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비상동말단연결

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목차

1. 개요

비상동말단연결(NHEJ)은 DNA 이중 가닥 절단을 복구하는 주요 경로로, 세균에서 진핵생물에 이르기까지 다양한 생물체에 존재한다. 세균과 고세균의 NHEJ는 Ku 단백질과 LigD 효소로 구성된 간단한 메커니즘을 가지며, 진핵생물에서는 Ku, DNA-PKcs, Artemis, DNA 중합효소, XRCC4, DNA 연결효소 IV 등 다양한 단백질이 순차적으로 작용하여 복구를 수행한다. NHEJ는 V(D)J 재조합, 텔로미어 유지, 그리고 DNA 손상 복구에 중요한 역할을 하며, 이 과정의 결함은 LIG4 증후군, XLF-SCID, SCID 등 다양한 유전 질환을 유발할 수 있다. 또한, NHEJ 효율은 노화와 관련이 있으며, 노화 과정에서 감소하는 경향을 보인다.

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비상동말단연결
개요
정의DNA 이중 가닥 절단을 복구하는 경로
설명상동성을 필요로 하지 않으며, 세포에서 흔히 발생하는 DNA 손상 복구에 중요한 역할 수행
특징
정확성일반적으로 오류가 발생하기 쉬우며, 작은 삽입 또는 삭제를 유발할 수 있음
사용 시기상동 염색체가 없을 때, 또는 세포가 빠르게 분열해야 할 때 주로 사용
중요성특히 G1기 동안 중요하며, 손상된 DNA를 신속하게 복구하여 세포 생존을 보장
과정
단계 1DNA 말단 인식 및 결합
단계 2DNA 말단 처리 (필요한 경우)
단계 3DNA 말단 연결
주요 단백질
효모Ku70
Ku80
DNA 리가아제 IV
XLF
포유류Ku70
Ku80
DNA-PKcs
DNA 리가아제 IV
XLF
PAXX
Artemis
PNK
APLF
하위 경로
주요 경로C-NHEJ (Classical Non-Homologous End Joining)
대체 경로A-NHEJ (Alternative Non-Homologous End Joining)
MMEJ (Microhomology-Mediated End Joining)
역할
세포 생존DNA 손상으로부터 세포를 보호
유전자 재조합V(D)J 재조합 및 클래스 전환 재조합과 같은 면역글로불린 유전자 재조합에 관여
텔로미어 유지텔로미어 안정성에 기여
관련 질병
암NHEJ 구성 요소의 돌연변이는 암 발병에 기여할 수 있음
면역 결핍NHEJ 결함은 면역 결핍을 유발할 수 있음
기타
연구NHEJ 경로는 다양한 질병 치료를 위한 표적으로 연구되고 있음

2. 세균 및 고세균에서의 NHEJ

''Escherichia coli''을 포함한 많은 세균 종들은 DNA 이중가닥절단(DSB)을 수선하기 위해 비상동말단연결(NHEJ) 대신 상동 재조합 방식을 주로 사용한다. 그러나 ''Bacillus subtilis'', ''Mycobacterium tuberculosis'', ''Mycobacterium smegmatis'' 등 일부 세균에서는 NHEJ 관련 단백질들이 발견되었다.[9][10][84][85]

세균은 진핵생물에 비해 훨씬 간소화된 NHEJ 경로를 이용하는데, 단 두 가지 단백질, 즉 Ku 동종이량체(homodimer)와 다기능성 연결효소/중합효소/핵산분해효소인 LigD만을 필요로 한다.[11][86] 특히 마이코박테리아에서 일어나는 NHEJ는 효모의 NHEJ보다 오류 발생 빈도가 더 높아서, 수선 과정 중 절단된 DNA 말단부에 염기가 첨가되거나 결실되는 현상이 자주 관찰된다.[10][85] NHEJ 단백질을 가진 많은 세균들은 생활 주기의 상당 부분을 상동 재조합에 필요한 주형 DNA를 이용하기 어려운 정지기 반수체 상태(stationary haploid phase)로 보낸다.[9][84] 이러한 특징 때문에 NHEJ는 건조와 같은 환경 스트레스에 의해 유발되는 DNA 이중가닥절단으로부터 세균이 생존할 수 있도록 진화했을 가능성이 제기된다.[87] 또한 NHEJ는 리보뉴클레오타이드(rNTP)를 선호하는 경향이 있는데, 이는 대사 활동이 낮은 휴면 상태의 세포에서 유리할 수 있다.[12]

