메트로니다졸

3. 부작용

메트로니다졸 전신 투여와 관련된 일반적인 약물 이상 반응(약물 치료를 받은 환자의 1% 이상)으로는 구역질, 설사, 체중 감소, 복통, 구토, 두통, 현기증, 입안의 금속 맛 등이 있다. 정맥 주사는 일반적으로 혈전정맥염과 관련이 있다. 드문 이상 반응으로는 과민성 반응(발진, 가려움, 홍조, 발열), 두통, 현기증, 구토, 설염, 구내염, 짙은 소변, 이상 감각 등이 있다.^[33] 고용량 및 장기간 전신 치료 시에는 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 말초 신경병증 위험 증가, 중추 신경계 독성과 관련이 있다.^[33] 국소 메트로니다졸 치료와 관련된 일반적인 부작용으로는 국소 발적, 건조함 및 피부 자극, 눈물(눈 근처에 사용한 경우) 등이 있다.^[33][34] 드물게 치료 중단 후 회복되는 일시적인 청력 손실을 유발할 수도 있다.^[36][37]

메트로니다졸은 방사선 민감제로서 방사선 증감 효과를 활용하려는 시도가 있었으나, 필요한 용량에서 발생하는 신경 독성 부작용으로 인해 방사선 치료 보조제로 광범위하게 사용되지 못했다.^[29][30] 하지만, 메트로니다졸에서 파생된 니모라졸은 전자 친화력이 감소하여 신경 부작용이 덜 심각해, 일부 국가에서 두경부 종양에 대한 방사선 종양학적 치료에 사용되고 있다.^[31]

인간^[49] 및 동물 모델에 대한 여러 연구에서 메트로니다졸의 신경독성을 기록했다. 이러한 독성의 한 가지 가능한 메커니즘은 메트로니다졸이 시냅스 후 중추 모노아민성 신경 전달 및 면역 조절을 방해할 수 있다는 것이다.^[50] 다른 연구에서는 산화 질소 이소형 및 염증성 사이토카인의 역할도 관련될 수 있음을 시사한다.^[51]

메트로니다졸 단독으로는 스티븐스-존슨 증후군을 거의 일으키지 않지만, 메벤다졸과 병용 시 높은 발병률을 보이는 것으로 보고되고 있다.^[48]

부작용은 비교적 적은 편이며, 경미한 증상으로는 소화기 증상(구역, 명치 부위 불쾌감 등), 금속 맛, 설태, 암적색 소변 등이 있다. 드물게 중추성·말초성 신경학적 합병증(경련, 소뇌 증상, 말초 신경 장애(가역적) 등)이 나타날 수 있으며, 중증 사례도 보고되고 있다.^[105] 따라서 간 기능 부전, 장기 투여^[106]나 고용량 투여 시에는 특히 주의가 필요하다.

3. 1. 발암 가능성

4. 약물 상호작용

메트로니다졸 복용 중 알코올 섭취는 디설피람 유사 반응을 일으켜 메스꺼움, 구토, 피부 홍조, 빈맥, 호흡 곤란 등의 증상을 유발할 수 있다고 알려져 왔다.^[52] 따라서 환자들은 보통 메트로니다졸 치료 중과 치료 종료 후 최소 48시간 동안은 음주를 피하도록 권고받는다.^[33] 그러나 일부 연구에서는 알코올과 메트로니다졸의 상호작용 기전에 의문을 제기하며,^[53][54][55] 알코올 불내증에 대한 중추 독성 세로토닌 반응 가능성을 제시하기도 한다.^[56] 메트로니다졸은 일부 식품, 의약품, 전자 담배 액상에서 발견되는 프로필렌 글리콜의 간 대사를 억제하는 것으로 알려져 있어, 프로필렌 글리콜도 유사한 상호작용을 일으킬 수 있다.

