엘러스-단로스 증후군

1. 개요

엘러스-단로스 증후군(EDS)은 결합 조직에 영향을 미치는 유전 질환으로, 관절 과운동성, 피부의 과신전성, 혈관 취약성 등 다양한 증상을 보인다. 13가지 유형으로 분류되며, 각 유형에 따라 증상과 중증도가 다르다. 진단은 임상적 평가, 유전자 검사 등을 통해 이루어지며, 현재까지 완치법은 없고, 증상 완화를 위한 치료가 시행된다. EDS는 근골격계, 피부, 심혈관계, 소화기계 등 다양한 신체 부위에 합병증을 유발할 수 있으며, 환자의 예후는 질환의 유형과 심각성에 따라 다르다. 사회 문화적으로는 예술가, 사이드쇼 공연자 등 유명인들의 사례가 있으며, 미디어에서도 다루어지고 있다.

2. 역사

엘러스-단로스 증후군 분류 체계는 1997년까지 10가지 특정 유형을 포함했으며, 다른 희귀한 유형의 존재를 인정했다. 이 시기에 분류 체계가 개편되어 설명적인 제목을 사용하여 6가지 주요 유형으로 축소되었다. 유전학 전문가는 이 질환의 다른 유형이 존재한다는 것을 인지하고 있지만, 단일 가족에서만 문서화되었다. 10가지 유형 중 가장 흔한 유형인 관절 과운동성(3형)을 제외하고, 관련된 특정 변이 중 일부가 확인되었으며, 이는 유전자 검사로 정확하게 식별할 수 있다. 이는 개별 사례에서 상당한 변동이 있기 때문에 중요하다. 모든 변이가 발견된 것은 아니므로 음성 유전자 검사 결과가 진단을 배제하지 않으며, 따라서 임상적 증상이 중요하다.

이 범주의 EDS 형태는 부드럽고 약간 늘어나는 피부, 뼈의 단축, 만성 설사, 관절 과운동성 및 탈구, 방광 파열 또는 상처 치유 불량을 나타낼 수 있다. 이 그룹의 유전 패턴에는 X-연관 열성, 상염색체 우성 및 상염색체 열성이 포함된다. 의학 문헌에 보고된 증후군 유형은 다음과 같다:

3. 원인

엘러스-단로스 증후군(EDS)은 다음 유전자들의 돌연변이를 통해 발생할 수 있다.

* 섬유 단백질: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, TNXB
* 효소: ADAMTS2, PLOD1, B4GALT7, DSE, D4ST1/CHST14

EDS의 유전 상속 유형은 다양하다. 대부분의 EDS 형태는 상염색체 우성 방식으로 유전되는데, 이는 질환을 유발하려면 해당 유전자 사본 중 하나만 변경되어야 함을 의미한다. 일부는 상염색체 열성 방식으로 유전되는데, 이는 환자가 되려면 유전자 사본이 모두 변경되어야 함을 의미한다. 또한 개별적인 (de novo 또는 "산발적인") 돌연변이 변이일 수도 있다.

이러한 유전자의 변이는 일반적으로 콜라겐 또는 콜라겐과 상호 작용하는 단백질의 구조, 생산 또는 처리를 변화시킨다. 콜라겐은 결합 조직에 구조와 강도를 제공한다. 콜라겐의 결함은 피부, 뼈, 혈관 및 장기의 결합 조직을 약화시켜 질환의 특징을 나타낼 수 있다.

4. 유형

2017년 현재 엘러스-단로스 증후군에는 13가지 유형이 있으며 특징이 크게 겹친다. 각 유형별 특징은 다음과 같다.

* 과운동성 EDS (hEDS)

과운동성 엘러스-단로스 증후군(hEDS, 이전에는 3형으로 분류)은 크고 작은 관절 모두에 영향을 미치는 과운동성을 특징으로 한다. 이는 빈번한 관절 아탈구(부분 탈구)와 탈구를 유발할 수 있다. 일반적으로 이 변형을 가진 사람들은 부드럽고 매끄럽고 벨벳 같은 피부를 가지고 있으며 쉽게 멍이 들고 만성적인 근육 및/또는 뼈 통증이 있을 수 있다. 다른 형태보다 피부에 미치는 영향은 적다. 이용 가능한 유전자 검사가 없다. hEDS는 19가지 유형의 결합 조직 장애 중 가장 흔하다.

hEDS가 있는 임산부는 합병증의 위험이 증가한다. 가능한 합병증으로는 조기 양막 파열, 마취 시 혈압 강하, 급성 분만(매우 빠르고 활동적인 분만), 태아의 부적절한 위치, 출혈 증가 등이 있다. hEDS가 있는 개인은 넘어질 위험, 산후 우울증(일반 인구보다 더 많이 발생), 출산 과정으로부터의 느린 회복 등의 위험이 있을 수 있다.

13가지 EDS 아형 중 12가지 아형은 유전자 검사를 통해 검사할 수 있는 유전적 변이가 있지만, hEDS의 알려진 유전적 원인은 없다. 최근 여러 연구소와 연구 계획에서 잠재적인 hEDS 유전자를 밝히려고 시도하고 있다. 2018년, 엘러스-단로스 증후군 협회는 과운동성 엘러스-단로스 증후군 유전자 평가(HEDGE) 연구를 시작했다.

사우스캐롤라이나 의과대학 재생 의학 및 세포 생물학과의 러셀 노리스가 이끄는 노리스 연구소는 질병의 마우스 모델에 CRISPR Cas-9 매개 게놈 편집을 사용하여 최근 hEDS에 대한 "매우 강력한 후보 유전자"를 확인했다. 이 후보 유전자는 공개적으로 확인되지 않았지만, 노리스 연구소는 소규모 집단 게놈 시퀀싱을 포함한 여러 연구를 수행했으며 가능한 hEDS 유전자의 작업 목록을 제시했다. COL3A1 유전자의 돌연변이가 상염색체 우성 hEDS 표현형을 가진 단일 가족에서 콜라겐 분비 감소 및 콜라겐 과다 변형을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 35가족에서, 알파-트립타제를 암호화하는 TPSAB1 유전자 복제수 변이는 증가된 기저 혈청 트립타제 수치와 관련이 있었다.

노리스 연구소가 이 유전자를 찾으려는 또 다른 방법은 대동맥과 승모판의 형성에 관여하는 유전자를 살펴보는 것이다. 이런 방식으로 발견된 한 유전자는 DZIP1인데, 이는 CBY1-베타-카테닌 메커니즘을 통해 포유류의 심장 판막 발달을 조절한다. 승모판 탈출증에 특정한 두 번째 유전자 연구는 성장 인자 리간드 및 수용체 이소형에 관여하는 PDGF 신호 전달 경로에 초점을 맞췄다.

* 고전적 EDS (cEDS)

고전적 EDS는 매우 탄력적이고 얇아 쉽게 멍이 드는 피부와 관절의 과가동성을 특징으로 한다. 과도한 탄력이 있는 (신축성있는) 부드러운 피부가 연약하고 부서지며 쉽게 상처가 난다. 넓은, 위축성 흉터 (편평하거나 우울한 흉터)와 연체동물 유사 종양(압박 지점에서 발생하는 석회화된 혈종)과 구상체(팔뚝과 정강이에 발생하는 지방을 포함하는 낭종)도 자주 나타난다. 상처가 자연적으로 닫히는 것이 더 어려워진다.

때때로 운동 발달이 지연되고 근육 저긴장증이 발생한다. 이러한 유형의 EDS를 유발하는 변이는 COL5A2, COL5A1 유전자에서 발생하며, 덜 자주 COL1A1 유전자에서 발생한다. 이는 hEDS보다 피부와 더 관련이 있다. 고전적 EDS에서는 증상 발현에 큰 변이가 나타나는데, 이러한 변이로 인해 EDS는 종종 과소 진단되었다.

EDS는 상염색체 우성 질환이므로 종종 부모로부터 유전된다. 유전자 검사는 EDS를 진단하는 가장 신뢰할 수 있는 방법이다. 1형 EDS에 대한 치료법은 발견되지 않았지만, 비체중 부하 운동 과정은 근육 긴장을 완화하는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 일부 EDS 증상을 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 소염제 및 생활 방식의 변화는 관절 통증에 도움이 될 수 있다. EDS가 있는 어린이는 피부 상처를 예방하기 위해 생활 방식을 선택해야 한다. 보호 의복이 이에 도움이 될 수 있다. 상처의 경우 깊은 봉합이 종종 사용되며 정상보다 더 오래 유지된다.

