아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘

1. 개요

아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘은 HIV/AIDS 치료에 사용되는 복합 제제이다. 체중이 40kg 이상이고 12세 이상인 환자에게 사용되며, 졸음, 무기력증, 가려움증, 고중성지방혈증 등 다양한 부작용이 나타날 수 있다. 임신 중에는 잠재적 이점이 위험을 능가하는 경우에만 사용해야 하며, 모유 수유 중인 여성은 HIV 감염 예방을 위해 모유 수유를 피해야 한다. 이 약물은 2014년 미국과 유럽연합에서 승인되었으며, 2015년 FDA는 약물 상호작용, 자살 충동, 과민 반응, B형 간염 악화에 대한 라벨 업데이트를 발표했다. 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘은 또한 근위축성 측삭 경화증(ALS) 치료 연구에 사용되었다.

2. 의학적 용도

아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘은 체중이 40kg 이상이고 12세 이상인 사람의 HIV/AIDS 치료에 적응증으로 사용된다.

2.1. 적응증

아바카비르/돌루테그라비르는 체중이 40kg 이상이고 12세 이상인 사람의 HIV/AIDS 치료에 적응증으로 사용된다.

3. 부작용

환자의 2% 미만에서 다음과 같은 부작용이 보고되었다.

* 중추 신경계: 졸음, 무기력증, 악몽, 수면 장애, 자살 충동
* 피부: 가려움증
* 내분비 및 대사: 높은 중성지방 수치
* 위장: 복부 팽만, 복통, 식욕 부진, 소화 불량, 고창증, 위식도 역류 질환, 상복부 통증, 구토
* 간: 간염
* 신경근 및 골격: 관절통, 근육염
* 신장 :만성 신장 질환
* 기타: 발열

추가 정보는 개별 약물 및 기타 병용 제품을 참조해야 한다.
미국 식품의약국(FDA) 처방 라벨에는 과민 반응 및 B형 간염 악화에 대한 블랙 박스 경고가 포함되어 있다.

다음과 같은 부작용이 환자의 2% 미만에서 보고되었다:
* 중추 신경계: 졸음, 무기력증, 악몽, 수면 장애, 자살 충동
* 피부과: 가려움증
* 내분비 및 대사: 높은 중성지방 수치
* 위장 관계: 복부 팽만, 복부 불쾌감, 복통, 식욕 부진, 소화 불량, 고창증, 위식도 역류 질환, 상복부 통증, 구토
* 간: 간염
* 신경 근육 및 골격: 관절통, 근육염
* 신장: 만성 신장 질환
* 기타: 발열

3.1. 임신

아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘은 임부에 대한 적절하고 통제된 시험이 없었기 때문에 임신 카테고리C이다. 트리움메큐(Triumeq)의 구성 요소에 대한 생식 연구는 동물에서 수행되었다. 트리움메큐는 잠재적인 이점이 위험을 능가하는 경우에만 임신중에 사용해야 한다. 항 레트로 바이러스 임신 레지스트리가 설립되어 트리움메큐를 포함한 항 레트로 바이러스제를 사용한 임부의 산모-태아 결과를 모니터링한다. 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘은 잠재적 이점이 위험을 능가하는 경우에만 임신 중에 사용해야 한다.

3.2. 모유 수유

질병통제예방센터(CDC)는 HIV에 감염된 산모가 산후 HIV감염을 피하기 위해 아기에게 모유 수유를 하지 말 것을 권장한다. 이 권장 사항은 수유 중인 영아에게 심각한 부작용이 발생 할 가능성과 연관된다. 라미부딘은 모유로 배설되는 것으로 나타났다.

4. 약물 상호작용

5. 역사

아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 복합제는 2006년 4월 28일에 특허가 출원되었고 2027년 10월 5일에 만료된다. 2014년 미국과 유럽연합(EU)에서 사용하도록 승인되었다.

2015년 8월, 미국 식품의약국(FDA)은 티비케이 및 트리움메큐(Triumeq)의 라벨 업데이트에 관한 단신을 고시하였다. 약물 상호작용 정보는 시험관 내에서 돌루테그라비르가 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아니라는 내용과 카르바마제핀, 메트포민과의 약물 상호작용에 대한 정보가 추가되었다. 또한 임상 시험에서 관찰된 덜 흔한 부작용으로 자살 생각, 시도, 행동 또는 완료를 포함하도록 업데이트되었다.

2015년 9월, FDA는 HLA-B*507 대립유전자와 관련하여 아바카비르 함유 제품에서 과민 반응, 젖산혈증 및 중증 간 비대에 대한 박스형 경고를 추가했다. 박스형 경고에는 과민 반응, 지방증을 동반한 젖산 혈증 및 중증 간 비대, B형 간염 악화가 포함된다. 특정 병용 약물에 대한 권장 복용량(2015년 8월), 용량 조절 부족으로 권장하지 않음(2015년 9월) 및 금기사항, 경고 및 예방 조치, 과민반응(2015년 9월)에 대한 내용도 포함되었다.

5.1. 개발 및 승인

아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 복합제는 2006년 4월 28일에 특허가 출원되었고 2027년 10월 5일에 만료된다. 2014년 미국과 유럽연합(EU)에서 사용하도록 승인되었다.

