염색질
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1. 개요
염색질은 DNA와 단백질, RNA로 구성된 복합체로, 세포 핵 내에서 DNA의 구조와 기능을 조절한다. 염색질은 세포 주기 동안 구조적 변화를 겪으며, 히스톤 단백질의 변형(히스톤 변형)을 통해 유전자 발현을 조절한다. 뉴클레오솜은 염색질의 기본 단위이며, DNA 구조, 폴리콤 그룹 단백질, 그리고 다양한 연구 방법을 통해 염색질을 연구한다. 염색질은 DNA 복구, 세포 분열, 정자 형성 등 다양한 생명 현상에 관여하며, 유전자 발현과 밀접한 관련을 가진다.
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| 염색질 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 유형 | DNA와 단백질의 복합체 |
| 기능 | 진핵 세포에서 DNA를 패키징하고 유전적 기능을 조절함 |
| 구성 성분 | DNA 히스톤 단백질 비히스톤 단백질 RNA |
| 구조 | |
| 기본 단위 | 뉴클레오솜 |
| 상위 구조 | 염색사 섬유 (10 nm) 30 nm 섬유 (솔레노이드 구조) 염색체 |
| 추가 정보 | 30 nm 섬유는 생체 내에서 존재가 명확히 입증되지 않음 |
| 기능 | |
| DNA 패키징 | 세포핵 내에 DNA를 효과적으로 압축하여 보관 |
| 유전자 발현 조절 | 염색질 구조 변화를 통해 유전자 접근성을 조절하여 발현을 조절 |
| DNA 복제 및 복구 | DNA 복제 및 복구 과정에 관여 |
| 염색체 분리 | 세포 분열 시 염색체 분리를 용이하게 함 |
| 기타 | |
| 관련 용어 | 유전체 염색체 히스톤 유전자 발현 후성유전학 |
2. 구조 체계
염색질은 세포 주기 동안 다양한 구조적 변화를 겪는다. 염색질의 기본적인 포장과 배열은 주로 히스톤 단백질에 의해 이루어진다. 히스톤은 염기성 단백질로, DNA의 인산 골격에 있는 음전하를 부분적으로 상쇄하지만, 전체적으로는 염색질 구조가 순 음전하를 띠게 한다. 이 전하 불균형은 인접한 염색질 영역 간의 정전기적 반발력을 유발하며, 양전하를 띤 단백질이나 분자, 양이온과의 상호작용을 촉진한다.[2]
히스톤 단백질은 다양한 번역후 수식(히스톤 변형)을 통해 변형될 수 있으며, 이러한 변형은 염색질을 둘러싼 정전기적 환경을 변화시켜 염색질의 포장(압축) 정도를 조절한다.[2] 대부분의 변형은 히스톤 단백질의 꼬리 부분에서 일어난다. 염색질의 접근성과 압축 정도는 변형되는 아미노산의 종류와 변형 유형에 따라 달라진다.
- '''히스톤 아세틸화''': 일반적으로 염색질 구조를 느슨하게 만들어 DNA 복제나 전사가 일어날 수 있도록 접근성을 높인다. 예를 들어, 라이신 16에서 히스톤 H4의 아세틸화(H4K16ac)는 30 nm 염색질 섬유 형성을 억제하고 아데노신 삼인산 의존적 리모델링 과정을 차단하여 염색질 구조와 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[5][6]
- '''히스톤 메틸화''': 라이신 잔기의 트리메틸화(세 개의 메틸기가 붙는 것)는 그 위치에 따라 다른 효과를 나타낸다. 히스톤 H3 라이신 4의 트리메틸화(H3K4me3)는 전사 활성 증가와 관련이 있는 반면, 히스톤 H3 라이신 9의 트리메틸화(H3K9me3)나 라이신 27의 트리메틸화(H3K27me3)는 염색질을 압축하여 전사를 억제하는 방향으로 작용한다.
