지방산 합성

3. 불포화 지방산 합성

불포화 지방산은 탄소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 가진 지방산으로, 세포막 유동성 유지, 신호 전달 등 중요한 기능을 수행한다. 불포화 결합의 위치는 카르보닐기(Δ) 또는 메틸기 말단(ω)에서부터 센 탄소 번호로 표시한다. 자연에서 발견되는 불포화 지방산은 대부분 짝수 탄소수를 가지는 직쇄 시스(cis)형이다. 예를 들어 탄소수 18인 지방산의 직쇄에 이중 결합을 하나 가질 경우, 18:1로 표기한다(올레산).^[17]

지방산 불포화는 불포화 지방산 합성을 위한 가장 일반적인 방법으로, 모든 진핵생물과 일부 원핵생물에서 활용된다. 이 경로는 불포화효소를 사용하여 포화 지방산으로부터 불포화 지방산을 합성한다.^[17] 모든 불포화효소는 산소를 필요로 하며, 불포화 반응은 산화 과정임에도 불구하고 궁극적으로 NADH를 소모한다. 불포화효소는 기질 내에서 유도하는 이중 결합에 특이적이다. 예를 들어, ''바실루스 서브틸리스''에서 불포화효소 Δ⁵-Des는 Δ⁵ 위치에서 시스 이중 결합을 유도하며,^[2][17] ''사카로마이세스 세레비지애''는 Δ⁹에서 시스 이중 결합을 유도하는 Ole1p라는 하나의 불포화효소를 가진다.^[2]

포유류에서 호기적 불포화는 NADH-사이토크롬 b₅ 환원 효소, 사이토크롬 b₅, 불포화효소의 세 가지 막 결합 효소 복합체에 의해 촉매된다. 이 효소들은 분자 산소()가 포화 지방 아실-CoA 사슬과 상호 작용하여 이중 결합과 두 분자의 물()을 형성하도록 한다. 이때 전자는 NADH + H⁺에서 두 개, 지방산 사슬의 단일 결합에서 두 개가 나온다.^[7] 그러나 포유류 효소는 지방산 사슬에서 C-9를 넘어서는 탄소 원자에 이중 결합을 도입할 수 없다.^[7] 따라서 리놀레산, α-리놀렌산 및 아라키돈산은 필수 지방산으로, 반드시 음식을 통해 섭취해야 한다.^[7]

3. 1. 혐기성 합성

많은 세균은 산소 분자를 필요로 하지 않는 혐기성 불포화 지방산 합성 경로를 가지고 있다. 예를 들어, 대장균(*Escherichia coli*)에서는 포화 지방산 합성의 중간 생성물인 C₁₀ 포화 지방산(히드록시데카노일 ACP)에 불포화 결합이 도입된다. 도입 후에는 다시 탄소 사슬의 신장 반응으로 돌아가 C₁₆ 및 C₁₈ 불포화 지방산(16:1ω7 및 18:1ω7)이 합성된다. 이 반응은 FabA 및 FabB 두 효소에 의해 촉매된다.^[14] 혐기성 합성 경로는 대부분의 세균에 분포하며, 호기성 경로보다 기원이 오래된 것으로 추측된다.

대부분의 박테리아는 불포화 지방산을 합성하기 위해 혐기적 경로를 사용한다. 이 경로는 산소를 사용하지 않으며, 일반적인 지방산 합성 기구를 사용하여 연장하기 전에 이중 결합을 삽입하는 효소에 의존한다. ''대장균''에서 이 경로는 잘 알려져 있다.

