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미분화 다형성 육종

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목차

1. 개요

미분화 다형성 육종(UPS)은 50~70세 사이의 고령층에서 주로 발생하는, 통증 없는 덩어리 형태의 희귀 암이다. 팔다리, 복부, 흉부 등에 주로 발생하며, 드물게 다른 부위에서도 발견된다. UPS는 비특이적인 조직병리 소견을 보여 배제 진단을 통해 진단하며, 종양 세포의 특이적인 단백질 발현을 확인한다. 치료는 외과적 절제술이 기본이며, 재발 및 전이 위험을 줄이기 위해 방사선 치료 또는 화학 요법을 병행하기도 한다. 최근에는 면역 치료제인 펨브롤리주맙을 사용한 연구가 진행 중이다. 예후는 종양의 악성도, 크기, 전이 여부 등에 따라 다르며, 조기 진단과 적절한 치료가 중요하다.

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미분화 다형성 육종
일반 정보
미분화 다형성 육종의 현미경 사진 (H&E 염색)
미분화 다형성 육종의 현미경 사진 (H&E 염색)
분야종양학
발병 시기알려지지 않음
지속 기간알려지지 않음
유형알려지지 않음
원인알려지지 않음
위험 요인알려지지 않음
진단알려지지 않음
감별 진단알려지지 않음
예방알려지지 않음
치료알려지지 않음
약물알려지지 않음
예후주의 요함
빈도희귀
증상
증상알려지지 않음
합병증
합병증알려지지 않음
진단명
동의어미분화 다형성 육종
다형성 근섬유육종
고등급 근섬유모세포 육종
고등급 근섬유육종
사망
사망알려지지 않음

2. 임상 양상

미분화 다형성 육종(UPS)는 50세에서 70세 사이의 고령층에서 흔히 발생하며, 깊은 곳에서 빠르게 자라는 통증 없는 덩어리 형태로 나타난다.[60][12] 드물게 얕은 곳에 발생하거나 소아에게서 발견되기도 한다.[60][12] 종양의 크기는 다양한데, 환자 266명을 대상으로 한 후향적 연구에서 UPS 종양은 가장 큰 쪽의 직경이 1~55 cm까지 다양했다. 평균값은 8.8cm였으며, 0~1, 5~9, ≥10 cm인 환자군이 각각 25%, 38%, 38%였다.[63][15]

UPS 진단을 받은 205명의 환자(중앙 연령 59세)를 대상으로 한 연구에서는, 종양의 위치는 팔다리(47.3%), 복부 또는 골반(26.8%), 흉부(17.6%), 두경부(8.3%) 순서였다.[56][8] 드물게는 후복막공간,[64][16] 간,[65][17] 폐의 흉막,[50][2] 심장,[66][67][18][19] 소장에 발생한 사례도 보고된 바 있다.[67][19]

후향적 연구에서, 원격 전이는 초기 진단 당시를 기준으로 266명의 환자 중 6.4%에서 발생하였다.[63][15] 전반적으로, 전이는 UPS 환자의 40%에서 발생하였거나, 진단 이후 발생한다.[68][20] 전이하는 장소는 폐(40%[63][15]에서 55%[64][16])가 가장 많았으며, 그 외에는 보다 드물지만 원발 종양 근처의 림프절,[69][21] 뇌,[70][22] 췌장,[71][23] 심장 등 다른 부위가 보고되기도 하였다.[72][24]

2. 1. 종양성 증후군

중국에서 미분화 다형성 육종(UPS) 환자 183명을 대상으로 실시한 연구에서, 7명(3.83%, 연령 51~73세, 중앙 연령 62.8세)의 환자가 종양열을 앓았다.[7] 이들은 지속적이고 쇠약하게 만드는 열을 겪었으며, 종양은 허벅지 근육(4건), 팔 위쪽(2건), 또는 다리 아래쪽(1건)에 위치했다.[7] UPS 종양의 분포가 유사한 89명의 환자(중앙 연령 59.1세)와 비교했을 때, 종양열을 동반한 환자는 종양 재발률은 유사했지만(두 그룹 각각 57.14% 대 53.93%), 전이율은 더 낮았고(14.29% 대 44.94%) 3년 생존율은 더 높았다(85.71% 대 59.55%).[7] 열 증상은 종양 수술 제거 후 모든 환자에게서 사라졌다.[7] 따라서 미분화 다형성 육종과 종양열이 있는 환자는 이러한 열 증상이 없는 환자보다 예후가 더 양호한 것으로 나타났다.[7]