메트로니다졸은 시토크롬 P450 계열 효소 CYP2C9의 중간 정도 억제제이므로, 이 효소에 의해 대사되는 로미타피드, 와파린 등의 약물과 상호작용할 수 있다.^{[57][58][59][1]}

메트로니다졸 치료 중 알코올 섭취는 숙취와 유사한 디설피람 유사 반응을 일으킬 수 있으므로, 투여 기간 중 알코올 섭취를 삼가야 하며, 알코올 함유 약제(리토나비르 등)와 병용 시 주의해야 한다.^[105] 디설피람은 알코올 중독 치료제로, 알코올 대사에 관여하는 알데히드 탈수소 효소(ALDH) 활성을 억제하여 혈중 아세트알데히드 농도를 높여 위와 같은 증상을 유발한다. 일반적인 약물 상호작용에서 디설피람 유사 반응은 약물이 ALDH를 억제하여 발생하지만, 메트로니다졸은 알코올 섭취 시 혈중 아세트알데히드 농도 상승이나 ALDH 억제 활성을 보이지 않는다. 반면, 메트로니다졸의 모노아민 산화 효소(MAO) 억제 작용 보고가 있어, 메트로니다졸과 알코올의 상호작용은 디설피람에 의한 알코올 불내성과 기전이 다르며, 세로토닌 증후군에 의한 것이라는 보고도 있다.^{[107][108][109][110][111][112][113]}

CYP2C9 억제 작용에 의한 와파린 작용 증강 (출혈 경향 등)과 같은 약물 상호작용에도 주의해야 한다.

5. 약리 작용

메트로니다졸은 니트로이미다졸 계열의 약물로, 니트로소 라디칼을 형성하여 핵산 합성을 억제한다. 이는 미생물 세포의 DNA를 손상시키는데,^[1][60] 이러한 작용은 메트로니다졸이 부분적으로 환원될 때만 발생한다. 이 환원은 주로 혐기성 세균과 원생동물에서만 일어나기 때문에 인체 세포나 호기성 세균에는 상대적으로 영향이 적다.^[61]

6. 내성

메트로니다졸에 대한 세균 내성의 기전에는 약물 활성 감소, 유출 펌프, 변화된 산화 환원 전위 및 바이오필름 형성이 포함된다. 최근 몇 년 동안 메트로니다졸 내성이 점점 더 흔해져 임상적 효과를 복잡하게 만드는 것으로 관찰되고 있다.^[64][65][66]

7. 역사

메트로니다졸은 1950년대에 론-풀랑에 의해 최초로 개발되었고,^[67] G.D. 설에 의해 허가되었다.^[68] 설은 2003년 화이자에 인수되었다.^[69] 최초 특허는 1982년에 만료되었지만, 이후 특허 갱신을 위한 제제 변경이 이루어졌다.^[70]

초기에 트리코모나스 감염증 치료제로 개발되었지만, 질 트리코모나스증 치료에 따른 치은염 개선 효과가 발견되면서 혐기성 세균에 대한 항균 활성이 발견되어 다른 감염 미생물에 대해서도 개발이 진행되었다.^[100] 구미에서는 혐기성 세균 등에도 널리 사용되었지만, 일본에서는 오랫동안 트리코모나스감염증 약물로만 허가되었다. 현재는 헬리코박터 파일로리균의 2차 제균 요법에서의 약물로도 허가를 받고 있다. 그 외, 람블 편모충, 이질 아메바 등의 혐기성 환경에 기생하는 원충류 및 각종 혐기성 세균에 대해서도 2012년 공지 신청에 의해 일본에서도 건강 보험 적용 대상이 되었다.^[101] 또한, 암성 피부 궤양 부위에서 증식하는 그람 양성 및 그람 음성 혐기성 세균의 살균 목적으로도 사용된다.^[102][103]

일본에서의 상품명은 내복약은 "플라질"(시오노기 제약) 및 "아스졸"(후지 제약)이고, 외용약은 "플라질 질정", "로섹스 겔"(갈더마 제조 판매)이며, 주사약은 "아네메트로 점적 정맥 주사액 500mg"(화이자 제조 판매)이다.

