선천 부신 과다형성

3. 원인

선천 부신 과다형성(CAH)은 부신에서 콜레스테롤로부터 광물 코르티코이드, 글루코코르티코이드, 성 호르몬 생산의 생화학적 단계를 매개하는 효소에 대한 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다(스테로이드 생성).^[20]

CAH의 95% 이상은 21-수산화효소 결핍으로 발생한다.^[2][11] 21-수산화효소 결핍은 활성 유전자 (''CYP21A2'')와 비활성 가짜 유전자 (''CYP21A1P'')로 구성된 일련의 두 개의 매우 상동적인 근사 복사본을 가진 고유한 돌연변이로 인해 발생한다.^[21][22][23] CAH 사례의 약 5%는 11β-수산화효소를 암호화하는 유전자의 결함과 그에 따른 11β-수산화효소 결핍으로 인해 발생한다.

다른, 더 드문 형태의 CAH는 ''HSD3B2''(3β-hydroxysteroid dehydrogenase 2), ''CYP17A1''(17α-수산화효소/17,20-리아제),^[25]'' CYP11A1''(P450scc; 콜레스테롤 측쇄 절단 효소), ''STAR'' (스테로이드 생성 급성 조절 단백질; StAR), ''CYB5A'' (사이토크롬 b₅), 및 ''CYPOR ''(사이토크롬 P450 산화환원효소; POR)를 포함한 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다.

각 환자가 가진 특정 대립 유전자가 생성하는 효소 비효율성의 정도에 따라 더 많은 변동성이 발생한다. 일반적으로 심각한 효소 비효율성은 태아의 변화와 출생 전후의 문제를 일으킨다. 더 가벼운 정도의 비효율성은 일반적으로 소아기 또는 청소년기의 과도하거나 부족한 성 호르몬 효과와 관련이 있으며, CAH의 가장 가벼운 형태는 성인 여성의 배란과 가임성을 방해한다.

4. 증상

무기질 코르티코이드가 충분하지 않으면 염분 소모로 인한 구토가 발생하며, 이는 탈수 및 사망으로 이어질 수 있다.^[16][17][18]

과도한 안드로겐은 여러 증상을 유발할 수 있다. 극심한 남성화의 경우 음핵 비대증과 남근과 유사한 구조가 나타난다.^[16][17][18] 일부 유아에게서는 성기 모호성이 발생하여 외부 생식기를 명확하게 식별하기 어렵다. 아동기에 조기 음모 발달과 빠른 성장이 나타나며, 성조숙증이나 사춘기 발생 실패(성적 소아증)가 나타날 수 있다. 사춘기 지연이 발생할 수도 있다.^[16][17][18] 또한, 과도한 얼굴 털, 남성화, 청소년기의 월경 불순, 무배란으로 인한 불임, 얕은 질^[19] 등의 증상이 나타날 수 있다.

불충분한 안드로겐과 에스트로겐은 여러 문제를 야기한다. XY 남성의 저남성화는 명백한 외음부를 초래할 수 있다.^[16][17][18] 3β-수산화 스테로이드 탈수소 효소 결핍증(3β-HSD2D)이 있는 XY 남성은 성기 모호성을 보일 수 있다. 여성의 경우 성선 기능 저하증은 성적 소아증 또는 비정상적인 사춘기 발달, 불임 및 기타 생식기계 이상을 유발할 수 있다.^[19]

4. 1. 무기질 코르티코이드 (Mineralocorticoid) 부족

4. 2. 안드로겐 (Androgen) 과다

4. 3. 안드로겐 및 에스트로겐 (Estrogen) 부족

5. 진단

현재 미국과 40여 개 국가에서 모든 신생아는 출생 시 21-수산화효소 CAH에 대한 선별 검사를 받는다. 이 검사는 17α-하이드록시프로게스테론(17-OHP)의 증가된 수치를 감지한다. 높은 17-OHP 수치를 감지하면 CAH를 조기에 발견할 수 있다. 충분히 일찍 발견된 신생아는 약물 치료를 받고 비교적 정상적인 삶을 살 수 있다.

그러나 선별 검사 과정은 높은 위양성률을 특징으로 한다. 한 연구^[30]에서 CAH 선별 검사는 가장 낮은 양성 예측도를 보였다(2년 동안 20,647건의 비정상적인 선별 검사 결과 중 111건의 진양성 사례, 즉 0.53%, 생물학적 활성 비오티니데이스 결핍증 6.36%, 선천성 갑상선 기능 저하증 1.84%, 고전적 갈락토스 혈증 0.56%, 페닐케톤뇨증 2.9%와 비교). 이 추정에 따르면, CAH의 실제 사례 1건당 200명의 영향을 받지 않은 신생아가 임상 및 실험실 추적 관찰이 필요했다.