* 혈관형 EDS (vEDS)

혈관형 엘러스-단로스 증후군(vEDS, 이전에는 4형으로 분류)은 피부가 얇고, 투명하며, 극도로 연약하고 멍이 잘 드는 특징으로 식별된다. 얇고 반투명한 피부는 매우 부서지기 쉽고 타박상이 쉽게 생긴다. 동맥과 장과 자궁과 같은 특정 기관도 허약하고 파열되기 쉽다.

이 유형의 사람들은 일반적으로 키가 작고 얇은 두피 머리카락을 가졌다. 또한, 큰 눈, 얇은 코, 귓불이 없는 귀를 비롯한 특징적인 얼굴 특징이 있다. 관절 과다 가동성은 존재하지만 일반적으로 작은 관절(손가락, 발가락)에 국한된다. 다른 일반적인 특징으로는 만곡족, 힘줄 및/또는 근육 파열, 말단 노화증(손과 발의 피부의 조기 노화), 조기 발병 하지 정맥류, 기흉(폐 허탈), 잇몸의 후퇴, 그리고 피부 아래 지방 감소가 있다.

이는 COL3A1 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있다. 드물게 COL1A1 변이도 이를 유발할 수 있다.

* 척추후만측만형 EDS (kEDS)

척추후만측만형 엘러스-단로스 증후군(kEDS)은 출생 시 심각한 근력 저하, 운동 발달 지연, 진행성 척추측만증(출생 시부터 존재) 및 공막 취약성과 관련이 있다. 출생시 심한 저혈압 증세도 보이며, 쉽게 멍이 들고 파열되기 쉬운 취약한 동맥, 유난히 작은 각막, 골감소증(낮은 골밀도)을 가질 수 있다. 다른 일반적인 특징으로는 길고 가느다란 손가락(거미손증), 유난히 긴 사지, 함몰 가슴(오목가슴) 또는 돌출된 가슴(새가슴)을 특징으로 하는 "마르판 증후군 유사 체형"이 있다. 이는 PLOD1 유전자 또는 드물게 FKBP14 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있다.

* 관절이완형 EDS (aEDS)

관절이완형 EDS(과거 7A형과 B형으로 분류됨)는 심한 관절 과운동성과 선천성 고관절 탈구가 특징이다. 멍이 잘 드는 연약하고 탄력적인 피부, 근육 저긴장증, 척추 후만-측만증(척추 후만증 및 척추 측만증), 경미한 골감소증이 다른 흔한 특징으로 나타난다. 제1형 콜라겐이 주로 영향을 받으며, COL1A1 및 COL1A2 유전자의 변이가 원인이다. 매우 드문 질환으로, 약 30건의 사례가 보고되었다. 과운동성형보다 더 심각한 증상을 보인다.

* 피부이완형 EDS (dEDS)

피부이완형 EDS(과거 7C형으로 분류)는 심한 멍과 흉터를 유발하는 극도로 연약한 피부와 관련이 있다. 특히 얼굴에 처지고 늘어진 피부, 경증에서 심각한 수준까지의 과운동성, 그리고 탈장을 동반한다. ADAMTS2 유전자의 변이가 원인으로, 전 세계적으로 약 11건의 사례가 보고된 매우 희귀한 질환이다. 심한 상처와 흉터, 처진 피부, 특히 얼굴에 여분의 피부가 관찰될 수 있다. 탈장 및 얇은 각막, 조기 진보적인 각막이 특징인 가려운 각막 증후군 (BCS), 푸른 sclerae를 관찰할 수 있다.

* 각막 취약 증후군 (BCS)

각막 취약 증후군은 각막의 점진적인 얇아짐, 조기 발병하는 진행성 각구 또는 원추각막, 근시, 청력 손실, 푸른 공막이 특징이다. 관절 과운동성 및 과탄성 피부와 같은 전형적인 증상도 자주 나타난다. 이 질환은 두 가지 유형이 있다. 1형은 ZNF469 유전자의 변이로 인해 발생한다. 2형은 PRDM5 유전자의 변이로 인해 발생한다.

* 고전적 유사 EDS (clEDS)

엘러스-단로스 증후군 고전적 유사형(clEDS)은 벨벳 질감의 피부와 위축성 반흔 없이 피부 과신장성을 보이며, 재발성 탈구(주로 어깨와 발목)를 동반하거나 동반하지 않는 전신 관절 과운동성이 나타난다. 또한 멍이 잘 드는 피부나 자발적인 반상출혈이 특징이다. TNXB 유전자 변이에 의해 발생할 수 있다.

* 척추이형성 EDS (spEDS)

척추이형성 EDS(spEDS)는 어린 시절의 진행성 근력 저하(심한 선천성에서부터 가벼운 나중에 발병하는 것에 이르기까지)와 사지 굴곡이 특징이다. 경골 이형성 EDS는 작은 키(어린 시절에 진행됨), 근육 저긴장증(선천성 중증부터 후기 발병의 경미한 증상까지) 및 사지 만곡증이 특징이다. 이는 B4GALT7 유전자 두 사본 모두의 변이로 인해 발생할 수 있다. 다른 경우에는 B3GALT6 유전자의 변이로 인해 발생할 수 있다. 이 유전자에 변이가 있는 사람은 척추후만증, 손가락 뾰족해짐, 골다공증, 대동맥류 및 폐 문제를 겪을 수 있다. 또 다른 경우에는 SLC39A13 유전자로 인해 발생할 수 있다. 이 유전자에 변이가 있는 사람은 눈이 돌출되고, 손바닥에 주름이 있으며, 손가락이 가늘어지고, 원위부 관절 과운동성을 보인다.

* 근육구축형 EDS (mcEDS)

근육구축형 EDS(mcEDS)는 선천적인 다발성 구축, 특징적으로 내전-굴곡 구축 및/또는 만곡족(곱발)이 나타나며, 출생 시 또는 유아기에 나타나는 특징적인 두개안면 특징을 보인다. 피부는 과신전성이 있고, 멍이 잘 들며, 위축성 반흔이 있는 피부 취약성, 손바닥 주름 증가와 같은 피부 특징을 가진다. 이는 CHST14 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있으며, 일부 다른 사례는 DSE 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있다.

2021년 현재, 48명의 개인이 mcEDS-CHST14를 가지고 있는 것으로 보고되었으며, 8명의 개인이 mcEDS-DSE를 가지고 있다.

* 근병증형 EDS (mEDS)

베들렘 근병증 2는 공식적으로 근육병성 EDS(mEDS)로 알려져 있으며, 다음 세 가지 주요 특징을 보인다.
선천적인 근육 저긴장증 및/또는 근육 위축 (나이가 들면서 호전)
무릎, 엉덩이, 팔꿈치의 근위부 관절 구축
** 원위부 관절(발목, 손목, 발, 손)의 과다 가동성

mEDS의 진단에는 네 가지 부수적인 특징이 추가로 고려될 수 있다. 이 질환은 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 방식으로 유전될 수 있다. COL12A1 유전자의 돌연변이 존재 여부를 확인하기 위해 분자 검사를 완료해야 한다. 그렇지 않으면 다른 콜라겐 타입의 근병증을 고려해야 한다.

* 치주형 EDS (pEDS)

치주형 엘러스-단로스 증후군(pEDS)은 상염색체 우성 유전 질환으로, 심각하고 치료가 어려운 조기 발병(소아기 또는 청소년기) 치주염, 부착 치은의 부재, 경골전 반점, 그리고 임상적 기준을 충족하는 직계 가족의 병력을 특징으로 하는 질환이다. pEDS 진단에 기여할 수 있는 8가지 부차적 기준도 있다. 분자 검사 결과 C1r 단백질에 영향을 미치는 C1R 또는 C1S 유전자의 돌연변이가 나타날 수 있다.