3. 병리학

미분화 다형성 육종(UPS)은 비특이적인 조직병리 소견을 보이므로, 배제진단을 통해 진단한다.[60] UPS 종양 세포는 현미경으로 관찰했을 때 특정 세포 유형을 닮지 않은 미분화 상태이며, 크기, 모양, 색 등이 세포마다 다른 다형성을 보인다. 따라서 UPS 진단은 종양 세포가 발현하는 특이적인 단백질들을 검출하여 이루어진다.[60]

UPS 환자 52명을 대상으로 한 연구에서, 종양 세포의 세포막에 PD-L1 단백질이 국소적(36.5%) 또는 강하게(9.62%) 발현되었고, 48.1%는 IDO1 단백질도 발현하고 있었다.[73] PD-L1을 강하게 발현하는 종양 세포는 CMTM6 단백질도 발현하고 있었다.[74] 강한 PD-L1 발현과 CMTM6 단백질 발현은 나쁜 예후 인자로, IDO-1 발현은 좋은 예후 인자로 알려져 있다.[73][75] CMTM6 발현 증가는 ''CMTM6'' 유전자의 수 증가 돌연변이와 관련되어 나타났다.[75] 83명의 환자를 대상으로 한 후속 연구에서는 72.8%가 종양 세포에서 PD-L1을 발현하였고, 그중 53%는 약하게, 35%는 중간 정도, 12%는 강하게 발현하였다.[56] 73명의 UPS 환자를 대상으로 한 연구에서는 39명이 AMPD2 면역반응성을 보이지 않았고, 23명은 약하게, 10명은 중간 정도, 11명은 강하게 활성을 보였다. AMPD2 단백질 면역반응성 획득은 ''AMPD2'' 유전자의 복제수 획득과 연관되어 있었으며, AMPD2 농도가 높은 환자는 낮은 환자에 비해 예후가 나빴다. (5년 생존율: AMPD2 양성 38%, 음성 59%)[76]

일부 UPS 사례에서는 다음과 같은 세포 신호 전달 경로 이상이 발견되었다.


  • '''1)''' 세포 증식과 사멸을 조절하는 히포 신호전달경로 증폭:[77] 히포 신호전달경로에서 ''VGLL3'' 유전자가 생산하는 VGLL3 단백질과 ''YAP1'' 유전자가 생산하는 YAP1 단백질의 과발현을 일으킨다.
  • '''2)''' 다양한 암세포의 성장과 생존을 촉진하는 노치 신호전달경로의 비정상적인 활성화:[78]
  • '''3)''' 다양한 암의 종양 세포에서 발현양이 상승하는 DKK1의 과발현:[79]

3. 1. 관련 단백질

미분화 다형성 육종(UPS)은 비특이적인 조직병리 소견을 보이므로, 배제진단을 통해 진단한다.[60] UPS 종양 세포는 현미경으로 관찰했을 때 특정 세포 유형을 닮지 않은 미분화 상태이며, 크기, 모양, 색 등이 세포마다 다른 다형성을 보인다. 따라서 UPS 진단은 종양 세포가 발현하는 특이적인 단백질들을 검출하여 이루어진다.[60]