때로는 염색질 접근성을 높이는 변형과 낮추는 변형이 같은 영역에 동시에 나타나기도 한다. 예를 들어, '이가 염색질'(bivalent chromatineng)은 히스톤 H3의 4번 라이신(H3K4me3)과 27번 라이신(H3K27me3)이 동시에 트리메틸화된 상태를 말하며, 특히 초기 포유류 발생 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.[67] 27번 라이신의 메틸화는 분화된 세포보다 배아 줄기세포에서 더 흔하게 발견되며, 4번 라이신의 메틸화는 뉴클레오솜 재형성 효소나 히스톤 아세틸화효소를 불러 모아 전사를 조절하는 데 관여한다.[67]
폴리콤 유전자군 단백질(Polycomb-group protein, PcG) 역시 염색질 구조를 조절(modulationeng)하여 유전자 발현을 통제하는 데 중요한 역할을 한다.[68][7]
2. 1. DNA 구조
DNA는 유전 정보를 저장하는 분자로, 네 종류의 화학 염기인 아데닌(A), 구아닌(G), 시토신(C), 티민(T)을 가지고 있다. 이 염기들의 순서와 배열이 생명체의 생성과 조절에 필요한 정보를 담고 있다. DNA에서 아데닌(A)은 티민(T)과, 시토신(C)은 구아닌(G)과 짝을 이루어 염기쌍을 형성한다. 이 염기쌍은 당과 인산 분자와 결합하여 뉴클레오티드를 이루며, 두 개의 긴 가닥이 나선형으로 꼬인 이중 나선 구조를 만든다.[8] 진핵생물에서 DNA는 주로 세포핵 안에 존재하며, 유전 정보 전달 과정에서 중요한 역할을 한다. 두 가닥 사이의 수소 결합은 비교적 균일한 간격으로 형성된다.[9]
자연 상태에서 DNA는 주로 세 가지 구조(A-DNA, B-DNA, Z-DNA)로 존재할 수 있다. A-DNA와 B-DNA는 매우 유사하며 오른손 방향으로 감기는 나선 구조를 형성한다. 반면, Z-DNA는 인산 골격이 지그재그 형태를 이루며 왼손 방향으로 감기는 나선 구조이다. Z-DNA는 염색질 구조 형성과 유전자 전사 과정에서 특정한 역할을 수행하는 것으로 여겨진다.
특히 B-DNA와 Z-DNA가 만나는 지점에서는 염기쌍 하나가 정상적인 결합에서 벗어나 뒤집힌 형태로 존재한다. 이 부분은 다양한 단백질이 인식하는 자리가 되기도 하고, RNA 중합효소나 뉴클레오솜이 DNA에 결합할 때 발생하는 구조적 뒤틀림(비틀림 변형력)을 흡수하는 역할을 한다.
2. 2. 뉴클레오솜과 염주 구조
염색질의 기본 반복 단위는 '''뉴클레오솜'''(nucleosome)이다. 뉴클레오솜은 4종류의 핵심 히스톤 (H2A, H2B, H3, H4) 단백질이 각각 2개씩 모여 히스톤 팔량체(octamer)를 형성하고, 이 팔량체 주위를 약 146 염기쌍(bp) 길이의 DNA가 약 1.65회 왼쪽 방향으로 감싸고 있는 구조이다. 이 구조를 뉴클레오솜 '''코어 입자'''(core particle)라고 부른다.
뉴클레오솜 코어 입자들은 '''링커 DNA'''(linker DNA)라는 DNA 구간으로 서로 연결된다. 이 링커 DNA의 길이는 약 20~60 염기쌍 정도이다. 링커 DNA에는 '''히스톤 H1'''이라는 링커 히스톤이 결합한다. 뉴클레오솜 코어 입자와 히스톤 H1이 결합한 복합체를 '''크로마토좀'''(chromatosome)이라고 한다.
다수의 뉴클레오솜이 링커 DNA를 통해 구슬처럼 연결된 구조는 전자 현미경으로 관찰했을 때 '''염주 구조'''(beads-on-a-string영어)처럼 보인다. 이 구조는 직경이 약 10nm 정도여서 '''10nm 섬유'''(10 nm fiber)라고도 불린다. 이 구조는 원래 DNA보다 훨씬 짧게 압축된 형태이다.
뉴클레오솜과 DNA의 결합은 특정 서열을 가리지 않고 일어나지만(비특이적 결합), 뉴클레오솜이 자리 잡는 위치에 영향을 미치는 DNA 서열 선호도는 존재한다. 이는 DNA 서열에 따라 물리적 특성이 다르기 때문인데, 예를 들어 아데닌(A)과 티민(T) 염기는 DNA의 작은 홈(minor groove영어) 안쪽으로 더 쉽게 압축되는 경향이 있다. 따라서 뉴클레오솜은 약 10 염기쌍(DNA 나선이 한 바퀴 도는 길이)마다 A와 T 염기가 안쪽 작은 홈에 최대로 위치할 수 있는 곳에 우선적으로 결합하는 경향을 보인다.
10nm 섬유는 더 높은 수준으로 접혀 직경 약 30nm의 '''30nm 섬유'''를 형성한다. 이 30nm 섬유의 정확한 구조에 대해서는 여러 모델이 제시되었는데, 대표적으로 솔레노이드 모델(solenoid model영어)과 지그재그 모델(zig-zag model영어)이 있다. 하지만 아직 어떤 모델이 맞는지 확실히 밝혀지지 않았으며[52], 최근에는 규칙적으로 접힌 30nm 섬유 구조 자체가 실제로 존재하는지에 대한 의문도 제기되고 있다[53].