고세균에서도 NHEJ 시스템이 발견되었다. 예를 들어, ''Methanocella paludicola''는 Ku 동종이량체를 가지고 있지만, LigD의 세 가지 효소 활성(연결효소, 중합효소, 핵산분해효소)은 각각 별도의 단백질로 나뉘어 존재하며 이들 유전자는 하나의 오페론 내에 함께 위치한다. 이 세 단백질은 세균의 LigD와 상당한 상동성을 보이며, 특히 중합효소는 세균과 마찬가지로 rNTP를 선호하는 특성을 유지한다.[13] NHEJ 시스템은 세균과 고세균의 진화 과정에서 여러 차례 독립적으로 사라지거나 획득되었으며, 수평 유전자 전달이 이러한 과정에 중요한 역할을 한 것으로 보인다.[14]

또한, 결핵 마이코박테리움을 숙주로 삼는 박테리오파지인 Corndog와 Omega는 자체적으로 Ku 단백질의 상동체(homolog)를 암호화하는 유전자를 가지고 있으며, 숙주 세포에 감염하는 동안 자신의 선형 게놈을 원형으로 만들기 위해 숙주의 NHEJ 경로를 활용하는 것으로 밝혀졌다.[15][88]

세균에서 광범위하게 연구된 상동 재조합과 달리, NHEJ는 원래 진핵생물에서 먼저 발견되었고 원핵생물(세균 및 고세균)에서의 존재는 비교적 최근에야 밝혀졌다.

3. 진핵생물에서의 NHEJ

세균의 비상동말단연결(NHEJ) 과정에는 단 2가지 단백질만 관여하는 것과 달리, 진핵생물의 NHEJ는 훨씬 복잡하며 단계별로 다양한 단백질이 참여한다.

사람의 NHEJ는 대부분의 진핵생물에서 공통된 메커니즘을 따르지만, 일부 차이점도 존재한다. 예를 들어 효모에서는 NHEJ의 주요 단백질 중 하나인 DNA 의존성 단백질 키나아제 촉매 서브유닛(DNA-PKcs)이 발견되지 않는다.[45]

진핵생물의 NHEJ 과정은 크게 세 단계, 즉 DNA 말단들을 서로 가까이 모으는 정합(synapsis 또는 end bridging), 손상된 DNA 말단을 수선하는 말단 처리(end processing), 그리고 끊어진 DNA 가닥을 다시 연결하는 말단 결합(end joining 또는 ligation)으로 나눌 수 있다. 이 복잡한 과정에는 Ku 이성 이량체(Ku), DNA-PKcs, Artemis, DNA 중합효소, DNA 연결효소 IV(LigIV) 복합체 등 여러 핵심 단백질과 다양한 보조 단백질들이 단계적으로 관여한다.[46][47][48][49]

NHEJ 과정의 시작은 일반적으로 Ku 단백질이 손상된 DNA 말단에 결합하는 것으로 알려져 있다. 그러나 각 단계에서 어떤 단백질이 정확히 언제 동원되는지에 대한 구체적인 순서는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

3. 1. 말단 결합 및 테더링

효모에서는 Mre11-Rad50-Xrs2 (MRX) 복합체가 이중가닥 절단(DSB) 부위에 초기에 모여들어 DNA 말단들을 서로 연결하는 다리 역할을 하는 것으로 생각된다.[89][16] 이에 해당하는 포유류의 복합체인 Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN) 역시 NHEJ에 관여하지만, 단순히 가까운 말단을 붙잡는 역할 외에도 다양한 단계에서 작용할 것으로 보인다.[90][17] 포유류 NHEJ에서는 DNA-PKcs 역시 DNA 말단을 연결하는 데 관여하는 것으로 여겨진다.[91][18]

