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반수 치사량

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1. 개요

반수 치사량(LD50)은 특정 물질의 독성을 나타내는 지표로, 실험 동물의 체중 1kg당 투여하여 50%를 사망에 이르게 하는 물질의 양을 의미한다. 일반적으로 mg/kg 단위로 표시하며, 물질의 상대적 독성 비교 및 노출된 동물의 크기 변화에 대한 정규화에 사용된다. LD50 값은 투여 경로에 따라 달라지며, 독물 및 극물 취급 규제 관련 법규에서 독극물 지정 기준으로 활용된다. LD50은 보툴리누스 독소와 같이 매우 낮은 값에서 물과 같이 매우 높은 값까지 넓은 범위를 가지며, 로그 척도를 사용하는 것이 일반적이다. LD50은 독성 척도로서 한계를 가지며, 검사 대상의 유전적 특성, 동물 종, 환경 요인 등에 따라 결과가 달라질 수 있다. 관련 측정 방법으로는 TCID50 등이 있으며, 동물 권리 문제로 인해 LD50 실험에 대한 반대 캠페인이 진행되고 있다. 한국의 독물 및 극물에 관한 법률은 LD50 값을 기준으로 독극물을 지정하며, 형사 재판에서 살인죄의 실행 착수 판단에 활용되기도 한다.

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반수 치사량

2. 정의 및 관례

LD50은 일반적으로 피실험체의 단위 질량당 투여된 물질의 질량으로 표현된다. 가장 흔하게 사용되는 단위는 체질량 1킬로그램당 물질의 밀리그램(mg/kg)이지만, 보툴리누스 독소처럼 독성이 매우 강한 물질은 나노그램(ng/kg)이나 마이크로그램(µg/kg)으로, 파라세타몰처럼 상대적으로 독성이 약한 물질은 그램(g/kg)으로 표시하기도 한다. 이렇게 단위를 통일하여 표시하면 서로 다른 물질의 상대적 독성을 비교하기 쉽고, 실험 동물의 크기 변화에 따른 영향을 보정할 수 있다. 물론, 독성이 항상 체질량에 정비례하는 것은 아니다.

환경에 존재하는 독성 물질(예: 독성 증기나 수중 독성 물질)의 경우, LD50 대신 LC50(Lethal Concentration, 50%, 반수 치사 농도) 값을 사용한다. 이는 특정 환경 농도(m³당 또는 L당 밀리그램 등, ppm으로 표시하기도 함)에서 실험 대상의 50%가 사망하는 것을 의미한다. LC50 값에서는 노출 시간이 매우 중요한 변수가 된다. 예를 들어, 시안화수소와 같이 증기 밀도가 공기와 비슷한 기체는 ppm과 mg/m³ 값이 비슷하지만, 증기 밀도가 큰 기체는 mg/m³ 값이 더 크게 나타난다. 또한, LC50 값은 흡입 시간을 명시하지 않으면 독성 정보를 제대로 파악하기 어렵다. 예를 들어, 체내에 축적되는 물질의 경우 10분 노출과 4시간 노출의 LC50 값은 24배까지 차이 날 수 있다.

실험 대상의 50%가 사망하는 지점을 기준(벤치마크)으로 삼는 이유는 극단적인 경우(0% 또는 100% 사망)에 발생할 수 있는 측정의 모호성을 피하고, 실험에 필요한 동물의 수를 줄이기 위해서이다. 하지만 이는 LD50 값이 모든 개체에게 치명적인 용량을 의미하지는 않는다는 점을 뜻한다. 어떤 개체는 LD50보다 훨씬 적은 양으로도 사망할 수 있고, 어떤 개체는 훨씬 많은 양에도 생존할 수 있다. 특정 목적을 위해 LD1(실험 대상의 1%를 사망시키는 용량)이나 LD99(실험 대상의 99%를 사망시키는 용량) 같은 값을 사용하기도 한다.[6]

LD50 값은 투여 경로에 따라 크게 달라진다. 예를 들어, 많은 물질은 정맥 주사로 투여했을 때보다 경구(입으로 섭취)로 투여했을 때 독성이 훨씬 약하게 나타난다. 따라서 LD50 값을 표시할 때는 투여 경로를 함께 명시하는 것이 일반적이다(예: 'LD50 i.v.'는 정맥 주사 시의 반수 치사량을 의미).