UPS 환자 52명을 대상으로 한 연구에서, 종양 세포의 세포막에 PD-L1 단백질이 국소적(36.5%) 또는 강하게(9.62%) 발현되었고, 48.1%는 IDO1 단백질도 발현하고 있었다.[73] PD-L1을 강하게 발현하는 종양 세포는 CMTM6 단백질도 발현하고 있었다.[74] 강한 PD-L1 발현과 CMTM6 단백질 발현은 나쁜 예후 인자로, IDO-1 발현은 좋은 예후 인자로 알려져 있다.[73][75] CMTM6 발현 증가는 ''CMTM6'' 유전자의 수 증가 돌연변이와 관련되어 나타났다.[75] 83명의 환자를 대상으로 한 후속 연구에서는 72.8%가 종양 세포에서 PD-L1을 발현하였고, 그중 53%는 약하게, 35%는 중간 정도, 12%는 강하게 발현하였다.[56] 73명의 UPS 환자를 대상으로 한 연구에서는 39명이 AMPD2 면역반응성을 보이지 않았고, 23명은 약하게, 10명은 중간 정도, 11명은 강하게 활성을 보였다. AMPD2 단백질 면역반응성 획득은 ''AMPD2'' 유전자의 복제수 획득과 연관되어 있었으며, AMPD2 농도가 높은 환자는 낮은 환자에 비해 예후가 나빴다. (5년 생존율: AMPD2 양성 38%, 음성 59%)[76]

일부 UPS 사례에서는 다음과 같은 세포 신호 전달 경로 이상이 발견되었다.

  • '''1)''' 세포 증식과 사멸을 조절하는 히포 신호전달경로 증폭:[77] 히포 신호전달경로에서 ''VGLL3'' 유전자가 생산하는 VGLL3 단백질과 ''YAP1'' 유전자가 생산하는 YAP1 단백질의 과발현을 일으킨다.
  • '''2)''' 다양한 암세포의 성장과 생존을 촉진하는 노치 신호전달경로의 비정상적인 활성화:[78]
  • '''3)''' 다양한 암의 종양 세포에서 발현양이 상승하는 DKK1의 과발현:[79]

4. 역학

미분화 다형성 육종은 50세에서 60세에 가장 많이 발생하지만, 10세부터 90세까지 폭넓은 연령대에서 발병 보고가 있다. 소아에서는 드물지만, 혈관종양형은 20대 이하에서 비교적 많이 나타난다.

남녀비는 대략 2:1이다.

미분화 다형성 육종은 아프리카인이나 아시아인에 비해 백인에게서 많이 발생한다.

5. 진단

미분화 다형성 육종(UPS)의 진단은 UPS를 시사하는 특징을 가지고 있고, 다형성 미분화 세포로 구성된 다른 종양 유형의 특징은 없는 비특이적이고 미분화된 종양 세포를 찾는 것에 달려 있다. 이러한 특징은 주로 종양 세포가 특정 단백질을 발현하는 것과 관련이 있다.

미분화 다형성 육종(UPS)은 다음의 종양들과 감별해야 한다. 각 질환은 특징적인 단백질 발현 및 조직병리학적 소견을 보인다.


  • 다형성 지방육종: 데스민과 칼데스몬(고분자 형태) 단백질이 발현되며, 일부 종양 세포는 다양한 모양의 미성숙 지방 세포인 다형성 지방아세포의 특징을 보인다.
  • 다형성 횡문근육종: 데스민과 마이오제닌 단백질이 발현된다.
  • 탈분화 지방육종: MDM2 및 CDK4 단백질이 발현된다.
  • 분화 불량 암종: MUC1 (EMA), TP63 (p63, p40 항체로 검출), 다양한 케라틴 계열 단백질이 발현된다.
  • 흑색종: MLANA (T 세포가 인식하는 흑색종 항원 1 단백질), S100, PMEL (HMB-45 항체로 검출) 단백질이 발현된다.


악성 말초 신경초 종양은 일반적으로 어린아이에게 발생하며, 기존의 수술 불가능한 총상 신경섬유종에서 발생하고, 신경 조직과 연관되는 경우가 많다. 이 종양은 소용돌이, 평행 번들 또는 로제트(꽃이 피는 식물의 잎과 유사한 원형 배열)로 배열된 미분화된 다형성 세포를 보이며, 괴사(죽거나 죽어가는 세포)의 넓은 영역을 포함하는 경우가 많다.