진핵생물의 Ku 단백질은 Ku70과 Ku80으로 구성된 이형이합체이다. 포유류에서는 Ku가 DNA-PKcs와 복합체를 이루지만, 효모에는 DNA-PKcs가 존재하지 않는다.[45] Ku는 바구니 모양의 분자로, DNA 말단에 결합하여 안쪽으로 이동할 수 있다. 이는 다른 NHEJ 관련 단백질들이 결합할 수 있는 자리를 제공하며, DNA 연결효소 IV 복합체 및 XLF 단백질과도 상호작용하는 것으로 알려져 있다.[92][93][19][20]

NHEJ 과정에서 DNA 말단에 Ku가 먼저 결합하면, DNA-PKcs가 Ku80의 C-말단 펩타이드를 통해 DNA 말단으로 이동하여 DNA, Ku, DNA-PKcs로 구성된 DNA-PK 복합체(DNA-PK)를 형성한다.[50][51] 이렇게 형성된 DNA-PK 복합체들이 서로 상호작용하여 DNA 말단들을 가까이 모으는 정합(synapsis) 과정을 돕는다. 또한, DNA-PK는 자가 인산화를 통해 구조를 변화시켜, 이후 단계인 말단 처리와 최종적인 말단 결합(ligation)을 위해 다른 효소들이 DNA 말단에 접근할 수 있도록 만든다.[52] DNA-PK 외에도 XRCC4와 XLF 복합체로 이루어진 단백질 필라멘트 역시 말단 정합에 관여한다는 보고가 있다.[53] 또한, XRCC4와 XLF의 유사 단백질인 PAXX는 Ku와 상호작용하여 NHEJ 관련 단백질들을 DNA 손상 부위에 안정적으로 유지시켜 NHEJ 과정을 촉진하는 역할을 한다.[46][54][55]

3. 2. 말단 처리

DNA 말단 처리는 손상되었거나 염기쌍이 맞지 않는 뉴클레오타이드를 뉴클레아제에 의해 제거하고, DNA 중합효소에 의해 DNA를 다시 합성하는 과정을 포함한다.[21][94] DNA 말단이 이미 서로 결합 가능한 상태이고, 3' 수산기(-OH)와 5' 인산기(-PO4)를 가지고 있다면 이 단계는 필요하지 않다.[21][94]

비상동말단연결(NHEJ) 과정에서 뉴클레아제의 구체적인 기능은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.[21][94] Artemis 단백질은 V(D)J 재조합 시 DNA 말단에 형성되는 헤어핀 구조를 푸는 데 필수적이며, 일반적인 NHEJ 과정에서도 말단을 다듬는 역할을 할 수 있다.[21][94] Artemis는 DNA-PKcs와 복합체를 형성하고 인산화를 통해 활성화되며,[56] 엔도뉴클레아제 활성도 가진다. Mre11 역시 뉴클레아제 활성을 가지지만, 이는 NHEJ보다는 상동 재조합 과정에 관여하는 것으로 보인다.[21][94] 또한, Ku 단백질 자체도 리아제 활성을 통해 말단 처리에 기여할 수 있으며,[59] PNKP, Aprataxin, APLF와 같은 단백질들도 XRCC4와의 상호작용을 통해 DNA 말단 처리에 참여한다.