LD50과 관련된 다른 측정값들도 있다. LD50/30 또는 LD50/60은 특별한 치료 없이 각각 30일 또는 60일 이내에 실험 대상의 50%를 사망시키는 용량을 의미하며, 주로 이온화 방사선의 영향을 평가하는 방사선 건강 물리학 분야에서 사용된다. LCt50은 농도(C)와 시간(t)을 고려한 값으로, 특정 농도에 일정 시간 노출되었을 때 50%가 사망하는 총 노출량을 나타낸다(단위: mg-min/m³). 이는 주로 화학 무기의 효능을 비교하는 데 사용되며, 용량은 호흡률(예: 안정 시 10L/min)이나 피부 침투 정도를 고려하여 표시된다. ICt50은 사망이 아닌 무능력 상태를 유발하는 용량을 의미한다. LCt50 개념은 프리츠 하버가 제안한 하버의 법칙에 기반하는데, 이는 '노출 농도 × 노출 시간 = 일정 효과'를 가정한다(예: 100 mg/m³ 농도에 1분 노출 = 10 mg/m³ 농도에 10분 노출). 하지만 청산가리처럼 체내에서 빠르게 해독되는 물질은 하버의 법칙을 따르지 않으므로, 이 경우 LC50 값과 함께 노출 시간을 명시한다(예: LC50 (10분)). 물질 안전 보건 자료(MSDS)에서는 하버의 법칙 적용 여부와 관계없이 LC50과 노출 시간을 함께 표기하는 경우가 많다.

질병을 유발하는 미생물의 경우, ID50(Median Infectious Dose, 반수 감염 용량)이라는 측정값을 사용한다. 이는 특정 경로로 투여했을 때 실험 대상의 50%를 감염시키는 미생물의 수를 의미한다(예: 경구 투여 시 1,200 마리/사람). 실제 미생물 수를 세기 어려울 때는 생물학적 분석(예: 실험 동물에 대한 LD50 값)으로 표현하기도 한다. 생물학 무기 분야에서는 감염 용량을 공기 중 농도와 노출 시간의 곱으로 나타내기도 한다(예: ICt50 = 100 ID50-min/m³).

LD50과 LC50 값을 직접적으로 환산하기는 어렵다. 주된 이유는 LC50이 호흡량에 크게 영향을 받기 때문이다. 동물 종에 따라 체중당 호흡량이 다르고(일반적으로 큰 동물일수록 적음), 같은 종이라도 안정 상태와 흥분 상태의 호흡량 차이가 크다. 이 때문에 LC50 측정값은 오차가 큰 경향이 있다. 대략적으로 LD50 1 mg/kg은 LC50 10~500 mg/m³/1시간 범위에 해당하는 경우가 많지만, 예외도 존재한다. 어떤 화학 물질은 경구나 주사로는 독성이 약하지만 흡입 시 폐수종 등 호흡기계에 심각한 손상을 일으켜 예상보다 낮은 LC50 값을 보이기도 한다.

반수 치사량을 구하기 위해서는 일반적으로 여러 용량 단계별로 동물 그룹을 나누어 실험하고, 로지스틱 회귀 분석 같은 통계적 방법을 사용하여 값을 추정한다. 하지만 측정 오차가 크기 때문에 신뢰 구간 등을 함께 표시해야 한다. 동물의 희생을 줄이기 위해 한 마리씩 투여하며 결과를 보고 다음 동물의 투여 용량을 조절하는 상하법(up-and-down procedure)으로 대략적인 값을 구하기도 한다.