* 심장판막형 EDS (cvEDS)

심장판막형 엘러스-단로스 증후군(cvEDS)은 심각하고 진행성인 심장 판막 문제(대동맥 및 승모판에 영향), 피부 문제(과신전, 위축성 흉터, 얇은 피부, 멍이 잘 드는 것), 관절 과운동성(전반적이거나 작은 관절에 국한됨)이 주요 특징으로 나타난다. cvEDS는 COL1A2 유전자의 두 대립 유전자 변이를 통해 유전되는 상염색체 열성 질환이다.

4.1. 과운동성 EDS (hEDS)

과운동성 엘러스-단로스 증후군(hEDS, 이전에는 3형으로 분류)은 크고 작은 관절 모두에 영향을 미치는 과운동성을 특징으로 한다. 이는 빈번한 관절 아탈구(부분 탈구)와 탈구를 유발할 수 있다. 일반적으로 이 변형을 가진 사람들은 부드럽고 매끄럽고 벨벳 같은 피부를 가지고 있으며 쉽게 멍이 들고 만성적인 근육 및/또는 뼈 통증이 있을 수 있다. 다른 형태보다 피부에 미치는 영향은 적다. 이용 가능한 유전자 검사가 없다. hEDS는 19가지 유형의 결합 조직 장애 중 가장 흔하다.

hEDS가 있는 임산부는 합병증의 위험이 증가한다. 가능한 합병증으로는 조기 양막 파열, 마취 시 혈압 강하, 급성 분만(매우 빠르고 활동적인 분만), 태아의 부적절한 위치, 출혈 증가 등이 있다. hEDS가 있는 개인은 넘어질 위험, 산후 우울증(일반 인구보다 더 많이 발생), 출산 과정으로부터의 느린 회복 등의 위험이 있을 수 있다.

13가지 EDS 아형 중 12가지 아형은 유전자 검사를 통해 검사할 수 있는 유전적 변이가 있지만, hEDS의 알려진 유전적 원인은 없다. 최근 여러 연구소와 연구 계획에서 잠재적인 hEDS 유전자를 밝히려고 시도하고 있다. 2018년, 엘러스-단로스 증후군 협회는 과운동성 엘러스-단로스 증후군 유전자 평가(HEDGE) 연구를 시작했다.

사우스캐롤라이나 의과대학 재생 의학 및 세포 생물학과의 러셀 노리스가 이끄는 노리스 연구소는 질병의 마우스 모델에 CRISPR Cas-9 매개 게놈 편집을 사용하여 최근 hEDS에 대한 "매우 강력한 후보 유전자"를 확인했다. 이 후보 유전자는 공개적으로 확인되지 않았지만, 노리스 연구소는 소규모 집단 게놈 시퀀싱을 포함한 여러 연구를 수행했으며 가능한 hEDS 유전자의 작업 목록을 제시했다. COL3A1 유전자의 돌연변이가 상염색체 우성 hEDS 표현형을 가진 단일 가족에서 콜라겐 분비 감소 및 콜라겐 과다 변형을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 35가족에서, 알파-트립타제를 암호화하는 TPSAB1 유전자 복제수 변이는 증가된 기저 혈청 트립타제 수치와 관련이 있었다.

노리스 연구소가 이 유전자를 찾으려는 또 다른 방법은 대동맥과 승모판의 형성에 관여하는 유전자를 살펴보는 것이다. 이런 방식으로 발견된 한 유전자는 DZIP1인데, 이는 CBY1-베타-카테닌 메커니즘을 통해 포유류의 심장 판막 발달을 조절한다. 승모판 탈출증에 특정한 두 번째 유전자 연구는 성장 인자 리간드 및 수용체 이소형에 관여하는 PDGF 신호 전달 경로에 초점을 맞췄다.

4.2. 고전적 EDS (cEDS)

고전적 EDS는 매우 탄력적이고 얇아 쉽게 멍이 드는 피부와 관절의 과가동성을 특징으로 한다. 과도한 탄력이 있는 (신축성있는) 부드러운 피부가 연약하고 부서지며 쉽게 상처가 난다. 넓은, 위축성 흉터 (편평하거나 우울한 흉터)와 연체동물 유사 종양(압박 지점에서 발생하는 석회화된 혈종)과 구상체(팔뚝과 정강이에 발생하는 지방을 포함하는 낭종)도 자주 나타난다. 상처가 자연적으로 닫히는 것이 더 어려워진다.

때때로 운동 발달이 지연되고 근육 저긴장증이 발생한다. 이러한 유형의 EDS를 유발하는 변이는 COL5A2, COL5A1 유전자에서 발생하며, 덜 자주 COL1A1 유전자에서 발생한다. 이는 hEDS보다 피부와 더 관련이 있다. 고전적 EDS에서는 증상 발현에 큰 변이가 나타나는데, 이러한 변이로 인해 EDS는 종종 과소 진단되었다.

EDS는 상염색체 우성 질환이므로 종종 부모로부터 유전된다. 유전자 검사는 EDS를 진단하는 가장 신뢰할 수 있는 방법이다. 1형 EDS에 대한 치료법은 발견되지 않았지만, 비체중 부하 운동 과정은 근육 긴장을 완화하는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 일부 EDS 증상을 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 소염제 및 생활 방식의 변화는 관절 통증에 도움이 될 수 있다. EDS가 있는 어린이는 피부 상처를 예방하기 위해 생활 방식을 선택해야 한다. 보호 의복이 이에 도움이 될 수 있다. 상처의 경우 깊은 봉합이 종종 사용되며 정상보다 더 오래 유지된다.

4.3. 혈관형 EDS (vEDS)

혈관형 엘러스-단로스 증후군(vEDS, 이전에는 4형으로 분류)은 피부가 얇고, 투명하며, 극도로 연약하고 멍이 잘 드는 특징으로 식별된다. 얇고 반투명한 피부는 매우 부서지기 쉽고 타박상이 쉽게 생긴다. 동맥과 장과 자궁과 같은 특정 기관도 허약하고 파열되기 쉽다.

이 유형의 사람들은 일반적으로 키가 작고 얇은 두피 머리카락을 가졌다. 또한, 큰 눈, 얇은 코, 귓불이 없는 귀를 비롯한 특징적인 얼굴 특징이 있다. 관절 과다 가동성은 존재하지만 일반적으로 작은 관절(손가락, 발가락)에 국한된다. 다른 일반적인 특징으로는 만곡족, 힘줄 및/또는 근육 파열, 말단 노화증(손과 발의 피부의 조기 노화), 조기 발병 하지 정맥류, 기흉(폐 허탈), 잇몸의 후퇴, 그리고 피부 아래 지방 감소가 있다.

이는 COL3A1 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있다. 드물게 COL1A1 변이도 이를 유발할 수 있다.

4.4. 척추후만측만형 EDS (kEDS)

척추후만측만형 엘러스-단로스 증후군(kEDS)은 출생 시 심각한 근력 저하, 운동 발달 지연, 진행성 척추측만증(출생 시부터 존재) 및 공막 취약성과 관련이 있다. 출생시 심한 저혈압 증세도 보이며, 쉽게 멍이 들고 파열되기 쉬운 취약한 동맥, 유난히 작은 각막, 골감소증(낮은 골밀도)을 가질 수 있다. 다른 일반적인 특징으로는 길고 가느다란 손가락(거미손증), 유난히 긴 사지, 함몰 가슴(오목가슴) 또는 돌출된 가슴(새가슴)을 특징으로 하는 "마르판 증후군 유사 체형"이 있다. 이는 PLOD1 유전자 또는 드물게 FKBP14 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있다.

4.5. 관절이완형 EDS (aEDS)

관절이완형 EDS(과거 7A형과 B형으로 분류됨)는 심한 관절 과운동성과 선천성 고관절 탈구가 특징이다. 멍이 잘 드는 연약하고 탄력적인 피부, 근육 저긴장증, 척추 후만-측만증(척추 후만증 및 척추 측만증), 경미한 골감소증이 다른 흔한 특징으로 나타난다. 제1형 콜라겐이 주로 영향을 받으며, COL1A1 및 COL1A2 유전자의 변이가 원인이다. 매우 드문 질환으로, 약 30건의 사례가 보고되었다. 과운동성형보다 더 심각한 증상을 보인다.