DNA 말단에 생긴 틈이나 결손된 부분은 X 계열 DNA 중합효소에 의해 채워진다.[4][22][23][79][95][96] 대표적으로 Pol λ와 Pol μ (효모에서는 Pol4)가 이 역할을 수행한다.[4][22][23][79][95][96] 이 중합효소들은 BRCT 도메인을 가지고 있어 Ku나 LigIV/XRCC4 복합체와 상호작용하여 손상된 DNA 말단으로 이동한다.[57] 효모에서 Pol4가 없는 경우, 3' 돌출부(overhang)의 틈을 채우는 데 어려움을 겪지만, 5' 돌출부의 틈은 비교적 잘 메울 수 있다.[24][97] 이는 3' 돌출부에서 DNA 합성을 시작하는 프라이머 말단이 불안정하여 특수한 NHEJ 중합효소가 필요하기 때문이다.[24][97] 초기 림프구 세포에서는 X 계열 중합효소에 속하는 TdT도 V(D)J 재조합의 말단 처리 과정에서 BRCT 도메인을 통해 Ku 및 LigIV/XRCC4 복합체와 상호작용하며 기능한다.[58]

3. 3. 연결

DNA 복구의 마지막 단계인 연결 과정은 촉매 소단위체인 LIG4 (DNA 연결효소 IV)와 그것의 보조인자인 XRCC4로 이루어진 DNA 연결효소 IV 복합체에 의해 수행된다.[98][25] 효모에서는 각각 Dnl4와 Lif1이 이에 해당한다.[98][25] LIG4 단독으로도 DNA 연결효소로 기능할 수 있지만, XRCC4 없이는 단백질 수준에서 불안정하여 생체 내에서는 항상 LigIV/XRCC4 복합체 형태로 존재하는 것으로 여겨진다.[60]

"Cernunnos"라고도 알려진 XLF는 비상동말단연결(NHEJ)에 필요한 요소이다.[99][100][26][27] XLF는 효모의 Nej1과 상동성을 가진다.[99][100] XLF의 정확한 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, XRCC4/LIG4 복합체와 상호작용하며 연결 단계에 관여하는 것으로 보인다.[101][28] 최근 연구에 따르면, XLF는 연결 반응 후 LIG4의 재아데닐화(re-adenylation)를 촉진하여 연결효소를 재충전하고 다음 연결 반응을 촉매할 수 있도록 돕는 역할을 한다.[102][29] 또한 XLF는 염기쌍이 맞지 않는(mismatch) DNA의 라이게이션[61] 및 LIG4의 재아데닐화 활성화[62][63] 등 보조적인 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.

DNA 말단의 최종 결합은 LIG4, XRCC4, XLF로 구성된 리가아제 복합체에 의해 이루어진다. 이 복합체는 각 단백질이 DNA-PK와 상호작용함으로써 손상된 DNA 말단으로 모이게 된다.[46]

3. 4. 기타 NHEJ 관련 인자

효모에서 Sir2 단백질은 처음에는 NHEJ 자체에 직접 관여하는 것으로 생각되었으나, 현재는 Nej1 단백질의 전사에 필요하기 때문에 NHEJ에 필수적인 것으로 알려져 있다.[103][30]

열 불안정 부위(HLS)는 이온화 방사선 노출의 특징 중 하나로 나타나는 DNA 손상 부위이다. 이는 다양한 유형의 DNA 손상이 모여 있는 클러스터 손상 부위로, 즉각적인 이중 가닥 절단(DSB)은 아니지만 특정 조건(예: 가열)에서 DSB로 전환될 수 있는 잠재적 손상이다. 그러나 생리적 온도인 37°C에서는 DSB로 전환되지 않으며, 살아있는 세포 내에서 다른 손상과의 상호작용이나 정확한 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았다.[31] HLS의 복구 메커니즘 역시 완전히 이해되지 않았지만, 연구 결과 HLS의 복구는 NHEJ 및 상동 재조합(HR) 경로와는 독립적인 메커니즘을 통해 이루어지는 것으로 나타났다. NHEJ의 핵심 단백질인 DNA-PKcs가 없거나 기능을 억제해도 HLS 복구 능력에는 영향이 없었으며, NHEJ와 HR 경로를 동시에 차단하는 억제제(dactolisib)를 사용했을 때도 HLS 복구가 두 경로에 의존하지 않음이 확인되었다.[31]

사람의 NHEJ에는 Ku 이성 이량체(Ku70/Ku80), DNA-PKcs, Artemis, DNA 중합효소 μ(pol μ), DNA 중합효소 λ(pol λ), XRCC4, DNA 연결효소 IV(LigIV), XLF/Cernunnos(XLF), PAXX 등 여러 주요 단백질이 관여한다.[46] 이 외에도 MRN 복합체[47], 53BP1[48][49], PNKP, Aprataxin, APLF, TdT, WRN 등 다양한 단백질들이 NHEJ 과정에 관련되어 있는 것으로 보고되었다.