2. 3. 30 nm 염색질 섬유
뉴클레오솜 섬유(염주 구조 또는 10 nm 섬유)는 히스톤 H1과 함께 더욱 응축되어 지름 약 30 nm의 나선 구조인 '''30 nm 섬유''' 또는 미세섬유를 형성한다.[10][52] 그러나 이 30 nm 섬유의 정확한 구조에 대해서는 아직 자세히 알려진 바가 적다.[10]
현재까지 30 nm 섬유의 구조에 대해 여러 모델이 제안되었다. 대표적으로 뉴클레오솜이 섬유 축에 수직으로 배열되고 링커 히스톤(H1)이 안쪽에 위치하는 솔레노이드 모델과, 뉴클레오솜이 지그재그 형태로 배열되는 지그재그 모델 등이 있다.[52] 하지만 어떤 모델이 실제 구조를 정확히 반영하는지에 대해서는 아직 합의된 바가 없으며[52], 최근에는 세포 내에서 규칙적으로 접힌 30 nm 섬유 구조가 실제로 존재하는지에 대한 의문도 제기되고 있다.[53]
이 수준의 염색질 구조는 전사적으로 활성이 낮은 이질염색질[10] 또는 전사가 활발한 진정염색질[69]을 형성하는 것으로 여겨진다. 전자현미경 연구에 따르면, 30 nm 섬유는 매우 동적인 구조로, 전사 과정에서 RNA 중합효소가 접근하면 다시 10 nm 섬유(염주 구조) 형태로 풀리는 것으로 관찰되었다.[69][10]
30 nm 섬유의 안정성은 DNA 가닥을 따라 뉴클레오솜이 얼마나 규칙적으로 배열되어 있는지에 영향을 받는다. 특히 뉴클레오솜 사이를 연결하는 링커 DNA의 길이는 섬유의 안정성에 중요한 역할을 한다. 링커 DNA는 상대적으로 구부러지거나 회전하기 어렵기 때문에, 적절한 길이를 가져야 뉴클레오솜이 필요한 방향으로 회전하고 접힐 때 DNA에 과도한 물리적 스트레스를 주지 않고 안정적인 구조를 형성할 수 있다.[70][12] 이러한 관점에서, 링커 DNA의 길이가 달라지면 30 nm 염색질 섬유가 접히는 방식(위상)도 달라질 수 있다는 이론적 연구 결과가 제시되었다.[69][70][11][12]
2. 4. 핵에서 염색질의 공간적 구성
핵에서 염색질이 정렬되는 공간은 무작위적이지 않으며, 특정한 영역에 특정한 염색질 구간이 위치한다.[16] 특정 핵 내 공간에는 층판 연관 도메인(LAD, lamina-associated domaineng)과 단백질 복합체에 의해 함께 묶여 있는 위상 연관 도메인(TAD, topological-associated domaineng) 등이 있다.[16][71]염주 형태의 염색질 구조는 루프(loop)를 형성하는 경향이 있다. 이러한 루프는 DNA의 서로 다른 영역을 서로 가깝게 가져와 유전자 상호 작용의 효율성을 높인다. 이 과정은 루프가 형성되고 사라지는 동적인 과정이며, 주로 다음 두 가지 요소에 의해 조절된다:[13]
- 코헤신: 고리 모양 구조를 통해 DNA 섬유를 밀어내며 루프를 생성하는 단백질 복합체.[14]
- CTCF: DNA 루프의 경계를 설정하는 전사 인자. 루프의 성장을 멈추기 위해 두 개의 CTCF 분자가 서로 반대 방향으로 배치되어 코헤신 고리의 이동을 막는다(''아래 비디오 참조'').[14]
그 외에도 Jpx와 같은 다른 요소들도 관여하는데, 예를 들어 Jpx는 DNA 섬유를 따라 CTCF 분자의 결합 위치를 조절한다.[15]
현재까지 핵 내 염색질의 접힘을 설명하기 위한 중합체 모델로는 strings and binders switch|실과 바인더 스위치eng (SBS) 모델[72][17]과 dynamic loop|역동적 루프eng (DL) 모델[73][18] 등이 제안되었다.
핵 내 염색질의 배열은 핵 스트레스나 기계적 스트레스에 의한 핵막 변형 회복 과정에도 영향을 미칠 수 있다. 염색질이 응축되면 핵은 더 단단해지고, 반대로 염색질이 풀리면(탈응축) 핵 내부 막에 가해지는 힘이 줄어들어 핵이 더 유연해진다. 이러한 현상은 염색질 구성이 단순히 유전자 조절뿐만 아니라 다른 세포 기능에도 관여할 수 있음을 시사한다.[2]
3. 전사와의 관계
염색질 구조는 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 한다. 염색질은 세포 주기 동안 다양한 구조 변화를 겪는데, 이는 주로 히스톤 단백질의 변형을 통해 이루어진다. 히스톤은 염색질을 포장하고 정렬하는 염기성 단백질로, 다양한 번역후 수식(히스톤 변형)을 통해 염색질의 응축 정도를 조절한다.