4.6. 피부이완형 EDS (dEDS)

피부이완형 EDS(과거 7C형으로 분류)는 심한 멍과 흉터를 유발하는 극도로 연약한 피부와 관련이 있다. 특히 얼굴에 처지고 늘어진 피부, 경증에서 심각한 수준까지의 과운동성, 그리고 탈장을 동반한다. ADAMTS2 유전자의 변이가 원인으로, 전 세계적으로 약 11건의 사례가 보고된 매우 희귀한 질환이다. 심한 상처와 흉터, 처진 피부, 특히 얼굴에 여분의 피부가 관찰될 수 있다. 탈장 및 얇은 각막, 조기 진보적인 각막이 특징인 가려운 각막 증후군 (BCS), 푸른 sclerae를 관찰할 수 있다.

4.7. 각막 취약 증후군 (BCS)

각막 취약 증후군은 각막의 점진적인 얇아짐, 조기 발병하는 진행성 각구 또는 원추각막, 근시, 청력 손실, 푸른 공막이 특징이다. 관절 과운동성 및 과탄성 피부와 같은 전형적인 증상도 자주 나타난다. 이 질환은 두 가지 유형이 있다. 1형은 ZNF469 유전자의 변이로 인해 발생한다. 2형은 PRDM5 유전자의 변이로 인해 발생한다.

4.8. 고전적 유사 EDS (clEDS)

엘러스-단로스 증후군 고전적 유사형(clEDS)은 벨벳 질감의 피부와 위축성 반흔 없이 피부 과신장성을 보이며, 재발성 탈구(주로 어깨와 발목)를 동반하거나 동반하지 않는 전신 관절 과운동성이 나타난다. 또한 멍이 잘 드는 피부나 자발적인 반상출혈이 특징이다. TNXB 유전자 변이에 의해 발생할 수 있다.

4.9. 척추이형성 EDS (spEDS)

척추이형성 EDS(spEDS)는 어린 시절의 진행성 근력 저하(심한 선천성에서부터 가벼운 나중에 발병하는 것에 이르기까지)와 사지 굴곡이 특징이다. 경골 이형성 EDS는 작은 키(어린 시절에 진행됨), 근육 저긴장증(선천성 중증부터 후기 발병의 경미한 증상까지) 및 사지 만곡증이 특징이다. 이는 B4GALT7 유전자 두 사본 모두의 변이로 인해 발생할 수 있다. 다른 경우에는 B3GALT6 유전자의 변이로 인해 발생할 수 있다. 이 유전자에 변이가 있는 사람은 척추후만증, 손가락 뾰족해짐, 골다공증, 대동맥류 및 폐 문제를 겪을 수 있다. 또 다른 경우에는 SLC39A13 유전자로 인해 발생할 수 있다. 이 유전자에 변이가 있는 사람은 눈이 돌출되고, 손바닥에 주름이 있으며, 손가락이 가늘어지고, 원위부 관절 과운동성을 보인다.

4.10. 근육구축형 EDS (mcEDS)

근육구축형 EDS(mcEDS)는 선천적인 다발성 구축, 특징적으로 내전-굴곡 구축 및/또는 만곡족(곱발)이 나타나며, 출생 시 또는 유아기에 나타나는 특징적인 두개안면 특징을 보인다. 피부는 과신전성이 있고, 멍이 잘 들며, 위축성 반흔이 있는 피부 취약성, 손바닥 주름 증가와 같은 피부 특징을 가진다. 이는 CHST14 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있으며, 일부 다른 사례는 DSE 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있다.

2021년 현재, 48명의 개인이 mcEDS-CHST14를 가지고 있는 것으로 보고되었으며, 8명의 개인이 mcEDS-DSE를 가지고 있다.

4.11. 근병증형 EDS (mEDS)

베들렘 근병증 2는 공식적으로 근육병성 EDS(mEDS)로 알려져 있으며, 다음 세 가지 주요 특징을 보인다.
* 선천적인 근육 저긴장증 및/또는 근육 위축 (나이가 들면서 호전)
* 무릎, 엉덩이, 팔꿈치의 근위부 관절 구축
* 원위부 관절(발목, 손목, 발, 손)의 과다 가동성

mEDS의 진단에는 네 가지 부수적인 특징이 추가로 고려될 수 있다. 이 질환은 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 방식으로 유전될 수 있다. COL12A1 유전자의 돌연변이 존재 여부를 확인하기 위해 분자 검사를 완료해야 한다. 그렇지 않으면 다른 콜라겐 타입의 근병증을 고려해야 한다.

4.12. 치주형 EDS (pEDS)

치주형 엘러스-단로스 증후군(pEDS)은 상염색체 우성 유전 질환으로, 심각하고 치료가 어려운 조기 발병(소아기 또는 청소년기) 치주염, 부착 치은의 부재, 경골전 반점, 그리고 임상적 기준을 충족하는 직계 가족의 병력을 특징으로 하는 질환이다. pEDS 진단에 기여할 수 있는 8가지 부차적 기준도 있다. 분자 검사 결과 C1r 단백질에 영향을 미치는 C1R 또는 C1S 유전자의 돌연변이가 나타날 수 있다.

4.13. 심장판막형 EDS (cvEDS)

심장판막형 엘러스-단로스 증후군(cvEDS)은 심각하고 진행성인 심장 판막 문제(대동맥 및 승모판에 영향), 피부 문제(과신전, 위축성 흉터, 얇은 피부, 멍이 잘 드는 것), 관절 과운동성(전반적이거나 작은 관절에 국한됨)이 주요 특징으로 나타난다. cvEDS는 COL1A2 유전자의 두 대립 유전자 변이를 통해 유전되는 상염색체 열성 질환이다.

5. 증상

EDS는 인체의 결합 조직에 영향을 미치며, 일반적으로 증상은 관절, 피부, 혈관에 나타난다. 증상은 어느 정도 유연한 관절에서 치명적인 심혈관계 증상에까지 미친다. EDS의 다양성으로 인하여 EDS를 진단받은 사람들 사이에도 큰 증상의 차이가 나타날 수 있다.

=== 근골격계 ===
엘러스-단로스 증후군의 근골격계 증상으로는 과도하게 신전되는 관절, 관절의 불완전한 염좌, 전위, 탈구, 확장이 나타나기 쉬운 과가동성 관절이 있다. 흉부 콘센트 증후군, 조기에 진행된 관절염, 만성 퇴행성 관절질환, 손가락의 백조 목 변형, 손가락의 단추 구멍 변형이 나타날 수 있다. 힘줄 또는 근육의 끊어짐, 척추측만증 (척추의 곡률), 전만증 (흉부 혹), 척추 후만증 (흉추 굽음), 척수 신경 유착 증후군, 두개경추 불안정성 (CCI), 환추 축추 불안정성과 같은 척추 변형이 나타날 수도 있다. 골다공증과 골감소증 또한 EDS와 증상성 관절 과운동성과 관련이 있다.

심각한 근육통 (근육통)과 관절통이 나타날 수도 있다. 한 다리로 서 있을 때 반대쪽 골반이 떨어지는 트렌델렌버그 징후가 자주 나타난다. 무릎에 통증을 동반하는 덩어리가 생기는 오스굿-슐라터병 또한 흔하게 나타난다. 유아의 경우, 보행이 지연될 수 있고 (18개월 이후), 기어 다니는 대신 엉덩이로 기어 다니는 모습이 나타난다.

=== 피부 ===
엘러스-단로스 증후군은 약한 결합 조직으로 인해 피부에 이상을 유발한다. 피부는 쉽게 찢어지고 멍이 들 수 있으며, 비정상적인 위축성 흉터로 치유될 수 있다. "담배 종이" 흉터는 피부가 정상적으로 보이는 사람들에게서도 나타나는 징후이다.

피부가 겹쳐지기도 하며, 눈꺼풀에 과잉 피부 주름이 발생할 수 있다. 다른 피부 증상으로는 압력 지점에 발생하는 연성 가성 종양, 점상 출혈, 피하 구상체, 그물 모양 피부 변색이 있으며, 압력 유발성 구진은 덜 흔하게 나타난다. Molluscoid pseudotumors, Petechia, Livedo reticularis (탁해지는 동공, 수정체의 확장)등이 발생할수 있다. 혈관성 EDS에서는 피부가 얇고 투명할 수도 있고, 피부이완성 EDS에서는 피부가 극도로 약하고 처진다.