5. 1. 감별 진단

미분화 다형성 육종(UPS)은 다형성 지방육종, 다형성 횡문근육종, 탈분화 지방육종, 분화 불량 암종, 흑색종 등과 감별해야 한다. 각 질환은 특징적인 단백질 발현 및 조직병리학적 소견을 보인다.

  • 다형성 지방육종: 데스민과 칼데스몬(고분자 형태) 단백질이 발현되며, 일부 종양 세포는 다양한 모양의 미성숙 지방 세포인 다형성 지방아세포의 특징을 보인다.
  • 다형성 횡문근육종: 데스민과 마이오제닌 단백질이 발현된다.
  • 탈분화 지방육종: MDM2 및 CDK4 단백질이 발현된다.
  • 분화 불량 암종: MUC1 (EMA), TP63 (p63, p40 항체로 검출), 다양한 케라틴 계열 단백질이 발현된다.
  • 흑색종: MLANA (T 세포가 인식하는 흑색종 항원 1 단백질), S100, PMEL (HMB-45 항체로 검출) 단백질이 발현된다.


악성 말초 신경초 종양은 일반적으로 어린아이에게 발생하며, 기존의 수술 불가능한 총상 신경섬유종에서 발생하고, 신경 조직과 연관되는 경우가 많다. 이 종양은 소용돌이, 평행 번들 또는 로제트(꽃이 피는 식물의 잎과 유사한 원형 배열)로 배열된 미분화된 다형성 세포를 보이며, 괴사 (죽거나 죽어가는 세포)의 넓은 영역을 포함하는 경우가 많다.

6. 치료 및 예후

국소 미분화 다형성 육종(UPS)의 주된 치료법은 현미경 검사 결과 종양 세포를 남기지 않는 것을 목표로 하는 완전한 외과적 제거술이다.[8] 재발 및 전이 위험을 줄이기 위해 방사선 치료 또는/및 화학 요법을 외과적 절제술과 결합하는 보조 요법을 사용하기도 한다.[8] 위험도가 높은 질환(예: 큰 종양, 병리학적 특성 및/또는 국소 침윤성에 근거하여 고도로 공격적인 종양, 수술 불가능한 종양, 모든 종양 세포를 제거하지 못한 절제술)의 경우, 에피루비신과 이포스파미드를 병용하는 표준 화학 요법을 사용하기도 한다.[41]

수술 및/또는 방사선 치료 대신 또는 이와 결합하여 심각하거나 전이성 미분화 다형성 육종의 경우, 일반적으로 다음의 항암제를 사용한 화학 요법을 시행한다.



이러한 치료 요법은 국소 재발률을 낮추고,[15] 무병 생존율(치료 후 질병이 발견되지 않은 기간)을 연장하며,[41] 전체 생존율(모든 원인에 의한 사망까지의 치료 후 기간)을 증가시키는 것으로 보고되었다.[12] 그러나, 다른 연구에서는 수술 절제술에 방사선 치료 및/또는 화학 요법을 추가해도 재발 또는 전체 생존율이 향상되지 않는다고 보고하며,[8] 수술에 방사선 치료를 추가하면 미분화 다형성 육종 종양의 국소적 조절은 개선되지만 무병 생존율은 개선되지 않고,[6] 보조 화학 요법과 방사선 치료는 국소 재발 없는 생존율, 무전이 생존 기간 및 전체 생존율에 유의한 영향을 미치지 않는다는 연구 결과도 있다.[16] 따라서, 미분화 다형성 육종 종양에 대한 최상의 치료법을 정의하려면 추가 연구가 필요하다.[41]