대표적인 히스톤 변형 중 하나인 아세틸화는 히스톤 말단의 양전하를 띤 라이신 잔기에 아세틸기를 붙여 전하를 중화시킨다. 이로 인해 염색질 구조가 느슨해지고 DNA에 대한 접근성이 높아져 DNA 복제나 전사가 용이해진다. 실제로 RNA 합성은 히스톤 아세틸화와 밀접한 관련이 있다.[74][22] 반면, 메틸화(특히 히스톤 H3의 특정 라이신 잔기 삼중메틸화)는 염색질을 더 단단하게 압축시켜 DNA 접근성을 떨어뜨리고 유전자 발현을 억제하는 경향이 있다.
한편, 염색질 접근성을 높이는 변화와 낮추는 변화가 동시에 같은 영역에 나타나는 이가 염색질(bivalent chromatin영어)도 존재한다.[67] 이는 특히 발생 과정과 관련이 깊은 것으로 추정된다. 예를 들어, 히스톤 H3의 27번 라이신 메틸화는 분화된 세포보다 배아 세포에서 더 흔하며, 4번 라이신 메틸화는 뉴클레오솜 재형성 효소와 히스톤 아세틸화효소를 유도하여 전사를 조절하는 데 관여한다.[67] 이러한 다양한 히스톤 변형의 조합이 특정 기능을 유도한다는 가설을 히스톤 코드 가설이라고 부른다.[54]
폴리콤 유전자군 단백질(polycomb-group protein영어) 역시 염색질 구조를 조정(modulation영어)하여 유전자 발현을 조절하는 중요한 인자이다.[68] 또한, ATP 에너지를 사용하여 뉴클레오솜 구조를 능동적으로 변화시키는 염색질 리모델링 복합체(chromatin remodeling complexes)도 존재한다. 이 복합체는 히스톤 변형 효소와 협력하여 염색질의 역동적인 구조 변화와 기능 제어에 기여한다.
염색질이 풀리고 응축되는 과정은 전사가 일어나는 방식에도 영향을 미친다. 염색질 구조가 열리면 DNA에 전사 인자나 RNA 중합효소와 같은 분자들이 접근할 수 있게 된다. 염색질이 풀림과 응축을 반복하면서 전사는 연속적이지 않고 불연속적으로 일어나거나 특정 시점에 집중적으로 발생하는 전사 급상승(transcriptional bursting영어) 현상을 보일 수 있다. 이는 전사 인자 복합체의 결합 및 해리 과정과도 연관될 수 있다.[75][23] 최근 연구에 따르면, 10 nm 염색질은 액체와 유사한 동적인 특성을 보이며, 이는 유전체 DNA의 표적화 가능성을 높일 수 있다.[23] 이러한 염색질 구조의 동적인 변화는 동일한 유전자를 가진 세포 집단(isogenic영어) 내에서도 세포마다 유전자 발현 양상이 크게 달라지는 현상을 설명하는 데 도움을 준다.[75][24]
4. 세포주기에 따른 구조 변화
염색질은 세포 주기 동안 역동적인 구조 변화를 겪는다. 이는 DNA를 핵 안에 효율적으로 포장하고 보호하는 동시에, DNA 복제, DNA 수선, 유전자 발현 등 생명 활동에 필요한 과정들을 위해 특정 DNA 영역에 접근성을 조절하기 위함이다.
염색질 구조 변화의 핵심에는 히스톤 단백질과 그 번역후 수식(히스톤 변형)이 있다.[2] 히스톤 단백질은 DNA를 감싸 뉴클레오솜을 형성하며, 히스톤 꼬리의 다양한 화학적 변형은 염색질 구조를 조절하여 유전자 접근성에 영향을 미친다.[2][5][6] 예를 들어 히스톤 아세틸화는 염색질을 느슨하게 하여 DNA 복제 및 전사를 용이하게 하고, 특정 위치의 라이신 트리메틸화는 염색질을 압축하여 접근성을 낮출 수 있다.[5][6] 또한 활성 및 억제 표지가 공존하는 이가 염색질(bivalent chromatin영어)과 같은 복합적인 조절 방식도 존재하며, 이는 발생 과정 등에서 중요한 역할을 할 것으로 여겨진다.[67][5]
폴리콤 유전자군 단백질(polycomb-group protein영어)과 같은 단백질들도 염색질 구조 조절을 통해 유전자 발현 제어에 관여한다.[68][7] 세포 주기의 단계에 따라 염색질 구조는 달라지는데, 간기에는 유전자 활동을 위해 비교적 풀어진 상태를 유지하고, 세포 분열기(중기)에는 유전 물질의 정확한 분배를 위해 고도로 응축된 염색체를 형성한다.