=== 심혈관계 ===
엘러스-단로스 증후군 환자에게서는 동맥 파열, 수술 중 혈관 파열, 오름 대동맥의 팽창 및 파열, 상행 대동맥의 확장 또는 파열 (대동맥류)이 나타날 수 있다. 자세 직립성 빈맥 증후군, 레이노 현상, 정맥류, 심잡음, 심장 전도 이상, 흉곽 출구 증후군 과 같은 심혈관 질환 및 증상이 동반될 수 있다. 판막 심장 질환의 일종인 승모판 탈출증은 수술 중 감염성 심내막염의 위험을 증가시키며, 이는 생명을 위협하는 정도로 진행될 수 있다.

=== 비뇨생식기계 ===
약화된 결합 조직은 엘러스-단로스 증후군을 앓고 있는 여성 환자에게 골반 장기 탈출증을 유발할 수 있다. 환자는 또한 구조적 이상으로 인해 배뇨 곤란, 빈번한 요로 감염 및 요실금을 경험할 수 있다. 골반대 통증 또한 자주 보고된다.

월경과다, 월경통 및 성교통은 엘러스-단로스 증후군과 관련된 일반적인 증상이며 종종 자궁내막증으로 오인된다. 과도한 월경 출혈은 때때로 부적절한 혈소판 응집으로 인한 것일 수 있지만, 결함 있는 콜라겐은 모세 혈관 벽을 약화시켜 출혈 가능성을 증가시킨다.

임신의 경우, 엘러스-단로스 증후군 환자는 분만 중 합병증을 경험할 가능성이 더 높다. 산후 출혈 및 산발적인 골반 변위, 고관절 탈구, 찢어지거나 늘어난 인대, 피부 찢어짐과 같은 모성 손상은 모두 결합 조직의 변화된 구조와 관련될 수 있다.

=== 소화기계 ===
연구에 따르면 엘러스-단로스 증후군과 같은 결합 조직 질환과 위장관 내의 구조적 및 기능적 문제 사이에 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 높은 빈도의 염증성 질환의 동반 발생은 결합 조직 질환과 이들 질환의 발병 사이의 상관관계를 시사한다. 크론병, 궤양성 대장염 및 세포병증과 같은 염증성 장 질환은 대조군에 비해 EDS 환자에게서 더 흔하게 나타난다. 주목할 점은, 이미 염증성 장 질환으로 진단받은 환자가 반드시 결합 조직 질환의 증상을 보일 가능성이 높지는 않다는 것이다. 두 질환은 별개의 원인을 가지지만 완전히 상반되지는 않기 때문이다. 다양한 음식과 화학 물질에 대한 알레르기성 반응과 광범위한 식도 리모델링을 특징으로 하는 염증성 질환인 호산구성 식도염은 결합 조직 질환이 없는 환자에 비해 결합 조직 질환 환자에게서 8배 더 많이 발생한다.

기능적으로, 소장 운동 이상, 위 배출 지연 및 결장 통과 지연은 흔히 엘러스-단로스 증후군과 관련이 있다. 위장관 내의 이러한 통과 속도 변화는 복통, 복부 팽만, 메스꺼움, 역류 증상, 구토, 변비, 설사를 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 증상을 유발할 수 있다.

일부 연구에서는 간 문제도 시사하는데, 간은 주로 빌리루빈 접합을 담당한다. 이 분야의 연구는 부족하지만, 관절 과다 가동성 환자는 대조군보다 간접적인 고빌리루빈혈증 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 구조적으로, 장의 근육 내 변화, 예를 들어 엘라스틴 증가와 같은 변화는 탈장의 빈도를 증가시킬 수 있다. 식도열공 탈장은 위산 역류, 복통, 조기 포만감, 팽만감과 같은 흔히 보고되는 증상으로 이어질 수 있다. 약화된 결합 조직을 가진 환자에게서 내부 장기 탈출 및 장 장중첩증이 더 자주 발생한다.

결합 조직 질환에서 신경 위장관 증상이 흔히 나타나지만, 그 근본 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 내장 순환, 소섬유 신경병증 및 변화된 혈관 순응도가 위장관 문제, 특히 자율 신경 이상을 동반하는 환자에게 잠재적인 기여 요인으로 지목되고 있다.

=== 신경계 ===
만성적인 두통은 자율신경 기능 이상, TMJ, 근육 긴장 또는 두개경추 불안정성과 관련이 있는지 여부에 관계없이 엘러스-단로스 증후군 환자에게 흔하게 나타난다. 두개경추 불안정성은 뇌진탕 및 편타성 손상과 같은 머리와 목 부위의 외상으로 인해 발생한다. 목의 인대가 제대로 치유되지 않아 목 구조가 두개골을 지탱할 수 없게 되고, 이로 인해 두개골이 뇌간으로 가라앉아 뇌척수액의 흐름을 막아 자율신경 기능 장애를 유발할 수 있다.

아놀드-키아리 기형 또한 두개골과 척추 사이의 불안정성으로 인해 EDS 환자에게 더 자주 발견된다. 이는 대후두공 아래의 후두와 탈출을 유발한다. 기형으로 인해 생성된 압력 증가는 평평해진 뇌하수체, 호르몬 변화, 갑작스럽고 심한 두통, 운동실조, 그리고 불량한 고유수용성 감각으로 이어질 수 있다.

안과적 증상으로는 근시, 망막 열상 및 망막 박리, 원추각막, 푸른 공막, 안구건조증, 쇼그렌 증후군, 수정체 아탈구, 맥락막 혈관 띠, 내안각 주름, 사시, 각막 흉터, 취약 각막 증후군, 백내장, 경동맥-해면정맥동루, 및 황반 변성 등이 있다.

이과적 합병증도 발생할 수 있다. 청력 손실은 전음성 및 감각신경성 모두에서 흔하며, 대부분 양측성이다. 이경화증과 내이 뼈의 불안정성 또한 청력 손실에 기여할 수 있다.

=== 기타 ===
엘러스-단로스 증후군은 다양한 동반 질환을 유발할 수 있다. 위식도역류, 위장관 운동 장애, 자율신경 기능 이상, 고를린 징후(혀로 코 만지기) 등이 나타날 수 있다. 항문 탈출증, 자발적인 기흉, 신경 압축장애(손목관절 증후군, acroparesthesia, 신경병을포함하는 작은 섬유 신경병증), 국소부위의 무감각, 혈소판 응집장애, 임신 합병증, 수면 무호흡증, Fibromyalgia등도 동반될 수 있다.

엘러스-단로스 증후군은 아동 학대로 오진되기도 하며, 통증은 행동 장애 또는 대리 뮌하우젠 증후군으로 오진될 수 있다. 이 질병을 겪는 어린이는 아동학대와 맞먹는 매우 큰 고통을 받는다.

5.1. 근골격계

엘러스-단로스 증후군의 근골격계 증상으로는 과도하게 신전되는 관절, 관절의 불완전한 염좌, 전위, 탈구, 확장이 나타나기 쉬운 과가동성 관절이 있다. 흉부 콘센트 증후군,조기에 진행된 관절염, 만성 퇴행성 관절질환, 손가락의 백조 목 변형, 손가락의 단추 구멍 변형이 나타날 수 있다. 힘줄 또는 근육의 끊어짐, 척추측만증 (척추의 곡률), 전만증 (흉부 혹), 척추 후만증 (흉추 굽음), 척수 신경 유착 증후군, 두개경추 불안정성 (CCI), 환추 축추 불안정성과 같은 척추 변형이 나타날 수도 있다. 골다공증과 골감소증 또한 EDS와 증상성 관절 과운동성과 관련이 있다.

심각한 근육통 (근육통)과 관절통이 나타날 수도 있다. 한 다리로 서 있을 때 반대쪽 골반이 떨어지는 트렌델렌버그 징후가 자주 나타난다. 무릎에 통증을 동반하는 덩어리가 생기는 오스굿-슐라터병 또한 흔하게 나타난다. 유아의 경우, 보행이 지연될 수 있고 (18개월 이후), 기어 다니는 대신 엉덩이로 기어 다니는 모습이 나타난다.