6. 1. 면역 치료

최근 연구에서는 펨브롤리주맙을 사용하여 면역 체계를 표적으로 삼아 미분화 다형성 육종(UPS)을 치료하고 있다.[14] 펨브롤리주맙은 활성화된 T 세포 표면에 발현되는 PD-1 수용체의 자극을 결합하고 억제하는 제조된 IG4 치료용 단클론 항체이다. 이러한 억제는 정상 조직 세포 표면에 위치한 PD-L1 및 PL-L2 리간드가 활성화된 T 세포의 PD-1 수용체에 결합하는 것을 차단하여 T 세포가 정상 세포를 죽이는 염증 반응을 조직하는 것을 막는다. 종양 세포는 이러한 염증 회피 전술을 사용할 수 있다. 즉, PD-L1/PD-L2를 발현하여 T 세포 매개 면역 반응을 차단할 수 있다(면역 관문 참조).[43] UPS 사례의 ~47%[25]에서 ~73%[8]는 PD-L1을 발현하는 종양 세포를 포함한다. UPS 환자 10명을 대상으로 한 후향적 검토에서 1명의 환자는 완전 관해, 3명은 부분 관해, 6명은 펨브롤리주맙에 반응하지 않았다.[14] 25명의 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 7명은 안정된 질환을, 7명은 부분 관해를, 1명은 완전 관해를 달성했다.[45] UPS 환자 16명을 대상으로 한 연구에서 5명은 펨브롤리주맙과 화학 요법제인 사이클로포스파미드를 병용 투여한 요법에 반응하여 단기적으로 안정된 질환을 달성했다.[46] 새로운 치료 전략,[47] 방사선 치료 및/또는 화학 요법과 함께 또는 없이 사용되는 펨브롤리주맙 및 유사한 작용을 하는 면역 요법제의 효능에 대한 추가 연구를 통해 UPS 치료에 대한 유용성을 평가해야 한다.[48]

6. 2. 예후

미분화 다형성 육종의 예후는 종양의 악성도, 크기, 원격 전이 유무, 위치, 수술 방법 등에 따라 달라진다.[15][42] 종양의 병기 분류는 이러한 요인들을 종합하여 결정되며, 가장 중요한 예후 인자로 작용한다. 종양의 조직형과 외과적 절제 시의 술식 또한 예후에 영향을 미친다. 원발 부위의 위치와 심달도 역시 예후와 관련된 중요한 인자이지만, 아직 논란의 여지가 있다.[42]

종양의 악성도가 경도, 중등도, 중증인 환자의 경우 10년 생존율은 각각 90%, 60%, 20% 정도이다. 종양 크기에 따른 생존율은 직경이 5cm 이하일 때 79-82%, 5-10cm일 때 62-68%, 10cm 초과일 때 41-51%이다.[42]

국소 미분화 다형성 육종 환자 176명을 대상으로 한 후향적 연구에서는 사지(다리 또는 팔), 머리/목 부위, 흉부 및 복부/골반에 종양이 있는 환자의 120개월 무병 생존율은 각각 약 70%, 60%, 50%, 0%였으며, 150개월 전체 생존율은 각각 약 90%, 80%, 75%, 35%였다.[8] 또 다른 연구에서는 266명의 환자를 대상으로 수술 단독(6%), 수술과 방사선 치료(91%), 수술과 화학 요법(3%)으로 치료한 결과, 5년 및 10년 전체 생존율은 각각 60% 및 48%였다. 종양의 가장 긴 지름이 10cm 이상인 환자는 4cm 이하인 환자보다 전이 발생률이 거의 6배 더 높았다.[15]

원격 전이는 주로 폐(90%), 뼈(8%), 간(1%)에서 나타나며, 조직형에 따라 빈도가 달라진다.[42] 환자의 전체 5년 생존율은 36-58%이지만, 원격 전이가 있는 경우 15-20%로 낮아진다.[42] 203명의 환자를 대상으로 한 연구에서 전체 5년 생존율은 4%였고, 가장 진행된 질환을 가진 환자의 중앙 전체 생존 기간은 11개월이었다.[42]

일반적으로 사용되는 치료법은 현미경 검사 결과 종양 세포를 남기지 않는 것을 목표로 하는 완전한 외과적 제거술이다.[8] 재발 및 전이 위험을 줄이기 위해 방사선 치료 또는/및 화학 요법을 외과적 절제술과 결합하는 보조 요법이 사용될 수 있다.[8] 이러한 경우 표준 화학 요법 2제 병용 요법(에피루비신과 이포스파미드)이 사용될 수 있다.[41] 그러나 보조 치료의 효과에 대해서는 논란이 있으며, 추가 연구가 필요하다.[8][6][16][41]

참조

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