2020년, 서던캘리포니아 대학교(USC) 정보 과학 연구소의 Wael AbdAlmageed와 USC USC 케크 의과대학의 Mimi Kim은 딥 러닝 기술을 사용하여 CAH 환자의 얼굴 형태와 특징을 대조군과 비교하는 공동 연구를 이끌었다. CAH 환자 102명과 대조군 144명을 대상으로 한 이 단면 연구^[31]에서 딥 러닝 방법은 얼굴 이미지로 CAH를 예측하는 데 있어 수신자 작동 특성 곡선 아래 평균 면적 92%를 달성했다. 얼굴 특징은 CAH 환자를 대조군과 구별했으며, 얼굴 부위 분석 결과 코와 상부 얼굴이 가장 기여도가 높은 것으로 나타났다. 이 연구 결과는 딥 신경망 기술로 분석한 얼굴 형태 특징이 CAH를 예측하는 표현형 바이오마커로 사용될 수 있음을 시사한다.

=== 임상 평가 ===

고전적인 선천 부신 과다형성(CAH)을 가진 여자 유아는 자궁 내에서 높은 농도의 안드로겐에 노출되어 성기가 모호하게 나타난다.^[26] 21-수산화효소 결핍에 의한 CAH는 유전형이 정상인 여자 유아(46XX)에서 성기 모호증의 가장 흔한 원인이다. 덜 심각한 영향을 받는 여성은 조기 성장을 보일 수 있다. 젊은 여성은 다낭성 난소 증후군 (희발월경, 다낭성 난소, 다모증) 증상을 보일 수 있다.

고전적인 CAH를 가진 남성은 일반적으로 출생 시 CAH의 징후가 없다. 멜라닌 세포 자극 호르몬과의 공동 분비로 인해 일부는 과다 색소 침착과 잠재적인 음경 비대를 보일 수 있다. CAH를 가진 남성의 진단 연령은 다양하며 알도스테론 결핍의 심각성에 따라 다르다. 염분 소실 질환이 있는 남성은 저나트륨혈증과 저혈량증 증상으로 일찍 나타난다. 염분 소실이 없는 질환이 있는 남성은 나중에 남성화의 징후를 보인다.^[24]

더 드문 형태의 CAH에서 남성은 남성화가 덜 이루어지고^[27] 여성은 일반적으로 출생 시 징후나 증상이 없다.

=== 호르몬 검사 ===

유전자 분석은 선천성 부신 과다형성(CAH)의 진단을 확진하는데 도움이 될 수 있지만, 전형적인 임상 및 실험실 소견이 나타나는 경우에는 필요하지 않다.

전형적인 21-수산화효소 결핍의 경우, 실험실 검사 결과는 다음과 같다.

• '''저혈당증''' (저코르티솔증으로 인해): 코르티솔의 많은 기능 중 하나는 혈당 수치를 높이는 것이다. 이것은 간에서 포도당 신생성을 자극하고, 글리코겐 분해를 촉진하며, GLUT-4 수용체의 하향 조절을 통해 혈류에서 포도당이 빠져나가는 것을 막는 등 여러 메커니즘의 조합을 통해 발생한다. 코르티솔이 결핍되면 이러한 과정이 반대 방향으로 일어나 저혈당증을 유발한다.
• '''저나트륨혈증''' (저알도스테론증으로 인해): 알도스테론은 신장 사구체 옆 장치에서 혈압 감시를 통해 혈압을 조절하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 최종 생성물이다. 알도스테론은 일반적으로 칼륨 대신 나트륨 보유(이로 인해 물도 함께 온다)를 증가시키는 기능을 한다. 따라서 알도스테론 부족은 고칼륨혈증과 저나트륨혈증을 유발한다. 이는 11-수산화효소 결핍과 구별되는 점인데, 11-수산화효소 결핍에서는 증가된 생성물 중 하나가 약한 미네랄로코르티코이드 활성을 갖는 11-데옥시코르티코스테론이기 때문이다. 11-수산화효소 결핍 환자는 염분 소모를 보이지 않으며, 대신 고혈압/수분 보유를 보이고 때로는 저칼륨혈증을 보인다.
• '''고칼륨혈증''' (저알도스테론증으로 인해)
• 증가된 17α-히드록시프로게스테론