5.2. 피부

엘러스-단로스 증후군은 약한 결합 조직으로 인해 피부에 이상을 유발한다. 피부는 쉽게 찢어지고 멍이 들 수 있으며, 비정상적인 위축성 흉터로 치유될 수 있다. "담배 종이" 흉터는 피부가 정상적으로 보이는 사람들에게서도 나타나는 징후이다.

피부가 겹쳐지기도 하며, 눈꺼풀에 과잉 피부 주름이 발생할 수 있다. 다른 피부 증상으로는 압력 지점에 발생하는 연성 가성 종양, 점상 출혈, 피하 구상체, 그물 모양 피부 변색이 있으며, 압력 유발성 구진은 덜 흔하게 나타난다. Molluscoid pseudotumors, Petechia, Livedo reticularis (탁해지는 동공, 수정체의 확장)등이 발생할수 있다. 혈관성 EDS에서는 피부가 얇고 투명할 수도 있고, 피부이완성 EDS에서는 피부가 극도로 약하고 처진다.

5.3. 심혈관계

엘러스-단로스 증후군 환자에게서는 동맥 파열, 수술 중 혈관 파열, 오름 대동맥의 팽창 및 파열, 상행 대동맥의 확장 또는 파열 (대동맥류)이 나타날 수 있다. 자세 직립성 빈맥 증후군, 레이노 현상, 정맥류, 심잡음, 심장 전도 이상, 흉곽 출구 증후군 과 같은 심혈관 질환 및 증상이 동반될 수 있다. 판막 심장 질환의 일종인 승모판 탈출증은 수술 중 감염성 심내막염의 위험을 증가시키며, 이는 생명을 위협하는 정도로 진행될 수 있다.

5.4. 비뇨생식기계

약화된 결합 조직은 엘러스-단로스 증후군을 앓고 있는 여성 환자에게 골반 장기 탈출증을 유발할 수 있다. 환자는 또한 구조적 이상으로 인해 배뇨 곤란, 빈번한 요로 감염 및 요실금을 경험할 수 있다. 골반대 통증 또한 자주 보고된다.

월경과다, 월경통 및 성교통은 엘러스-단로스 증후군과 관련된 일반적인 증상이며 종종 자궁내막증으로 오인된다. 과도한 월경 출혈은 때때로 부적절한 혈소판 응집으로 인한 것일 수 있지만, 결함 있는 콜라겐은 모세 혈관 벽을 약화시켜 출혈 가능성을 증가시킨다.

임신의 경우, 엘러스-단로스 증후군 환자는 분만 중 합병증을 경험할 가능성이 더 높다. 산후 출혈 및 산발적인 골반 변위, 고관절 탈구, 찢어지거나 늘어난 인대, 피부 찢어짐과 같은 모성 손상은 모두 결합 조직의 변화된 구조와 관련될 수 있다.

5.5. 소화기계

연구에 따르면 엘러스-단로스 증후군과 같은 결합 조직 질환과 위장관 내의 구조적 및 기능적 문제 사이에 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 높은 빈도의 염증성 질환의 동반 발생은 결합 조직 질환과 이들 질환의 발병 사이의 상관관계를 시사한다. 크론병, 궤양성 대장염 및 세포병증과 같은 염증성 장 질환은 대조군에 비해 EDS 환자에게서 더 흔하게 나타난다. 주목할 점은, 이미 염증성 장 질환으로 진단받은 환자가 반드시 결합 조직 질환의 증상을 보일 가능성이 높지는 않다는 것이다. 두 질환은 별개의 원인을 가지지만 완전히 상반되지는 않기 때문이다. 다양한 음식과 화학 물질에 대한 알레르기성 반응과 광범위한 식도 리모델링을 특징으로 하는 염증성 질환인 호산구성 식도염은 결합 조직 질환이 없는 환자에 비해 결합 조직 질환 환자에게서 8배 더 많이 발생한다.

기능적으로, 소장 운동 이상, 위 배출 지연 및 결장 통과 지연은 흔히 엘러스-단로스 증후군과 관련이 있다. 위장관 내의 이러한 통과 속도 변화는 복통, 복부 팽만, 메스꺼움, 역류 증상, 구토, 변비, 설사를 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 증상을 유발할 수 있다.

일부 연구에서는 간 문제도 시사하는데, 간은 주로 빌리루빈 접합을 담당한다. 이 분야의 연구는 부족하지만, 관절 과다 가동성 환자는 대조군보다 간접적인 고빌리루빈혈증 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 구조적으로, 장의 근육 내 변화, 예를 들어 엘라스틴 증가와 같은 변화는 탈장의 빈도를 증가시킬 수 있다. 식도열공 탈장은 위산 역류, 복통, 조기 포만감, 팽만감과 같은 흔히 보고되는 증상으로 이어질 수 있다. 약화된 결합 조직을 가진 환자에게서 내부 장기 탈출 및 장 장중첩증이 더 자주 발생한다.

결합 조직 질환에서 신경 위장관 증상이 흔히 나타나지만, 그 근본 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 내장 순환, 소섬유 신경병증 및 변화된 혈관 순응도가 위장관 문제, 특히 자율 신경 이상을 동반하는 환자에게 잠재적인 기여 요인으로 지목되고 있다.

5.6. 신경계

만성적인 두통은 자율신경 기능 이상, TMJ, 근육 긴장 또는 두개경추 불안정성과 관련이 있는지 여부에 관계없이 엘러스-단로스 증후군 환자에게 흔하게 나타난다. 두개경추 불안정성은 뇌진탕 및 편타성 손상과 같은 머리와 목 부위의 외상으로 인해 발생한다. 목의 인대가 제대로 치유되지 않아 목 구조가 두개골을 지탱할 수 없게 되고, 이로 인해 두개골이 뇌간으로 가라앉아 뇌척수액의 흐름을 막아 자율신경 기능 장애를 유발할 수 있다.

아놀드-키아리 기형 또한 두개골과 척추 사이의 불안정성으로 인해 EDS 환자에게 더 자주 발견된다. 이는 대후두공 아래의 후두와 탈출을 유발한다. 기형으로 인해 생성된 압력 증가는 평평해진 뇌하수체, 호르몬 변화, 갑작스럽고 심한 두통, 운동실조, 그리고 불량한 고유수용성 감각으로 이어질 수 있다.

안과적 증상으로는 근시, 망막 열상 및 망막 박리, 원추각막, 푸른 공막, 안구건조증, 쇼그렌 증후군, 수정체 아탈구, 맥락막 혈관 띠, 내안각 주름, 사시, 각막 흉터, 취약 각막 증후군, 백내장, 경동맥-해면정맥동루, 및 황반 변성 등이 있다.

이과적 합병증도 발생할 수 있다. 청력 손실은 전음성 및 감각신경성 모두에서 흔하며, 대부분 양측성이다. 이경화증과 내이 뼈의 불안정성 또한 청력 손실에 기여할 수 있다.

5.7. 기타

엘러스-단로스 증후군은 다양한 동반 질환을 유발할 수 있다. 위식도역류, 위장관 운동 장애, 자율신경 기능 이상, 고를린 징후(혀로 코 만지기) 등이 나타날 수 있다. 항문 탈출증, 자발적인 기흉, 신경 압축장애(손목관절 증후군, acroparesthesia, 신경병을포함하는 작은 섬유 신경병증), 국소부위의 무감각, 혈소판 응집장애, 임신 합병증, 수면 무호흡증, Fibromyalgia등도 동반될 수 있다.

엘러스-단로스 증후군은 아동 학대로 오진되기도 하며, 통증은 행동 장애 또는 대리 뮌하우젠 증후군으로 오진될 수 있다. 이 질병을 겪는 어린이는 아동학대와 맞먹는 매우 큰 고통을 받는다.