4. 1. 간기
염색질은 세포 주기 동안 다양한 구조 변화를 거친다. 히스톤 단백질은 염색질을 포장하고 정렬하는 염기성 분자이며, 다양한 번역후 수식을 통해 변형되어 염색질 포장 정도를 변화시킨다(히스톤 변형).[2] 대부분의 변형은 히스톤의 꼬리 부분에서 일어나며, 이러한 변형은 염색질 주변의 정전기적 환경을 바꾸어 염색질의 압축 수준을 조절한다.[2]히스톤 아세틸화는 염색질 구조를 느슨하게 만들어 DNA 복제와 전사가 일어나기 쉽도록 접근성을 높인다. 반면, 라이신 트리메틸화는 변형되는 위치에 따라 다른 결과를 가져온다. 예를 들어, 히스톤 H3의 4번 라이신 트리메틸화(H3K4me3)는 전사 활성을 증가시키는 반면, 히스톤 H3의 9번 라이신 트리메틸화(H3K9me3)나 27번 라이신 트리메틸화(H3K27me3)는 염색질을 압축하여 전사를 억제하고 접근성을 떨어뜨린다.[5][6]
한편, 염색질에 대한 접근성을 높이는 후성유전학적 변화와 낮추는 변화가 동시에 같은 영역에 일어나는 이가 염색질(bivalent chromatin영어)이 존재한다는 보고도 있다.[67] 예를 들어, 히스톤 H3의 4번과 27번 위치 라이신이 동시에 트리메틸화된 이중가 구조는 초기 포유류 발생 과정에 관여하는 것으로 추정된다.[67][5] 27번 라이신 메틸화는 분화된 세포보다 배아 세포에서 더 많이 발견되며, 4번 라이신 메틸화는 뉴클레오솜 재형성 효소와 히스톤 아세틸화효소를 모아 전사를 조절하는 데 기여한다.[67] 또한, 라이신 16에서 히스톤 H4의 아세틸화(H4K16ac)는 30nm 염색질 섬유 형성을 억제하고 염색질 구조의 역동성을 조절하는 중요한 역할을 한다.[5]
폴리콤 유전자군 단백질(polycomb-group protein영어) 역시 염색질 구조를 조정(modulation영어)하여 유전자 발현을 조절한다.[68][7]
간기 동안 염색질의 구조는 핵 안에 DNA를 효율적으로 압축하면서도, 전사 인자나 DNA 수선 관련 인자들이 필요할 때 DNA에 쉽게 접근할 수 있도록 최적화된다. 특히 RNA 중합효소가 DNA에 접근하여 유전자를 읽기 위해서는 염색질이 느슨하게 풀린 진정염색질 구조를 가져야 한다.
4. 2. 중기
중기의 염색질 구조는 간기의 그것과는 크게 다르다. 물리적인 강도를 높이고 다루기 쉽도록 핵형에서 볼 수 있는 전형적인 염색체 구조로 변한다. 염색체는 중심 스캐폴드 단백질에 30 nm 섬유가 고리를 이루어 응축된 구조라고 추정되지만,[76] 명확히 밝혀진 바는 없다.
중기에는 딸 염색체가 분리되면서 DNA가 손상되지 않도록 염색질의 물리적인 강도를 높이는 것이 중요하다. 동원체로 염색질이 접근함에 따라 히스톤 H1 유사체를 통해 염색질 구성이 변화하여 강도를 극대화한다.
유사분열 동안 대부분의 염색질은 조밀하게 압축되지만, 그렇지 않은 영역이 일부 존재한다. 이 영역은 대개 유사분열에 들어가기 전에 해당 세포에서 이미 활성화되어 있었던 유전자의 프로모터에 해당한다. 유사분열 동안 압축되지 않는 이러한 영역은 bookmarking|유전학적 책갈피영어라고 불리며, 후성유전학적으로 딸 세포에게 어떤 유전자가 유사분열 전에 활성화되어 있었는지 기억을 전달하는 역할을 한다고 여겨진다.[77]
5. 기타 구조 변화
후생동물의 정자형성( spermiogenesiseng ) 과정에서 정자세포( spermatideng )의 염색질은 결정같은 구조로 개조된다. 이 과정은 전사의 중단과 세포 핵 단백질 교환과 연관이 있다. 히스톤은 대부분 아르기닌이 풍부한 작은 단백질인 프로타민( protamineeng )으로 대체된다.[78][25] 효모에서는 히스톤이 없는 부위가 전사 후 매우 취약해지는 것으로 제안되었으며, HMG-box 단백질인 HMO1은 뉴클레오솜이 없는 염색질을 안정화하는 데 도움이 된다.[26][27]
염색질 구조는 유전자 발현 조절에 관여한다. 예를 들어 유전자의 발현 및 억제를 제어하는 기구 중 하나로 히스톤의 번역 후 변형이 알려져 있다. 히스톤은 강한 염기성의 단백질이며, 산성 DNA와의 높은 친화성을 보인다. 각 코어 히스톤은 구형의 카르복실 말단과 정해진 구조를 가지지 않는 아미노 말단(히스톤 테일)으로 구성되어 있다. 히스톤 테일은 '''아세틸화''', '''메틸화''', '''인산화''', '''유비퀴틴화'''와 같은 다양한 화학적 변형을 받음으로써 유전자 발현 등 다양한 염색질 기능의 제어에 관여한다. 복수의 변형 조합이 각각 특이적인 기능을 이끌어낸다는 가설은 '''히스톤 코드 가설'''이라고 불린다.[54]
한편, ATP 의존적으로 뉴클레오솜 구조를 변화시키는 활성이 알려져 있으며, 이 활성을 담당하는 단백질 복합체는 '''염색질 리모델링''' 복합체 (chromatin remodeling complexes) 또는 뉴클레오솜 리모델링 복합체 (nucleosome remodeling complexes)라고 불린다. 염색질 리모델링 복합체는 히스톤 변형 효소와 협력하여 염색질의 역동적인 구조 변환과 이에 따른 기능 제어에 관여한다.