5.2. 라벨 변경

2015년 8월, 미국 식품의약국(FDA)은 티비케이 및 트리움메큐(Triumeq)의 라벨 업데이트에 관한 단신을 고시하였다. 약물 상호작용 정보는 시험관 내에서 돌루테그라비르가 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아니라는 내용과 카르바마제핀, 메트포민과의 약물 상호작용에 대한 정보가 추가되었다. 또한 임상 시험에서 관찰된 덜 흔한 부작용으로 자살 생각, 시도, 행동 또는 완료를 포함하도록 업데이트되었다.

2015년 9월, FDA는 HLA-B*507 대립유전자와 관련하여 아바카비르 함유 제품에서 과민 반응, 젖산혈증 및 중증 간 비대에 대한 박스형 경고를 추가했다. 박스형 경고에는 과민 반응, 지방증을 동반한 젖산 혈증 및 중증 간 비대, B형 간염 악화가 포함된다. 특정 병용 약물에 대한 권장 복용량(2015년 8월), 용량 조절 부족으로 권장하지 않음(2015년 9월) 및 금기사항, 경고 및 예방 조치, 과민반응(2015년 9월)에 대한 내용도 포함되었다.

6. 사회와 문화

6.1. 약가 및 접근성

아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘의 1년 치 공급 비용은 특허로 보호되고 있으며, 제네릭으로 제공되지 않아 약 33,000달러에 달한다.

2015년 7월, ViiV Healthcare는 중국과 기타 개발 도상국의 비용 절감을 목표로 상하이에 본사를 둔 Desano Pharmaceuticals와 더 저렴한 돌루테그라비르(티비케이) 공급 계약을 체결했다. 2014년 돌루테그라비르(티비케이)가 승인된 후, 미국의 소매 가격은 연간 14,000달러였다.

6.2. 한국에서의 사용

7. 연구

7.1. 임상시험

아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘의 효능은 이전에 항레트로 바이러스 치료 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 단일(ING114467), 무작위, 대조시험 및 기타 연구에서 입증되었다(돌루테그라비르 참조).

단일 시험에서, 414명의 환자가 매일 1회 티비케이(Tivicay)(돌루타그라비르) + 에프지콤(Epzicom)(아바카비르/라미부딘)을 투여 받았으며, 419명의 환자가 매일 1회 아트리플라(Atripla)(에파비렌즈/엠트리시타빈/테노포비어)를 투여 받았다. HIV-1 RNA 부하가 50 copies/mL 미만이 되는 정도는, 아트라플라가 환자의 72%인것에 비해, 티비케이+에프지콤은 환자의 80%에서 나타났다. 또한, 기준 혈장 바이러스 부하가 100,000 copies/ml 이하 및 초과인 환자에서, 50 카피 / ml 미만으로 감소한 정도는 아트라플라에 비해 티비케이+ 에프지콤이 각각 85%, 71% 대 73%, 72%였다.

7.2. 시판 후 보고

임상 시험에서 보고된 이상반응 외에도, 불특정 규모의 집단에서 자발적으로 보고된 이상반응은 다음과 같다. 따라서 약물 노출 빈도를 추정하거나 인과 관계를 설정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

아바카비르 및/또는 라미부딘

* 소화기 계통: 구내염
* 위장관계: 췌장염
* 전신: 무력감
* 혈액 및 림프계: 재생 불량성 빈혈, 빈혈, 림프절 비대, 비장 비대
* 과민성: 과민 반응(아나필락시스 포함), 두드러기
* 대사 및 영양 장애: 고프로락틴혈증
* 근골격계: 근육 약화, CPK 상승, 횡문근융해증
* 신경계: 감각 이상, 말초 신경병증, 발작
* 호흡기계: 비정상적인 호흡음/천명
* 피부: 탈모, 다형 홍반. 스티븐스-존슨 증후군 (SJS) 및 독성 표피 괴사 용해 (TEN)이 의심되는 경우, 주로 SJS 및 TEN과 관련이 있는 것으로 알려진 약물과 함께 아바카비르를 투여 받은 환자에게서 보고되었다.

7.3. 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 연구

근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자를 대상으로 트리umeq의 안전성과 내약성을 평가하는 연구가 2016년 말 호주에서 시작되어 24주 동안 진행되었다. 이 연구는 공개 라벨, 2a상 연구인 Lighthouse 임상의 일환으로 진행되었다. 이 연구는 인간 내인성 레트로바이러스, 특히 인간 내인성 레트로바이러스 K(HERV-K)가 ALS의 방아쇠 또는 원인일 수 있다는 전제를 바탕으로 한다. 연구에 따르면 ALS 환자의 뇌척수액 및 혈액에서 비특이적 역전사 효소 활성이 증가하고, ALS 환자의 운동 뉴런에서 HERV-K가 발견되는 것을 바탕으로 HERV-K와 ALS가 연관되어 있다. 트리umeq은 세 가지 구성 약물 모두 중추신경계 침투가 우수하며, 특히 중추신경계 HIV에 대한 청산율이 높은 돌루테그라비르를 사용하기 때문에 선택되었다. 연구 결과, 참가자들의 혈청 내 HERV-K DNA가 유의미하게 감소했으며, 수정된 근위축성 측삭 경화증 기능 평가 척도(ALSFRS-R)를 기준으로 임상적 진행 기울기가 약 30% 감소했다. 이 임상은 이후 3상으로 진행되었다.