6. 진단

엘러스-단로스 증후군(EDS)의 진단은 환자 기록이나 관찰을 통해 이루어질 수 있다. 베이튼 기준은 관절 과운동성의 정도를 평가하는 데 널리 사용된다. DNA 및 생화학적 연구는 EDS 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 진단 검사에는 콜라겐 유전자 변이 검사, 피부 생검을 통한 콜라겐 유형 검사, 심장 초음파 검사, 라이실 수산화 효소 또는 산화 효소 활성 검사가 포함되지만, 이러한 검사들이 모든 유형의 EDS를 확정할 수 있는 것은 아니다. 특히 맵핑되지 않은 변이의 경우에는 임상 평가가 중요하다. 가족 구성원 여러 명이 영향을 받은 경우, 연관성 연구라고 알려진 DNA 정보 기술을 사용하여 산전 진단이 가능할 수 있다.

의료 현장에서는 전반적으로 EDS에 대한 지식이 부족하다. 모든 유형에 대한 유전자 표지자를 식별하기 위한 연구가 진행 중이다.

EDS의 가장 흔한 유형인 과운동성 유형은 단일 유전자가 주된 원인으로 확인되지 않아 진단이 어려운 경우가 많다. 2017년 진단 기준은 다음과 같다.

* 기준 1: 베이튼 점수로 측정된 전신 관절 과운동성
* 기준 2: 다음 중 최소 두 가지를 충족
* 결합 조직 구조의 차이를 시사하는 증상
* 유난히 부드럽거나 벨벳 같은 피부
* 경미한 피부 과신전성
* 사춘기, 남성 또는 사춘기 이전 여성에서 등, 사타구니, 허벅지, 유방 및/또는 복부에 설명되지 않는 팽창선 또는 홍반 (체중 변화 없음)
* 발꿈치의 양측성 압력성 구진
* 재발성 또는 다발성 복부 탈장
* 최소 두 군데에서 위축성 흉터 (고전적인 EDS에서 보이는 종이와 같은 흉터 및/또는 혈철소 침착성 흉터 없음)
* 비만 또는 기타 알려진 소인성 의학적 병력이 없는 아동, 남성 또는 출산 경험이 없는 여성의 골반 바닥, 직장 및/또는 자궁 탈출
* 치아 밀집 및 높거나 좁은 구개
* 거미손가락증
* 팔 길이 대 신장 비율 ≥1.05
* 엄격한 심장초음파 기준에 근거한 승모판 탈출증(MVP) 경증 이상
* 대동맥 근부 확장, Z 점수 >+2
* 긍정적인 가족력
* 이러한 증상이 일상 생활을 방해한다는 증거
* 3개월 이상 매일 재발하는 두 개 이상의 사지에서 근골격 통증
* 3개월 이상 지속되는 만성적이고 광범위한 통증
* 외상 없이 재발성 관절 탈구 또는 명백한 관절 불안정성
* 기준 3: 증상의 근본 원인일 수 있는 다른 가능한 모든 결합 조직 질환 배제

모든 기준이 충족되는 경우, 환자는 엘러스-단로스 증후군 및 과운동성 스펙트럼 질환 국제 컨소시엄에 따라 hEDS로 진단받을 수 있다.

6.1. 감별 진단

엘러스-단로스 증후군(EDS)은 여러 질환과 일부 특징을 공유한다. 피부 이완증에서는 피부가 느슨하고 늘어지며 주름이 생긴다. EDS에서는 피부를 몸에서 잡아당길 수 있지만 탄력이 있어 놓으면 정상으로 돌아간다. 마르판 증후군에서는 관절이 매우 유연하며 유사한 심혈관 합병증이 발생한다. "마르판 유사" 외모를 가진 사람들은 종종 키가 크고 마르며 팔다리가 길고 "거미 같은" 손가락을 가지고 있는 반면, EDS 표현형은 상당히 다양하다. EDS의 특정 아형은 작은 신장, 큰 눈, 작은 입과 턱의 외형을 보일 수 있는데, 이는 작은 구개 때문이다. 구개는 아치형이 높을 수 있으며, 이로 인해 치아가 겹쳐질 수 있다. 혈관은 때때로 반투명한 피부를 통해 쉽게 보일 수 있으며, 특히 가슴에서 두드러진다. 유전성 결합 조직 장애인 로이스-다이츠 증후군 역시 EDS와 증상이 겹친다.

과거에는 구리 대사 장애인 멘케스 병이 EDS의 한 형태로 여겨졌다. 사람들은 흔히 섬유 근육통, 출혈 장애, 또는 EDS 증상을 모방할 수 있는 다른 질환으로 오진을 받는다. 이러한 유사한 질환과 EDS의 관리되지 않은 사례에서 발생할 수 있는 합병증 때문에, 정확한 진단이 중요하다. 가성 황색종 역시 진단에서 고려할 가치가 있다.

7. 치료

엘러스-단로스 증후군(EDS)에 대한 치료법은 아직 알려져 있지 않으며, 증상 완화 치료(palliative care)가 주로 이루어진다. 심혈관계를 면밀히 관찰하고, 물리 치료, 작업 치료, 정형외과 도구(예: 휠체어, 보조기, 깁스)를 활용하면 도움이 될 수 있다. 특히 정형외과 도구는 장거리 이동 시 관절 손상을 예방하는 데 유용하다. 관절이 과도하게 펴지거나 맞물리는 활동은 피해야 한다.

의사는 관절 안정을 위해 깁스를 처방하거나, 환자를 보조기 치료를 위해 정형외과 기사에게 의뢰할 수 있다. 또한, 물리 치료사나 작업 치료사와 상담하여 근육 강화 및 관절의 올바른 사용법을 익히도록 돕는다.

수중 치료는 근육 발달과 조정을 촉진하며, 수기 치료는 관절의 가동 범위를 부드럽게 유지하도록 돕는다. 보존적 치료가 효과가 없으면 수술적 치료가 필요할 수 있다. 통증, 심장, 소화기 질환 등 관련 질병 관리를 위해 약물을 처방할 수 있으며, 일부 환자는 비타민 C를 통해 멍 감소 및 상처 치유 개선 효과를 보기도 한다. 의료진은 EDS 환자에게서 발생 가능한 합병증에 대해 특별히 주의를 기울여야 하며, 혈관성 EDS 환자의 흉부 또는 복부 통증은 응급 상황으로 간주된다.

카나비노이드와 의료용 마리화나는 통증 감소에 어느 정도 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.

일반적으로 의료적 개입은 증상 치료에 국한된다. 임신을 고려하는 EDS 환자는 유전 상담을 통해 임신이 초래할 위험을 인지해야 한다. EDS를 앓는 아동은 질환에 대한 정보를 제공받고, 접촉 스포츠나 신체적 스트레스가 큰 활동을 피해야 하는 이유를 이해해야 한다. 또한, 관절의 조기 퇴행을 유발할 수 있는 비정상적인 자세를 피하도록 교육해야 한다. 정서적 지원, 행동 및 심리 치료가 도움이 될 수 있으며, 지지 그룹은 생활 방식 변화와 건강 악화에 대처하는 데 도움을 줄 수 있다. 가족, 교사, 친구에게 EDS에 대한 정보를 제공하여 환아를 이해하고 지원하도록 하는 것이 중요하다.

만성 통증을 효과적으로 관리하기 위해서는 다학제 팀의 접근이 필요하며, 일반적인 통증 관리 기술을 EDS 환자에게 맞게 조정해야 한다. 통증은 조직 손상으로 인한 침해성 통증과 신경계 이상 신호로 인한 신경병성 통증으로 나눌 수 있으며, 많은 경우 이 두 가지가 복합적으로 나타난다. 물리 치료(운동 재활)는 코어와 관절 안정에 도움이 될 수 있다. 스트레칭은 탈구 위험을 줄이기 위해 느리고 부드럽게 해야 한다. 자세 재교육, 근육 이완, 관절 가동술, 몸통 안정화, 과사용 근육에 대한 수기 치료 등이 활용될 수 있다. 인지 행동 치료는 만성 통증 환자, 특히 치료에 반응하지 않는 심각한 통증 환자에게 사용되지만, 임상 시험 결과는 불충분하다.

비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)는 염증으로 인한 통증에 도움이 될 수 있지만, 장기간 사용 시 위장관계, 신장, 혈액 관련 부작용 위험이 있다. NSAIDs는 비만 세포 활성화 증후군 증상을 악화시킬 수 있으므로 주의해야 한다. 아세트아미노펜은 NSAIDs 관련 출혈 부작용을 피하기 위해 사용될 수 있다.