5. 1. 임상 평가

5. 2. 호르몬 검사

• '''저혈당증''' (저코르티솔증으로 인해): 코르티솔의 많은 기능 중 하나는 혈당 수치를 높이는 것이다. 이것은 간에서 포도당 신생성을 자극하고, 글리코겐 분해를 촉진하며, GLUT-4 수용체의 하향 조절을 통해 혈류에서 포도당이 빠져나가는 것을 막는 등 여러 메커니즘의 조합을 통해 발생한다. 코르티솔이 결핍되면 이러한 과정이 반대 방향으로 일어나 저혈당증을 유발한다.
• '''저나트륨혈증''' (저알도스테론증으로 인해): 알도스테론은 신장 사구체 옆 장치에서 혈압 감시를 통해 혈압을 조절하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 최종 생성물이다. 알도스테론은 일반적으로 칼륨 대신 나트륨 보유(이로 인해 물도 함께 온다)를 증가시키는 기능을 한다. 따라서 알도스테론 부족은 고칼륨혈증과 저나트륨혈증을 유발한다. 이는 11-수산화효소 결핍과 구별되는 점인데, 11-수산화효소 결핍에서는 증가된 생성물 중 하나가 약한 미네랄로코르티코이드 활성을 갖는 11-데옥시코르티코스테론이기 때문이다. 11-수산화효소 결핍 환자는 염분 소모를 보이지 않으며, 대신 고혈압/수분 보유를 보이고 때로는 저칼륨혈증을 보인다.
• '''고칼륨혈증''' (저알도스테론증으로 인해)
• 증가된 17α-히드록시프로게스테론

5. 3. 유전자 검사

6. 치료

선천 부신 과다형성(CAH)의 치료 목표는 부신 호르몬 부족을 보충하고 전구체의 과다 생성을 억제하는 것이다.^[9] 각 형태의 CAH 임상 증상은 고유하며, 기저 효소 결함, 전구체 보유 및 결함 제품에 크게 의존한다.

CAH 치료에는 다음이 포함될 수 있다.

• 과형성 및 안드로겐 또는 무기질 코르티코이드 과다 생성을 줄이기 위해 충분한 글루코코르티코이드를 공급한다.
• 결핍된 경우 무기질 코르티코이드 및 추가 염분 보충한다.^[2]
• 결핍된 경우 사춘기에 테스토스테론 또는 에스트로겐 보충한다.
• 사춘기를 지연시키거나 뼈 성숙을 지연시켜 성장을 최적화하기 위한 추가 치료를 한다.

7. 역학

민족에 따라 선천 부신 과다형성의 발병률에 차이가 있다. 미국에서는 아메리카 원주민과 유픽 이누이트에게 특히 흔하게 나타나는데, 발병률은 1/280 정도이다.^[24] 미국 백인 중에서는 전형적인 형태의 발병률이 약 1/15,000이다.^[24] 지속적인 치료와 건강 유지는 교육과 추적 관찰을 통해 향상된다.^[35]

8. 역사

루이지 데 크레치오는 1865년 CAH(선천 부신 과다형성)로 추정되는 사례에 대한 최초의 기록을 남겼다.^[36] 그는 시신 부검 결과를 상세히 기술했는데, 외형은 남성이었지만 여성의 내부 생식기를 가지고 있었다.^[36] 데 크레치오는 주변인 인터뷰를 통해 해당 개인이 생전에 남성으로 행동했으며, 매독에 걸린 적도 있었다고 기록했다.^[36]

과도한 성 스테로이드 효과와 부신 피질 질환의 연관성은 1세기 이상 알려져 왔다. 20세기 대부분 동안 "부신생식기 증후군"이라는 용어가 사용되었으나, 질환의 병태생리가 밝혀지면서 "선천성 부신 과형성증"이라는 용어가 선호되었다.

존스 홉킨스 의과대학의 로손 윌킨스는 부신 안드로겐 과다 생산이 코르티솔 생성 능력 손상으로 인해 발생한다는 것을 밝혀냈다. 그는 1950년에 부신 피질 추출물을 사용해 CAH 환자를 치료했다. 존 머니 등은 성별 지정이 생물학적 기준뿐만 아니라 학습에 의해서도 결정된다는 점을 강조했다.

1950년대 후반 히드로코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손 등의 치료제가 사용 가능하게 되었다. 1980년에는 혈액으로 스테로이드 측정이 가능해졌고, 1990년에는 관련 유전자와 효소가 대부분 확인되었다. 최근에는 성 분화 이상 의료 개입 및 성별 지정 논쟁, 새로운 치료법, 신생아 선별 검사, 출생 전 치료 등 다양한 발전이 있었다.

9. 사회 및 문화

9. 1. CAH 환자

참조

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