최근에는 정확한 반수 치사량 값을 구하는 것의 과학적 의미에 대한 비판과 함께, 실험 동물의 수를 최소화하려는 동물 복지 관점에서 LD50 시험 자체를 줄이려는 노력이 이루어지고 있다. 많은 독성 시험 가이드라인에서는 LD50 값을 직접 구하는 대신, 특정 용량에서의 독성 유무만을 확인하는 고정 용량법(Fixed Dose Procedure) 등을 채택하고 있다.

3. 독성 척도

LD50 값은 매우 넓은 범위를 갖는다. 알려진 가장 독성이 강한 물질인 보툴리누스 독소의 LD50 값은 1 ng/kg인 반면, 가장 독성이 없는 물질인 의 LD50 값은 90 g/kg 이상으로, 약 1천억 배, 즉 11자릿수의 차이를 보인다.[107] 이렇게 여러 자릿수에 걸쳐 차이가 나는 모든 측정값과 마찬가지로 로그 척도를 사용하는 것이 편리하다. 잘 알려진 예로는 리히터 규모를 이용한 지진 강도 표시, 수용액의 산성 또는 염기성 정도를 측정하는 pH 값, 또는 소리의 데시벨 단위 크기가 있다.

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이러한 이유로, 체중 kg당 kg 단위로 표준화된 LD50 값의 음의 상용 로그, 즉 -log10(LD50)를 이용하여 독성 척도를 정의한다. 이 계산된 무차원 값은 독성 척도에 사용될 수 있다. 기준 물질인 은 이 음의 로그 독성 척도에서 정확히 1의 값을 가진다.[133] 반면, 가장 독성이 강한 물질인 보툴리누스 독소는 이 척도에서 12의 값을 가지며 가장 높은 위치를 차지한다.[107]

4. 예시

반수 치사량(LD50) 값은 물질의 종류에 따라 매우 큰 차이를 보인다. 일반적으로 LD50은 실험 대상 동물의 체중 1kg당 투여된 물질의 밀리그램(mg) (mg/kg)으로 표시하지만, 독성이 매우 강한 물질은 나노그램(ng)이나 마이크로그램(µg), 독성이 약한 물질은 그램(g) 단위로 표시하기도 한다. 이 표기법은 서로 다른 물질의 상대적 독성을 비교하고, 실험 동물의 크기 변화에 따른 영향을 줄이는 데 도움을 준다(단, 독성이 항상 체질량에 비례하는 것은 아니다).

예를 들어, 의 LD50 값(쥐, 경구 투여)은 90g/kg 이상으로 매우 높은 편이지만[116][9], 보툴리눔 독소는 인간에게 경구 투여 시 약 1ng/kg(체중 1kg당 1e-9g)으로 추정될 정도로 극소량으로도 치명적인 독성을 나타낸다.[132][103] 하위 섹션의 표는 쥐에게 경구 투여했을 때를 기준으로 다양한 물질의 LD50 값을 보여준다.

LD50 값은 물질의 독성을 가늠하는 지표로 유용하지만, 해석 시 몇 가지 유의할 점이 있다.


  • 개체 차이: LD50은 실험 집단의 50%가 사망하는 평균적인 용량을 의미할 뿐, 모든 개체에게 동일하게 적용되는 절대적인 치사량은 아니다. 어떤 개체는 LD50보다 훨씬 적은 양으로도 사망할 수 있으며, 반대로 LD50보다 훨씬 많은 양을 투여받고도 생존할 수 있다.[6] 특정 목적을 위해 1% 또는 99%의 개체를 사망시키는 용량(LD1, LD99)을 사용하기도 한다.[6]
  • 투여 경로: 독성은 투여 경로(경구, 정맥 주사, 피부 흡수, 흡입 등)에 따라 크게 달라진다. 예를 들어, 많은 물질은 정맥 내 투여 시보다 경구 투여 시 독성이 덜하다. 따라서 LD50 값은 반드시 투여 경로와 함께 명시되어야 한다(예: "LD50 i.v.").
  • 치료 지수: 단순히 LD50 값만으로 물질(특히 약물)의 위험성을 비교하는 것은 오해의 소지가 있다. 약효를 나타내는 유효 용량(ED50)과의 비율인 치료 지수(LD50/ED50)를 함께 고려하는 것이 물질의 안전성을 평가하는 데 더 유용할 수 있다.[8]
  • 측정 방법 및 동물 복지: 과거에는 LD50 값을 구하기 위해 많은 수의 동물을 사용했으나, 현재는 동물 복지 관점에서 실험 동물의 수를 줄이는 방법(상하법, 고정 용량법 등)이 권장되고 있으며, 정확한 LD50 값 자체보다는 특정 용량에서의 독성 유무를 판단하는 방향으로 독성 시험 가이드라인이 변화하고 있다.