8. 연구

메트로니다졸은 항염증 및 면역 조절 특성에 대해 연구되고 있다. 연구에 따르면 메트로니다졸은 활성산소(ROS)와 산화 질소의 생산을 대식세포 및 호중구와 같은 활성화된 면역 세포에 의해 감소시킬 수 있다. 메트로니다졸의 면역 조절 특성은 핵 인자 카파 B(NF-κB)의 활성화를 감소시키는 능력과 관련이 있는 것으로 생각되는데, NF-κB는 전사 인자로, 염증성 사이토카인을 포함한 케모카인 및 세포 부착 분자의 발현을 조절한다. 사이토카인은 면역 세포에서 분비되어 면역 반응에서 핵심적인 역할을 하는 작은 단백질이다.^[77] 케모카인은 화학 주성체로 작용하는 사이토카인의 일종으로, 면역 세포를 신체의 특정 부위로 유인하고 안내하여 필요한 곳으로 이동시킨다.^[78] 세포 부착 분자는 혈관 내벽을 형성하는 내피 세포와 같은 신체의 면역 세포와 다른 세포 간의 상호 작용을 용이하게 함으로써 면역 반응에서 중요한 역할을 한다.^[79] NF-κB 활성화를 억제함으로써 메트로니다졸은 종양 괴사 인자-알파(TNF-alpha), 인터루킨 6(IL-6) 및 인터루킨 1 베타(IL-1β)와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 줄일 수 있다.^[80]

메트로니다졸은 염증성 장 질환, 치주 질환, 주사를 포함한 다양한 면역 질환에서 연구되었다. 이러한 질환에서 메트로니다졸은 항염증 및 면역 조절 효과가 있어 이러한 질환의 치료에 유익할 수 있다고 의심된다.^[81] 메트로니다졸을 이용한 주사 치료의 성공에도 불구하고,^{[82][83][84][85][86]} 주사에서 메트로니다졸이 효과적인 정확한 메커니즘은 정확히 알려져 있지 않다. 즉, 메트로니다졸의 어떤 특성 (항균성 또는 면역 조절 또는 둘 다, 또는 다른 메커니즘이 관련되어 있는지) 이 주사를 치료하는 데 도움이 되는지 알 수 없다.^[87][88] 주사에서 증가된 활성산소(ROS) 생산은 염증 과정과 피부 손상에 기여하는 것으로 생각되며, 따라서 ROS를 감소시키는 메트로니다졸의 능력이 이 질병에서의 작용 메커니즘을 설명할 수 있지만, 이는 추측에 불과하다.^[89][90]

메트로니다졸은 또한 치주염 치료에서 잠재적인 항염증제로 연구되고 있다.^[91]

9. 수의학적 사용

메트로니다졸은 개, 고양이 및 기타 반려동물의 지알디아 감염 치료에 사용되지만, 이 유기체에 대한 감염을 확실하게 제거하지 못하며, 이 목적으로 개와 고양이에게 펜벤다졸로 대체되고 있다.^[92] 또한 고양이와 개에서 만성 염증성 장 질환, 위장관 감염, 치주 질환 및 전신 감염 관리에 사용된다.^[93][94] 또 다른 일반적인 사용법은 말의 전신 및/또는 위장관 클로스트리디움 감염 치료이다. 메트로니다졸은 관상어 치료에 사용되며, 파충류와 양서류의 세균성 및 원생동물 감염에 대한 광범위한 치료제로도 사용된다. 일반적으로 수의학계에서는 메트로니다졸을 잠재적으로 감수성이 있는 혐기성 감염에 사용할 수 있다. 미국 식품의약국(FDA)은 메트로니다졸이 쥐와 랫트에서 발암성이 있는 것으로 나타났으며, 항균제 내성을 예방하기 위해 필요한 경우에만 사용하도록 권고한다.^[95][96]

메트로니다졸의 적절한 투여량은 동물 종, 치료하려는 질환, 제품의 특정 제형에 따라 다르다.^[97]

수의학 영역에서는 개의 장편모충증이나 돼지 적리에 효과적이다. 또한, 개나 고양이의 혐기성 세균에 의한 감염증 치료에도 사용된다.

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