리도카인은 아탈구 및 잇몸 통증 부위에 국소적으로 사용하거나, 근골격 통증 부위에 주사할 수 있다.

신경병성 통증에는 저용량 삼환계 항우울제, 항경련제, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제를 사용할 수 있다.

탈구나 아탈구 발생 시 근육 경련과 스트레스가 발생하여 통증이 심해지고 자연적 완화 가능성이 낮아진다. 붕대를 사용하여 관절을 지지하고 이완을 돕는 것이 좋다. 정형외과용 석고는 근육 경련으로 인한 통증을 유발할 수 있으므로 권장되지 않는다. 온찜질, 부드러운 마사지, 정신적 주의 분산 등이 이완에 도움이 될 수 있다.

EDS 환자는 관절 불안정성으로 인해 아탈구와 관절통을 겪는 경우가 많아 수술적 치료가 필요할 수 있다. 손목, 손가락, 어깨, 무릎, 엉덩이, 발목 등 거의 모든 관절에서 불안정성이 발생할 수 있다.

일반적인 수술 절차로는 관절 변연 절제술, 힘줄 교체술, 관절낭 봉합술, 관절 성형술 등이 있다. 수술 후 안정성, 통증 감소, 환자 만족도가 향상될 수 있지만, 항상 최적의 결과를 보장하는 것은 아니다. 환자와 외과의사 모두 결과에 불만족하는 경우가 있으며, 보존적 치료가 수술보다 효과적이라는 의견이 일반적이다. EDS로 인한 수술 합병증 위험 때문에 EDS와 관절 과운동성 문제에 대한 경험이 풍부한 외과의사의 진료를 받는 것이 좋다. EDS로 인해 발생하는 세 가지 기본적인 수술 문제는 조직 약화, 혈관 취약성, 상처 치유 지연 또는 불완전이다.

국소 마취제, 동맥 카테터, 중심 정맥 카테터는 EDS 환자의 멍 형성 위험을 높인다. 일부 EDS 환자는 국소 마취제에 대한 저항성을 보이기도 한다. 리도카인과 부피바카인에 대한 저항성은 드물지 않으며, 메피바카인이 EDS 환자에게 더 효과적인 경향이 있다. EDS 환자를 위한 특별한 마취 권고 사항이 있으며, EDS 환자의 마취 및 수술 전후 관리에 대한 상세한 권고 사항을 통해 안전성을 높여야 한다.

EDS 환자의 수술은 조직을 조심스럽게 다루고, 수술 후 더 오랜 기간 고정해야 한다.

8. 합병증

엘러스-단로스 증후군은 여러 합병증을 유발할 수 있다. 가성동맥류가 발생할 수 있으며, 동맥 내벽이 찢어지거나 선천적으로 얇고 연약한 조직이 악화되어 혈관 병변이 나타날 수 있다. (다만, 이러한 혈관 병변의 본질에 대해서는 논란의 여지가 있다.) 동맥 확장이 나타나기도 한다.

혈관성 엘러스-단로스 증후군 환자는 결장 천공 위험이 50%에 달한다. 임신은 자궁 파열의 가능성을 높이며, 혈관형의 경우 산모 사망률은 약 12%이다. 산후 회복 기간 동안 자궁 출혈이 발생할 수도 있다.

9. 예후

엘러스-단로스 증후군 환자의 예후는 앓고 있는 엘러스-단로스 증후군의 특정 유형에 따라 달라진다. 증상의 심각성은 동일한 질환에서도 다양하며, 합병증의 빈도도 다르다. 어떤 사람은 증상이 미미한 반면, 다른 사람은 일상생활에 심각한 제약을 받는다. 극심한 관절 불안정성, 만성 근골격 통증, 퇴행성 관절 질환, 잦은 부상 및 척추 변형은 이동성을 제한할 수 있다. 심한 척추 변형은 호흡에 영향을 미칠 수 있다. 극심한 관절 불안정성의 경우, 침대에서 몸을 뒤척이거나 문 손잡이를 돌리는 것과 같은 단순한 작업으로도 탈구가 발생할 수 있다. 자율 신경 기능 장애 또는 심혈관 문제와 같은 이차적 질환은 모든 유형에서 발생할 수 있으며, 예후와 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다. 중증 이동성 관련 장애는 고전적 엘러스-단로스 증후군 또는 혈관 엘러스-단로스 증후군보다 과운동성 엘러스-단로스 증후군에서 더 자주 나타난다.

모든 유형의 엘러스-단로스 증후군은 잠재적으로 생명을 위협할 수 있지만, 대부분의 사람들은 정상적인 수명을 누린다. 그러나 혈관 취약성을 가진 사람들은 자발적인 동맥 파열을 포함한 치명적인 합병증의 위험이 높으며, 이는 급사의 가장 흔한 원인이다. 혈관 엘러스-단로스 증후군 환자의 중간 기대 수명은 48세이다.

10. 사회 문화적 측면

엘러스-단로스 증후군은 바이올리니스트 니콜로 파가니니가 일반적인 바이올리니스트보다 더 넓은 손가락 간격으로 연주할 수 있었던 것처럼 그의 기술에 기여했을 수 있다는 주장이 있다.

많은 사이드쇼 공연자들이 엘러스-단로스 증후군을 가지고 있다. 이들 중 일부는 탄력적인 피부 남자, 인도 고무 남자, 개구리 소년 등으로 불렸다. 여기에는 펠릭스 베르레, 제임스 모리스, 에이버리 차일즈와 같이 당시 잘 알려진 사람들이 포함되었다. 현재 엘러스-단로스 증후군을 가진 두 명의 공연자가 세계 기록을 보유하고 있다. 다니엘 브라우닝 스미스 곡예사는 과운동성 엘러스-단로스 증후군을 가지고 있으며, 2018년 기준 가장 유연한 남자로 현재 기네스 세계 기록을 보유하고 있으며, 게리 "스트레치" 터너는 서커스 오브 호러스의 사이드쇼 공연자로, 1999년부터 배의 피부를 15.875cm (6.25인치)까지 늘릴 수 있는 능력으로 가장 탄력적인 피부에 대한 현재 기네스 세계 기록을 보유하고 있다.

10.1. 저명한 사례

배우 체릴리 휴스턴은 과운동성 EDS를 앓고 있다. 그녀는 휠체어를 사용하며, Coronation Street의 첫 번째 전임 장애인 배우였다. 드래그 퀸이자 RuPaul's Drag Race 11번째 시즌 우승자 이비 오들리, The Howard Stern Show의 단골 출연자 에릭 더 액터, 배우이자 활동가 자밀라 자밀, 작가이자 배우 레나 던햄, 호주 가수 시아, 가수 Halsey, 유튜버이자 장애인 인권 운동가 애니 엘레이니, 미스 아메리카 2020 카밀 슈라이어, 바로크 플루티스트, 음악학자이자 클래식 음악 방송 진행자 해나 프렌치, 청각 장애를 가진 싱어송라이터 맨디 하비, 유튜버이자 장애인 인권 운동가 제시카 켈그렌-포자드, 싱어송라이터, 작가, 예술가 마사 말로우, 포르노 배우이자 작가 로렐라이 리, 일본 성우이자 가수 쿠스노키 토모리 등이 엘러스-단로스 증후군을 앓고 있다. 리얼리티 쇼 참가자 트레버 존스는 혈관형 질환으로, 스크런치 제작자 로미 헌트 렙슨은 대동맥 파열로 사망했다.

10.2. 미디어

판타지 소설 《네 번째 날개》는 레베카 야로스의 작품으로, 주인공 바이올렛 소렌게일이 엘러스-단로스 증후군(EDS)의 증상과 매우 유사한, 이름이 밝혀지지 않은 만성 질환을 앓는 것으로 묘사된다. 작가 야로스 본인도 EDS를 앓고 있으며, 자신의 질환을 반영하기 위해 이를 소설에 포함시켰다고 밝혔다.

그레이 아나토미는 장기간 방영된 TV 시리즈로, 13번째 시즌에서 엘러스-단로스 증후군(EDS)을 다루었다. "Falling Slowly" 에피소드에서, 드라마 속 의사들은 환자를 진단하는 과정에서 혼란에 직면한다.

11. 한국의 엘러스-단로스 증후군