한편, 독성 증기나 물속의 독성 물질과 같이 환경에 존재하는 물질의 독성은 특정 시간 동안 노출된 농도로 나타내는 '''LC50'''(반수 치사 농도, Lethal Concentration 50%) 값을 사용한다. LC50은 보통 공기 1m3당 밀리그램(mg) (mg/m3)이나 백만분율(ppm)로 표시하며, 노출 시간이 중요한 변수가 된다. 예를 들어, 프리츠 하버가 제안한 하버의 법칙은 특정 조건 하에서 노출 시간과 농도의 곱(Ct)이 일정하면 동일한 효과를 나타낸다고 가정하지만, 청산가리처럼 체내에서 빠르게 해독되는 물질에는 적용되지 않을 수 있다. 이와 관련된 개념으로 LCt50(치사 농도와 시간의 곱), ICt50(무능력 상태 유발 농도와 시간의 곱), ID50(중앙 감염 용량) 등도 특정 상황에서 사용된다. 방사선의 경우, 일정 기간(예: 30일 또는 60일) 내 50%가 사망하는 선량(LD50/30, LD50/60)을 사용하기도 한다.

4. 1. 주요 물질의 LD50 (쥐, 경구 투여)

아래는 주요 화합물의 LD50 값(쥐 대상 경구 투여 기준, 일부 예외 있음)을 나타낸 표이다.

화합물동물, 경로LD50LD50 (g/kg)참고
쥐, 경구90,000 mg/kg90[116]
자당쥐, 경구29,700 mg/kg29.7[117]
비타민 C쥐, 경구11,900 mg/kg11.9[118]
에탄올쥐, 경구7,060 mg/kg7.06[119]
염화나트륨쥐, 경구3,000 mg/kg3[120]
이부프로펜쥐, 경구636 mg/kg0.636[121]
카페인쥐, 경구192 mg/kg0.192[122]
니코틴쥐, 경구50 mg/kg0.05[123] [124]
삼산화 비소쥐, 경구14 mg/kg0.014[125]
시안화 나트륨쥐, 경구6.4 mg/kg0.0064[126]
백린쥐, 경구3.03 mg/kg0.00303[127]
염화 수은 (II)쥐, 경구1 mg/kg0.001[128]
테트로도톡신쥐, 구강334 µg/kg0.000334[129]
TCDD쥐, 경구20 µg/kg0.00002[130]
디프테리아 독소쥐, 구강10 ng/kg0.00000001[131]
보툴리눔 독소인간, 경구1 ng/kg (추정)0.000000001[132]


5. 한계

LD50은 독성 측정의 척도로서 신뢰성이 다소 떨어진다는 지적이 있다. 이는 검사 대상 집단의 유전적 특성, 검사 동물 종, 환경적 요인, 투여 방식과 같은 요인에 따라 실험 결과가 시설마다 크게 달라질 수 있기 때문이다.[7]

또한 동물 종 간에도 독성 반응에 큰 차이가 나타날 수 있다. 예를 들어, 에게 비교적 안전한 물질이 인간에게는 매우 치명적인 독성을 보일 수 있으며 (아세트아미노펜 중독 참고), 반대로 인간에게는 비교적 해가 없는 초콜릿이 많은 동물에게는 독성을 나타낼 수 있다. 과 같은 생물의 독액을 연구할 때도 LD50 결과는 생쥐, , 인간 사이의 생리적 차이 때문에 오해를 낳을 수 있다. 많은 독사는 특정 먹이(예: 생쥐)에 맞춰 독이 진화했을 수 있으며, 몽구스처럼 특정 독에 매우 강한 저항력을 가진 동물도 있다. 따라서 특정 포유류에서 얻은 LD50 결과가 다른 모든 포유류 종에게 동일하게 적용된다고 보기는 어렵다.