6. DNA 복구
다양한 세포 내부 및 외부 요인으로 인해 DNA 손상이 발생할 수 있다.[28] 진핵생물의 DNA는 염색질 형태로 빽빽하게 포장되어 있어, 효소 등이 DNA에 접근하는 것을 물리적으로 막는다. 따라서 DNA 복구와 같이 DNA에 직접 작용해야 하는 중요한 세포 과정이 일어나려면 염색질 구조가 변화해야 한다.[31] 이러한 염색질 리모델링 과정에는 주로 ATP 의존적 염색질 리모델링 복합체와 히스톤 변형 효소가 관여한다.[32]
DNA 손상이 발생하면 손상 부위의 염색질이 빠르게 풀리는 이완 현상이 나타난다.[33] 이 과정은 PARP1 단백질에 의해 시작되는데, PARP1은 DNA 손상 후 1초 이내에 나타나기 시작하며, 1.6초 안에 최대 축적량의 절반에 도달한다.[34] 이후 염색질 리모델러인 Alc1이 PARP1의 생성물에 빠르게 결합하여 손상 후 10초 이내에 DNA 손상 부위에 도달한다.[33] Alc1의 작용으로 염색질 이완의 약 절반이 10초 안에 이루어진다.[33] 이렇게 염색질이 풀리면 DNA 복구 효소인 MRE11이 13초 이내에 손상 부위로 모여 DNA 복구를 시작할 수 있게 된다.[34]
히스톤 H2A의 변이체인 H2AX가 인산화된 형태인 γH2AX 역시 DNA 손상 후 염색질 이완의 초기 단계에 관여한다. H2AX는 인간 염색질에서 전체 H2A 히스톤의 약 10%를 차지한다.[35] DNA 이중 가닥 절단과 같은 손상이 발생하면, H2AX의 139번째 세린 잔기가 인산화되어 γH2AX가 되는데, 이는 방사선 조사 후 20초 만에 감지될 수 있으며 1분 안에 최대 축적량의 절반이 생성된다.[35] γH2AX가 형성되는 염색질 영역은 DNA 이중 가닥 절단 부위를 중심으로 약 2백만 염기쌍에 달한다.[35] γH2AX 자체는 염색질을 풀리게 하지는 않지만, RNF8 단백질이 손상 후 30초 이내에 γH2AX에 결합하는 것이 관찰된다.[36] RNF8은 이후 NuRD 복합체의 구성 요소인 CHD4 단백질과의 상호작용을 통해 광범위한 염색질 이완을 유도한다.[36]
어떤 DNA 복구 경로가 선택될지는 세포 주기 단계, 손상이 발생한 염색질 부위 등 여러 요인에 따라 달라진다. 특히 DNA 이중 가닥 절단 복구 경로 선택에는 53BP1과 BRCA1 단백질이 중요한 역할을 한다. 53BP1 복합체는 DNA 절단 부위 근처의 염색질에 결합하여 RIF1과 같은 하위 인자들을 활성화시켜 DNA 말단이 분해되는 것을 막는다.[28] DNA 손상 복구 과정은 끊임없이 변화하는 염색질 환경 내에서 일어나며, 그 환경의 영향을 크게 받는다.[28] 손상된 DNA에 접근하여 복구하기 위해 염색질은 히스톤 잔기를 인산화, 아세틸화, 메틸화시키는 등의 변형을 통해 구조를 변화시킨다. 이러한 변형은 특정 단백질들이 DNA에 접근하는 것을 조절한다.[29] 또한, 손상된 염기를 제거하고 새로운 염기를 합성하여 DNA 가닥을 재구성하는 방식으로 복구가 이루어진다. 게놈의 안정성을 유지하기 위해 세포는 주로 상동 재조합과 비상동 말단 연결이라는 두 가지 주요 경로를 통해 DNA 손상을 복구한다.[30]
DNA 복구가 완료된 후, 풀렸던 염색질은 약 20분 정도 지나면 다시 응축되어 손상 이전과 유사한 상태로 돌아간다.[33]
7. 염색질 연구 방법
염색질의 구조와 상태를 연구하기 위해 다양한 방법들이 개발되었다.
