아바카비르

1. 개요

아바카비르는 HIV-1 감염 치료에 사용되는 항레트로바이러스제이다. 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용되며, 단독으로는 사용되지 않는다. 일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 두통, 피로 등이 있으며, 과민증, 췌장염, 젖산 산증과 같은 심각한 부작용도 나타날 수 있다. 특히, HLA-B*5701이라는 유전자 대립유전자를 가진 환자에게 과민 반응을 일으킬 수 있으며, FDA는 이 유전자를 가진 환자에게 아바카비르 투여 전 스크리닝을 권고하고 있다. 아바카비르는 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로서 바이러스 복제 과정을 방해하며, 경구 투여 시 높은 생체이용률을 보인다. 1980년대에 개발되었으며, 1998년 미국 FDA의 승인을 받았다.

2. 의학적 사용

아바카비르는 다른 항레트로바이러스제와 함께 HIV-1 감염 치료에 사용된다. 아바카비르는 단독으로 사용해서는 안 되며, 항상 다른 항레트로바이러스 약물과 함께 사용해야 한다. 바이러스 반응이 없을 경우 아바카비르를 단독으로 추가하는 대신 다른 약제로 변경해야 한다.

3. 부작용

일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 두통, 피로, 구토, 설사, 식욕 부진, 불면증 등이 있다. 드물지만 심각한 부작용으로는 발진, AST 및 ALT 상승, 우울증, 불안, 발열/오한, 상기도 감염, 젖산 산증, 이상지질혈증, 고지혈증, 지방이영양이상증 등이 있다.

간 질환이 있는 사람들은 아바카비르를 사용할 경우 병을 악화시킬 수 있기 때문에 주의해야 한다. 간 질환의 징후로는 메스꺼움과 구토, 복통, 검은 소변, 황달 등이 있다. 다른 뉴클레오사이드 약물과 마찬가지로 드물게 젖산산증이 나타나기도 한다. 젖산산증의 증상으로는 빠르고 불규칙한 심박, 특이한 근육통, 피로, 호흡곤란 등이 있다. 아바카비르는 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)을 유발할 수 있으며, 체지방의 변화뿐만 아니라 심장마비의 위험도 증가시킬 수 있다.

실험실에서 아바카비르 저항 HIV주(strain)가 개발되었는데, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈 등에도 저항성을 띈다. 단백질 분해효소 억제제 내성이 있는 HIV 균주는 아바카비르에 내성이 없을 가능성이 높다. 생후 3개월 미만의 유아에게 사용이 금지되며, 과다복용의 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 약물 과다복용 환자들은 병원 응급실로 이송해 치료를 받아야 한다.

주요 부작용으로는 과민증(약 5%), 췌장염(1.09%), 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해, 젖산 산증(0.16%), 지방 침착에 의한 심한 지방간(0.16%)이 있다. 이 중 과민증은 때때로 치명적인 경과를 보이는 경우가 있다는 경고문이 있다.

3.1. 과민성 증후군

HLA-B*5701이라는 사람백혈구항원 B 좌위의 대립유전자와 과민반응의 관련성이 높다. 한국인에서 해당 대립유전자의 빈도(MAF)는 0.32%로, 유럽인(5%)보다 현저히 낮다.

아바카비르 과민증(AHS)의 흔한 증상은 발열, 권태감, 메스꺼움, 설사이며, 일부 환자는 피부 발진을 겪기도 한다. AHS 증상은 주로 투여 시작 후 6주 이내에 나타나는데, HIV 증상, 면역 재구성 염증 증후군(IRIS), 다른 약물 반응, 감염 증상과 혼동될 수 있다. 2008년 7월 24일, FDA은 아바카비르 제제 안전성 서한을 고시하고, 아바카비르 투여 전 HLA-B*5701 대립유전자 검사를 권고하며, 해당 유전자 보유자는 투여를 금지하고 대체 약물을 사용하도록 명시했다. CPIC 및 DPWG에서도 HLA-B*5701 대립유전자 보유자에게 대체 요법을 권장한다. 대한민국 식품의약품안전처도 아바카비르 치료 전 HLA-B*5701 대립유전자 검사를 통한 양성 여부 확인을 권고한다. AHS 의심 환자는 HLA-B*5701 대립유전자 보유 여부와 관계없이 즉시 아바카비르 투여를 영구 중단해야 한다.