이러한 한계 때문에 오늘날에는 LD50 값을 정확하게 구하는 것이 과학적으로 큰 의미가 없다는 인식이 확산되고 있다. 또한 실험에 사용되는 동물의 수를 줄이려는 동물 복지 관점에서도 비판이 제기된다. 이에 따라 많은 독성 시험 가이드라인에서는 LD50 값을 직접 구하는 대신, 특정 용량보다 독성이 높거나 낮은지만을 확인하는 방식(고정 용량법 등)을 채택하고 있다.

6. 관련 측정


  • TCID50: 조직 배양 감염 용량
  • EID50: 달걀 감염 투여량
  • ELD50: 달걀 치사량
  • 플라크 형성 단위 (Plaque forming units, pfu)

7. 동물 권리 문제

동물 권리 및 동물 복지 단체들은 반수 치사량(LD50)을 측정하기 위한 동물 실험에 대해 오랫동안 반대 운동을 펼쳐왔다. 애니멀 라이츠 인터내셔널(Animal Rights International)과 같은 단체들이 대표적인 예이다.[108] 이러한 노력은 실질적인 변화로 이어져, 영국을 포함한 여러 국가에서 동물에게 물질을 직접 먹여 실험하는 경구 LD50 검사를 금지하는 조치를 취했다. 국제 기구인 경제 협력 개발 기구(OECD) 역시 이러한 흐름에 발맞춰 2001년에 경구 LD50 검사 요구 사항을 공식적으로 폐지하였다(Test Guideline 401 참조).

현재는 반수 치사량을 정확하게 구하는 것이 과학적으로 큰 의미가 없다는 인식이 확산되고 있으며, 실험에 동원되는 동물의 수를 최소화하려는 동물 복지적 관점이 중요하게 부각되고 있다. 이에 따라 많은 독성 시험 가이드라인에서는 반수 치사량을 직접 측정하는 대신, 특정 용량에서의 독성 유무만을 확인하는 고정 용량법(fixed-dose procedure)과 같은 대안적인 방법을 채택하고 있다.

8. 한국의 법적 규제

한국에서는 과거 「유해화학물질 관리법」 (현행 화학물질관리법의 전신 중 하나) 등에서 반수 치사량(LD50) 값을 기준으로 독물과 극물을 지정하여 관리하였다. 이는 화학 물질의 위험성을 평가하고 관리하는 중요한 기준이었으며, 일본의 「독물 및 극물 취급 규제법」에서 사용하는 기준과 유사한 방식을 따랐다.[114]

과거 「유해화학물질 관리법」 등에서 사용된 경구 투여 기준 예시는 다음과 같다.[114]

구분기준 (경구 투여 LD50)
독물≤ 50 mg/kg
극물≤ 300 mg/kg



현재 대한민국에서는 화학물질관리법을 통해 유해화학물질을 종합적으로 분류하고 관리하고 있다.

9. 형사 재판

피해자의 정맥에 치사량 이하의 공기를 주입한 사건에서, 일본 최고재판소는 살인죄의 실행 착수를 인정했다. 최고재판소는 "본건과 같이 정맥에 주입된 공기의 양이 치사량 이하이더라도 피주사자의 신체적 조건 기타 사정에 따라서는 사망의 결과 발생의 위험이 절대로 없다고는 말할 수 없다"고 판시하였으며, 이러한 판단은 관련 감정서 내용에 비추어 타당하다고 보았다.[115]

참조

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