- '''ChIP-seq''' (Chromatin Immunoprecipitation Sequencing, 염색질 면역 침강 시퀀싱): 특정 단백질(예: 히스톤, 전사 인자)과 결합하는 DNA 서열을 식별하는 데 널리 사용되는 방법이다. 항체를 이용하여 특정 단백질과 결합된 염색질을 분리하고, 결합된 DNA 서열을 분석하여 단백질의 결합 위치를 게놈 전체에서 파악한다.[40] 특히 다양한 히스톤 변형을 대상으로 하는 ChIP-seq는 게놈 전체의 염색질 상태를 파악하는 데 유용하다.[41]
- '''DNase-seq''' (DNase I hypersensitive sites sequencing): DNase I 효소가 염색질이 열려 있어 접근 가능한 영역의 DNA를 절단하는 특성을 이용하여 게놈에서 전사가 활발하게 일어나는 영역 등 열린 염색질 영역을 식별한다.
- '''FAIRE-seq''' (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements sequencing): 포름알데히드를 이용하여 단백질과 DNA를 교차 결합시킨 후, 단백질이 결합하지 않은 DNA 영역(주로 뉴클레오솜이 없는 영역)을 분리하여 시퀀싱하는 방법이다.[42] 이를 통해 조절 요소와 같은 활성 염색질 영역을 찾는다.
- '''ATAC-seq''' (Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing): Tn5 전위 효소를 이용하여 접근 가능한 염색질 영역에 시퀀싱 어댑터를 삽입하는 방법이다. 적은 양의 세포로도 빠르게 실험할 수 있으며, 게놈 전체의 열린 염색질 영역, 뉴클레오솜 위치, 전사 인자 결합 부위 등을 동시에 분석한다.
- '''DNA 발자국''' (DNA footprinting): 특정 단백질이 DNA에 결합하면 해당 부위가 DNase I과 같은 효소나 화학 물질에 의한 절단으로부터 보호되는 원리를 이용한다. 이를 통해 단백질이 DNA의 어느 부위에 결합하는지 정확하게 알아낸다.[43]
- '''MNase-seq''' (Micrococcal Nuclease sequencing): 미세구균 뉴클레아제(MNase)는 뉴클레오솜 사이의 연결 DNA(linker DNA)를 우선적으로 절단하는 효소이다. 이 효소를 처리하여 뉴클레오솜에 감겨 있는 DNA 단편을 얻고 시퀀싱함으로써 게놈 전체의 뉴클레오솜 위치를 정확하게 파악한다.[44][45]
- '''염색체 구조 포획''' (Chromosome Conformation Capture, 3C) 및 관련 기술 (Hi-C 등): 세포 핵 내에서 염색질이 3차원적으로 어떻게 접혀 있는지를 연구하는 방법이다. 멀리 떨어진 게놈 영역이라도 물리적으로 가깝게 위치하는 부분을 찾아내어 유전자 조절과 염색질 구조 간의 관계를 이해하는 데 도움을 준다.
- '''MACC 프로파일링''' (Micrococcal Nuclease ACCessibility profiling): 미세구균 뉴클레아제의 처리 정도를 달리하여 염색질의 접근성을 정량적으로 측정하는 방법이다. 이를 통해 게놈의 열린 영역과 닫힌 영역 모두에서 뉴클레오솜 및 비히스톤 DNA 결합 단백질의 위치와 점유율을 상세하게 분석한다.[46]
8. 염색질과 매듭
[14]
염주 형태의 염색질 구조는 루프를 형성하는 경향이 있다. 이러한 루프는 DNA의 서로 다른 영역을 서로 가깝게 가져와 유전자 상호 작용의 효율성을 높이는 역할을 한다. 이 과정은 루프가 형성되고 사라지는 동적인 과정이며, 주로 두 가지 요소에 의해 조절된다:[13]
- 코헤신: 고리 모양 구조를 가진 단백질 복합체로, DNA 섬유를 압출하여 루프를 생성한다.[14]
- CTCF: DNA 루프의 경계를 정하는 전사 인자이다. 루프의 성장을 막기 위해 두 개의 CTCF 분자가 코헤신 고리의 움직임을 차단하도록 서로 반대 방향으로 배치되어야 한다(애니메이션 참조).[14]
이 외에도 Jpx와 같은 다른 요소들도 관여하는데, Jpx는 DNA 섬유를 따라 CTCF 분자가 결합하는 위치를 조절한다.[15]