4. NHEJ의 조절

이중가닥 절단(DSB)이 발생했을 때, 비상동말단연결(NHEJ)과 상동 재조합(HR) 중 어떤 방식으로 DNA를 수선할지는 초기 단계인 5' 말단 절제 과정에서 결정된다. 이 과정에서 절단된 DNA 가닥의 5' 말단은 핵산분해효소에 의해 분해되어 긴 3' 단일 가닥 꼬리가 만들어진다. 5' 말단이 절제되지 않은 DSB는 NHEJ 경로를 통해 다시 연결될 수 있다. 하지만 뉴클레오티드가 조금이라도 절제되면 NHEJ는 강하게 억제되고, 대신 상동 재조합 경로를 통해 수선이 이루어진다.[96][23]

NHEJ는 세포 주기의 모든 단계에서 활성화될 수 있지만, 상동 염색체 주형을 이용하기 어려운 G1기에 특히 중요한 역할을 한다. 이러한 조절은 사이클린 의존성 키나아제(CDK)인 Cdk1(효모에서는 Cdc28)에 의해 이루어진다. Cdk1은 G1기에는 발현되지 않다가 세포 분열 준비 단계인 S기와 G2기에 발현된다. 이때 Cdk1은 핵산분해효소인 Sae2를 인산화시켜 5' 말단 절제를 촉진하고, 결과적으로 상동 재조합 경로를 유도한다.[104][32]

5. V(D)J 재조합

NHEJ는 척추동물 면역계에서 B 세포 수용체와 T 세포 수용체의 다양성을 생성하는 과정인 V(D)J 재조합에서 중요한 역할을 한다.[105][33] V(D)J 재조합 과정에서, RAG1/RAG2 뉴클레아제는 재조합 신호 서열에서 DNA를 절단하여 헤어핀(hairpin) 구조로 덮인 이중 가닥 절단(DSB)을 만든다.[106][34] 이 헤어핀 구조는 Artemis 뉴클레아제에 의해 열리고, 이후 NHEJ 경로를 통해 연결된다.[94][21]

림프 조직에서만 특이적으로 발현되는 DNA 중합효소인 말단 데옥시뉴클레오티딜 전이효소 (TdT)는 절단된 부위가 연결되기 전에 주형(template) 없이 몇몇 뉴클레오티드를 말단에 추가한다.[107][108][35][36] 이 전체 과정은 B 세포 수용체 또는 T 세포 수용체 유전자의 가변 영역을 형성하는 "가변"(V, variable), "다양성"(D, diversity), "결합"(J, joining) 영역들을 연결한다.

일반적인 세포의 NHEJ에서는 정확한 복구가 가장 이상적인 결과로 여겨지지만, V(D)J 재조합에서는 오류가 발생하기 쉬운 복구가 오히려 이들 유전자의 암호화 서열 다양성을 증진시킨다는 점에서 이점을 가진다. NHEJ 관련 유전자에 돌연변이가 있는 환자는 기능적으로 정상인 B 세포와 T 세포를 생성하지 못하게 되어 중증 복합 면역결핍증 (SCID)이라는 질병을 겪게 된다.[37]

6. 텔로미어에서의 NHEJ

텔로미어는 일반적으로 이중 가닥 절단(DSB)으로 인식되지 않도록 "캡(cap)"이라는 구조에 의해 보호받는다. 이 "캡핑(capping)" 단백질이 소실되면 텔로미어가 짧아지는 단축 현상이 발생하며, 이는 부적절한 비상동말단연결(NHEJ)로 이어질 수 있다. 부적절한 NHEJ는 두 개의 동원체를 가진 비정상적인 염색체인 이동원염색체(dicentric chromosomes)를 만들 수 있다.[109][38] 이동원염색체는 유사분열 과정에서 제대로 분리되지 못하는 문제를 일으킨다.[38]