3.2. 면역병리기전

아바카비르 과민성 증후군(AHS)의 병리기전은 HLA-B*5701 대립유전자의 단백질 산물에 기반한다. 아바카비르는 HLA-B*5701 단백질에 매우 높은 특이성으로 결합하여 단백질의 화학적 구조를 변화시켜 항원이 결합할 자리를 만든다. 이는 아바카비르에 특이적인 세포독성 T세포를 활성화하여 전신적인 과민반응을 유발한다.

아바카비르에 대한 과민증은 특정 인간 백혈구 항원 B 유전자좌의 특정 대립 유전자, 즉 HLA-B*5701과 강력하게 관련되어 있다. 이 과민 반응의 기전은 아바카비르가 HLA-B*57:01의 항원 결합 부위에 결합하여 대체 펩타이드가 결합하게 하고, 이것이 T 세포에 제시될 때 "비자기"로 인식되기 때문이다.

아바카비르 과민성 증후군의 메커니즘은 HLA-B*5701에서 생성되는 단백질의 변화와 관련이 있다. 아바카비르는 HLA-B*5701 단백질에 높은 특이성으로 결합하여 항원 결합 부위의 모양과 화학적 성질을 변화시킨다. 이로 인해 면역 관용이 변화하고, 아바카비르 특이적인 세포 독성 T 세포가 활성화되어 아바카비르 과민성 증후군이라는 전신성 반응이 발생한다.

4. 약물 상호작용

아바카비르를 포함한 뉴클레오사이드 유사 역전사효소 억제제(NRTIs)는 간 대사를 거치지 않아, 시토크롬 P450(CYP) 관련 상호작용이 거의 없다. 그러나 아바카비르의 흡수 및 생체이용률과 관련한 상호작용은 일부 있다.

* 티프라나비르, 리토나비르 같은 단백질분해효소 억제제는 글루쿠론산 포합반응을 유도해 아바카비르의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.
* 에탄올은 알코올 탈수소효소를 저해해 아바카비르의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
* 메타돈은 아바카비르의 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 또한, 아바카비르는 메타돈의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.
* 오르리스타트는 항레트로바이러스제의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. 그 기전은 명확히 규명되지 않았으나, 오르리스타트가 아바카비르의 흡수를 감소시키기 때문인 것으로 추정된다.
* 카보잔티닙: 아바카비르와 같은 MRP2 차단제 (Multidrug resistance-associated protein 2 inhibitors) 계열 약물은 카보잔티닙의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.

5. 작용 기전

아바카비르는 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로 바이러스 복제에 관여하여 항바이러스 기능을 한다. 구아노신 유사체로 인산화되어 카르보비르 3인산염(CBV-TP)이 되는데, CBV-TP는 다른 구아노신들과 바이러스 DNA에 끼워넣어진다. 일단 CBV-TP가 바이러스 DNA에 들어가게 되면 이후 전사 및 역전사효소의 활성이 억제된다.

6. 약동학

아바카비르는 경구 투여되며, 83%의 높은 생체이용률을 나타낸다. 정제와 용액은 서로 유사한 혈중 농도 프로파일과 생체이용률을 보인다. 아바카비르는 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

아바카비르는 혈액뇌장벽을 통과할 수 있다. 주로 알코올 탈수소 효소와 글루쿠론산 전이 효소에 의해 대사되어 카르복실산 대사체와 글루쿠론산 대사체로 비활성화된다. 반감기는 1.5-2.0 시간이며, 간 부전 환자에서는 반감기가 58% 증가한다.

아바카비르는 소변(83%) 및 대변(16%)으로 배설된다. 혈액투석 또는 복막투석으로 제거되는지는 명확하지 않다.

7. 역사

로버트 빈스와 수잔 달루지, 그리고 중국 과학자 메이 화는 1980년대에 이 약물을 개발하였다. 1998년 12월 18일, 아바카비르는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 미국에서 15번째로 승인된 항레트로바이러스제가 되었다.

8. 합성