한편, 응축이 풀어진 상태인 간기 염색체가 어떻게 얽히지 않고 유지되는지는 오랫동안 의문이었다. 이론적으로는 II형 DNA 토포아이소머라제의 작용으로 모든 염색체가 위상적 평형 상태에 도달해야 하며, 이는 고도로 혼잡한 간기 염색체에서 염색질 섬유가 심하게 얽히는 결과를 낳을 수 있다. 그러나 염색체 컨포메이션 캡처(3C) 기법을 이용한 연구 결과, 간기 염색체 내에서 유전체 거리가 멀어짐에 따라 접촉 빈도가 감소하는 양상이, 매듭 없이 긴 고분자가 응축될 때 형성되는 '찌그러진 덩어리' 상태와 거의 동일하다는 것이 밝혀졌다. 이는 염색질이 예상과 달리 잘 얽히지 않음을 시사한다. 고도로 혼잡한 염색질에서 매듭을 효과적으로 풀기 위해서는 단순히 위상적 평형 상태를 깨뜨리는 에너지뿐만 아니라, 토포아이소머라제가 매듭을 더 복잡하게 만들지 않고 효율적으로 풀도록 유도하는 능동적인 과정이 필요하다. 연구 결과, 염색질 루프 압출 과정이 바로 이러한 역할을 수행하여 간기 염색체에서 염색질 섬유의 얽힘을 능동적으로 해소하는 데 이상적인 메커니즘임이 밝혀졌다.[47]
9. 염색질의 다양한 정의
발터 플레밍이 처음 사용한 '염색질'이라는 용어는 원래 '세포핵 내에서 염색이 잘 되는 물질'을 지칭했다.[51] 염색질과 함께 자주 사용되는 용어인 '''염색체'''는 원래 유사분열기의 세포에서 염색질이 구조 변환을 통해 만들어지는 막대 모양의 구조체를 가리킨다.
연구가 발전함에 따라 염색질이라는 용어가 가진 의미도 변해왔다. 염색질에 포함된 DNA가 유전 정보의 담체로 인식된 이후에는 그 저장 형태로서의 역할이 강조되었지만, 최근에는 유전자의 발현, 복제, 분리, 복구 등 DNA가 관여하는 모든 기능의 제어에 적극적인 역할을 하고 있다고 생각하게 되었다.
염색질에 대한 주요 정의는 다음과 같다.
- '''단순하고 명료한 정의:''' 염색질은 DNA 거대분자와 단백질 거대분자(및 RNA)의 거대분자 복합체이다. 단백질은 DNA를 포장하고 배열하며, 세포핵 내에서 DNA의 기능을 제어한다.
- '''생화학자의 작동 정의:''' 염색질은 진핵세포의 용해된 간기 핵으로부터 추출한 DNA/단백질/RNA 복합체이다. 이 정의에 따르면 염색질의 구성과 특성은 세포마다, 세포의 발달 단계에 따라, 세포 주기의 단계에 따라 다르다.
- '''"DNA + 히스톤 = 염색질" 정의:''' 세포핵 내의 DNA 이중 나선은 히스톤이라고 불리는 특수 단백질에 의해 포장된다. 형성된 단백질/DNA 복합체를 염색질이라고 한다. 염색질의 기본 구조 단위는 뉴클레오솜이다.
첫 번째 정의에 따르면, 박테리아나 고세균과 같은 다른 생명체 영역에서도 "염색질"을 정의할 수 있다. 이들은 DNA 응축을 유도하는 DNA 결합 단백질을 사용하는데, 이러한 단백질은 일반적으로 뉴클레오이드 연관 단백질(NAP)이라고 불린다. 또한 일부 고세균은 진핵생물의 히스톤과 상동성을 가진 단백질로부터 뉴클레오솜을 생성한다.[48]
10. 노벨상 수상 기록
| 연도 | 수상자 | 수상 내용 |
|---|---|---|
| 1910 | 알브레히트 코셀 | 다섯 개의 핵 염기(아데닌, 사이토신, 구아닌, 타이민, 유라실)를 발견한 공로로 노벨 생리학·의학상 수상 |
| 1933 | 토머스 헌트 모건 | 유전 현상에서 염색체와 유전자의 역할을 규명한 공로로 노벨 생리학·의학상 수상[79] |
| 1962 | 프랜시스 크릭, 제임스 왓슨과 모리스 윌킨스 | DNA의 이중나선 구조와 생체 내에서 정보 전달 기능의 중요성을 밝힌 공로로 노벨 생리학·의학상 수상 |
| 1982 | 에런 클루그 | 결정학적 전자 현미경 개발과 핵산-단백질 복합체의 구조를 규명한 공로로 노벨 화학상 수상 |
| 1993 | 리처드 로버츠와 필립 샤프 | 단백질을 발현하는 DNA 절편인 엑손과 그 사이를 가르고 단백질을 발현하지 않는 인트론을 발견한 공로로 노벨 생리학·의학상 수상 |
| 2006 | 로저 콘버그 | DNA가 전령 RNA로 전사되는 기작을 규명한 공로로 노벨 화학상 수상 |
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