. 하지만 여러 가지 뉴클레오사이드 유사체 약물이 존재하며, 한 약물에 대한 내성은 대개 같은 종류의 다른 약물(예: 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르)로 바꾸어 극복할 수 있다.

3. 2. 내성 극복 방안

뉴클레오사이드 유사체에 대한 저항성은 단 한 번의 돌연변이만으로도 빠르게 발생할 수 있다.[4] 돌연변이는 약물을 인산화하여 활성화하는 효소에서 발생한다. 단순 헤르페스의 경우, 아시클로비르에 대한 저항성은 바이러스 효소인 티미딘 키나아제에 영향을 미치는 돌연변이로 인해 발생한다. 뉴클레오사이드 유사체는 활성화되기 위해 바이러스 효소와 숙주 세포의 효소에 의해 두 번 인산화되어야 한다. 바이러스 티미딘 키나아제의 돌연변이는 이 인산화의 첫 번째 단계를 방해하므로, 이러한 경우 약물은 효과가 없게 된다. 그러나 여러 가지 뉴클레오사이드 유사체 약물이 있으며, 그 중 하나에 대한 저항성은 일반적으로 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르와 같이 동일한 종류의 다른 약물로 전환하여 극복할 수 있다.

4. 종류

뉴클레오사이드 유사체에는 다음과 같은 종류가 있으며, 각각 특정 바이러스나 질병 치료에 사용된다.



이 약물들은 당을 포함하지 않는 핵산 유사체 및 인산기를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체와 관련이 있다.

4. 1. 디옥시아데노신 유사체

4. 2. 아데노신 유사체

아데노신 유사체는 다음과 같다.

4. 3. 디옥시시티딘 유사체

4. 4. 구아노신 및 디옥시구아노신 유사체

4. 5. 티미딘 및 디옥시티미딘 유사체

4. 6. 디옥시우리딘 유사체

아이독슈리딘, 트라이플루리딘이 있다.

4. 7. 기타 관련 약물

관련 약물로는 당 또는 당 유사체를 포함하지 않는 핵염기 유사체와 인산기를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체가 있다.[1]

5. 추가 정보

뉴클레오사이드 유사체 역전사 효소 억제제(NARTIs 또는 NRTIs)는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진, HIV 등에 대항하여 사용될 수 있다. 이들은 인산화되면 항대사 물질로 작용하는데, 성장하는 DNA 가닥에 통합될 정도로 뉴클레오티드와 유사하기 때문이다. 그러나 사슬 종결제로 작용하여 바이러스 DNA 중합효소를 멈춘다. 바이러스 DNA에 특이적이지 않고, 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미쳐 골수 억제와 같은 부작용을 일으킨다.

티카그렐러와 캉그렐러는 혈전 형성을 예방하기 위해 항혈소판제로 사용되는 뉴클레오사이드 유사체이다.[1]

5. 1. 역전사 효소 억제제

뉴클레오사이드 유사체 역전사 효소 억제제(NARTIs 또는 NRTIs)는 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진, HIV 등에 대항하여 사용될 수 있다. 이들은 인산화되면 항대사 물질로 작용하는데, 성장하는 DNA 가닥에 통합될 정도로 뉴클레오티드와 유사하기 때문이다. 그러나 사슬 종결제로 작용하여 바이러스 DNA 중합효소를 멈춘다. 바이러스 DNA에 특이적이지 않고, 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미쳐 골수 억제와 같은 부작용을 일으킨다.

뉴클레오사이드 유사체 역전사 효소 억제제는 역전사 효소에 의한 DNA 생성이 정상적인 인간 DNA 복제와 매우 다르기 때문에, 역전사 효소에 의해 우선적으로 통합되는 뉴클레오사이드 유사체를 설계하는 것이 가능하여 대규모 계열을 이루고 있다. 일부 뉴클레오사이드 유사체는 다른 바이러스(예: B형 간염)에 대한 NRTIs 및 중합효소 억제제로도 작용할 수 있다.

5. 2. 항혈소판제

티카그렐러와 캉그렐러는 혈전 형성을 예방하기 위해 항혈소판제로 사용되는 뉴클레오사이드 유사체이다.[1]

참조

[1] 논문 The evolution of nucleoside analogue antivirals: A review for chemists and non-chemists. Part 1: Early structural modifications to the nucleoside scaffold. 2018-06
[2] 논문 A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome Springer Science and Business Media LLC 2018-06
[3] 논문 The antifungal antibiotic sinefungin as a very active inhibitor of methyltransferases and of the transformation of chick embryo fibroblasts by Rous sarcoma virus. 1978-11-14
[4] 웹사이트 Herpes Prevention https://congresouniv[...] 2017-11-14
[5] 웹인용 Herpes Prevention https://congresouniv[...] 2017-11-14


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