역설적이게도, 일부 NHEJ 과정에 관여하는 단백질들은 오히려 텔로미어의 "캡핑", 즉 보호 기능에 관여하기도 한다. 예를 들어, NHEJ 단백질 중 하나인 Ku 단백질은 텔로미어에 존재하는데, 만약 Ku 단백질이 없어지면(결실되면) 텔로미어의 단축이 유발된다.[109][38] 또한 Ku 단백질은 텔로미어 주변 영역에 있는 유전자의 발현을 억제하는 과정, 즉 텔로미어 인접부 침묵(TPE)에도 필요한 것으로 알려져 있다.[109][38]

7. NHEJ 기능 이상의 결과

사람이 겪는 일부 증후군들은 비상동말단연결(NHEJ) 과정이 제대로 일어나지 못하는 것과 관련이 있다.[110][39]

NHEJ 관련 유전자들의 기능을 확인하기 위해 유전자 제거 마우스를 이용한 연구가 진행되었다. XRCC4나 LIG4 유전자가 결실된 마우스는 배아 단계에서 생존하지 못했는데, 이는 NHEJ가 포유류의 생존에 필수적임을 시사한다.[111][40] 반면, Ku나 DNA-PKcs 유전자가 결핍된 마우스는 생존이 가능했는데, 이는 해당 단백질들이 없어도 낮은 수준의 말단 연결이 일어날 수 있음을 의미한다.[111][40] NHEJ 관련 유전자에 돌연변이가 있는 마우스들은 공통적으로 SCID 표현형을 나타내고, 전리방사선에 민감하며, 신경 세포의 세포자살(apoptosis)이 증가하는 경향을 보인다.[111][40]

7. 1. LIG4 증후군

LIG4 유전자의 저형성(hypomorphic) 돌연변이로 인해 기능이 저하된 DNA 연결효소 IV(LigIV)가 만들어지면서 발생하는 드문 유전 질환이다.[110] 이 증후군은 세포의 방사선 민감성, 소두증, 발육 지연, 혈구 감소, 면역 부전 등의 특징을 보인다. 또한 결함 있는 V(D)J 재조합으로 인해 중증 복합 면역 결핍증(SCID)이 나타날 수 있다.[39][70][71][72] 환자에 따라서는 백혈병[73][74]이나 악성 림프종[75]이 발병하기도 한다.

LIG4 증후군은 XLF 유전자 변이로 발생하는 XLF-SCID와 세포 방사선 민감성, 소두증, SCID 등 많은 특징을 공유한다.[39] 반면, Artemis 유전자의 기능 상실 돌연변이 역시 SCID를 유발하지만, LIG4 증후군 환자에게서 나타나는 신경학적 결함은 보이지 않는다.[39] 이러한 질병 심각성의 차이는 각 단백질의 역할 차이로 설명될 수 있다. Artemis는 핵산가수분해효소(nuclease)로, 손상된 DNA 말단을 가진 이중 가닥 절단(DSB) 복구에만 필요한 것으로 여겨지는 반면, DNA 연결효소 IV와 XLF는 모든 비상동말단연결(NHEJ) 과정에 필요한 것으로 생각된다.[39]

LIG4 증후군 환자들에게 공통적으로 나타나는 가장 두드러진 증상은 면역 부전보다는 극심한 성장 저해인 것으로 알려져 있다.[76]

7. 2. 기타 NHEJ 관련 유전 질환

사람이 겪는 일부 증후군은 비상동말단연결(NHEJ) 과정에 문제가 생겨 발생하는 것과 관련이 있다.[110][39] LIG4 유전자나 XLF 유전자에 저형성 돌연변이(hypomorphic mutation)가 생기면 각각 LIG4 증후군과 XLF-SCID가 발생한다.[110][39] 이 두 증후군은 세포가 방사선에 민감해지는 특성, 소두증, 그리고 V(D)J 재조합 결함으로 인한 SCID 등 여러 공통된 특징을 보인다.[110][39]

Artemis 단백질의 기능을 잃게 만드는 돌연변이 역시 SCID를 유발할 수 있다.[110][39] 하지만 이 경우, LIG4나 XLF 유전자 변이에서 나타나는 신경학적 결함은 보이지 않는다.[110][39] 질병의 심각성은 변이가 일어난 단백질의 역할에 따라 달라질 수 있는데, Artemis는 핵산가수분해효소(nuclease)로 손상된 DNA 말단을 가진 이중가닥 절단(DSB)의 복구에만 필요하다고 여겨지는 반면, DNA 연결효소 IV(LIG4)나 XLF는 모든 NHEJ 과정에 필수적인 것으로 생각된다.[110][39]

이 외에도 NHEJ 과정에 참여하는 유전자의 돌연변이는 실핏줄확장성 운동실조증(ATM 유전자 관련), 판코니 빈혈, 그리고 유전성 유방암 및 난소암(BRCA1 유전자 관련)과 같은 질환으로 이어질 수 있다.[39] 지금까지 DNA-PKcs[64], LIG4[65], Artemis[66], XLF[67], XRCC4[68][69] 유전자 이상으로 발생하는 난치병이 알려져 있다.

8. 노화와 NHEJ

마우스에서 NHEJ의 효율을 측정하는 시스템이 개발되었다.[112][41] 이 시스템을 통해 같은 마우스 내 조직별 효율을 비교하거나, 서로 다른 연령의 마우스 간 효율을 분석하는 것이 가능하다. NHEJ 효율은 피부, 폐, 신장의 섬유아세포에서 상대적으로 높게 나타났고, 심장 섬유아세포와 뇌의 성상세포에서는 낮게 나타났다.

또한, 나이가 들수록 NHEJ의 효율이 감소하는 것으로 나타났다. 5개월 된 젊은 마우스와 24개월 된 늙은 마우스를 비교했을 때, 조직에 따라 NHEJ 효율이 1.8배에서 3.8배까지 감소하는 것이 관찰되었다. NHEJ 능력의 감소는 제대로 수리되지 않거나 잘못 수리된 DNA 이중가닥 절단(DSB)의 축적으로 이어질 수 있으며, 이는 세포 손상을 누적시켜 노화 과정에 기여하는 요인 중 하나로 여겨진다.[113][42] 이는 노화의 DNA 손상 이론과도 관련이 있다.

실제로 사람, 소, 생쥐에서 NHEJ 과정에 중요한 역할을 하는 단백질인 Ku80의 발현 수준을 분석한 연구 결과가 이를 뒷받침한다. 연구에 따르면, Ku80 단백질의 발현 수준은 종마다 크게 다르며, 이 발현 수준이 해당 종의 평균 수명과 강한 상관관계를 보이는 것으로 나타났다.[114][43] 이는 NHEJ 시스템의 효율성이 개체의 수명에도 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

9. 사람 세포에서 NHEJ에 관여하는 단백질 목록

사람의 비상동말단연결(NHEJ) 과정에 관여하는 주요 단백질[46] 및 관련 단백질[47][48][49]은 다음과 같다.


  • 주요 단백질:
  • Ku70/80 (Ku 이성 이량체)
  • DNA-PKcs
  • 아르테미스 (Artemis)
  • DNA 중합효소 μ (Pol μ)
  • DNA 중합효소 λ (Pol λ)
  • XRCC4
  • DNA 연결효소 IV (LigIV)
  • XLF (XLF/Cernunnos)
  • Paralog of XRCC4 and XLF (PAXX) [46]
  • 관련 단백질:
  • MRN 복합체 [47]
  • 53BP1 [48][49]
  • PNKP
  • 아프라탁신 (Aprataxin)
  • APLF
  • TdT
  • WRN
  • 기타 관련 단백질:
  • BRCA1
  • BRCA2
  • CYREN

참조

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