• FabA는 β-히드록시데카노일-ACP 탈수소 효소로, 10탄소 포화 지방산 합성 중간체(β-히드록시데카노일-ACP)에 특이적이다.
• FabA는 β-히드록시데카노일-ACP의 탈수를 촉매하여 물을 방출하고 메틸 말단에서 세어서 C7과 C8 사이에 이중 결합을 삽입한다. 이것은 트랜스-2-데세노일 중간체를 생성한다.
• 트랜스-2-데세노일 중간체는 FabB에 의해 정상적인 포화 지방산 합성 경로로 전환될 수 있으며, 여기서 이중 결합이 가수분해되고 최종 생성물은 포화 지방산이 된다. 또는 FabA는 이성질체를 시스-3-데세노일 중간체로 촉매할 것이다.
• FabB는 β-케토아실-ACP 합성 효소로, 중간체를 연장하여 주류 지방산 합성 경로로 전달한다. FabB가 시스-데세노일 중간체와 반응하면, 연장 후 최종 생성물은 불포화 지방산이 된다.^[14]
• 생성되는 두 가지 주요 불포화 지방산은 팔미톨레오일-ACP(16:1ω7)와 시스-바세노일-ACP(18:1ω7)이다.^[15]

혐기적 불포화 반응을 겪는 대부분의 박테리아는 FabA와 FabB의 동족체를 포함한다.^[16] 클로스트리디아(Clostridia)는 주요 예외이며, 시스 이중 결합의 형성을 촉매하는 아직 확인되지 않은 새로운 효소를 가지고 있다.

;조절

이 경로는 전사 조절을 거치며, FadR과 FabR에 의해 조절된다. FadR은 더 광범위하게 연구된 단백질이며, 이중 기능적 특성을 가지고 있다. FadR은 ''fabA''와 ''fabB''의 전사를 활성화하고, β-산화 조절 유전자 집합에 대한 억제자 역할을 한다. 반대로, FabR은 fabA와 fabB의 전사에 대한 억제자 역할을 한다.^[14]

3. 2. 호기성 합성

일부 호기성 세균 및 진핵생물은 산소를 사용하여 불포화 지방산을 합성하는 경로를 가지고 있다. 이러한 불포화 결합 도입은 데사츄라제라고 불리는 효소군에 의해 촉매되며, 이 효소 반응에는 산소가 필요하다. 탄소 사슬 중 불포화화하는 부위에 따라 각각 다른 데사츄라제가 존재한다. 예를 들어, 포유류에는 Δ⁹ 데사츄라제, Δ⁶ 데사츄라제, Δ⁵ 데사츄라제 3종류가 존재한다.^[17]

포유류에서 호기적 불포화는 세 가지 막 결합 효소 복합체(''NADH-사이토크롬 b₅ 환원 효소, 사이토크롬 b₅'' 및 ''불포화효소'')에 의해 촉매된다. 이 효소들은 분자 산소(O₂)가 포화 지방 아실-CoA 사슬과 상호 작용하여 이중 결합과 두 분자의 물(H₂O)을 형성하도록 한다. 두 개의 전자는 NADH + H⁺에서, 그리고 두 개는 지방산 사슬의 단일 결합에서 나온다.^[7]

는 COOH- (또는 카르복시) 말단 또는 CH₃ (또는 메틸) 말단에서 표시할 수 있다. -COOH 말단에서 표시하는 경우, C-1, C-2, C-3 등의 표기법이 사용된다(오른쪽 그림의 파란색 숫자). 여기서 C-1은 –COOH 탄소이다. 다른 CH₃ 말단에서 위치를 계산하는 경우, 위치는 ω-n 표기법으로 표시된다(빨간색 숫자). 여기서 ω-1은 메틸 탄소를 나타낸다.

포유류의 효소는 지방산 사슬에서 C-9를 넘어서는 탄소 원자에 이중 결합을 도입할 수 없다.^[7] 따라서 포유류는 리놀레산 또는 α-리놀렌산을 합성할 수 없으며, 리놀레산에서 파생된 다불포화 20개 탄소 아라키돈산도 합성할 수 없다. 이들은 모두 필수 지방산이라고 불리며, 이는 유기체에 필요하지만 식이 요법을 통해서만 공급될 수 있음을 의미한다.^[7]

3. 2. 1. 단일 불포화 지방산

불포화 결합을 하나 갖는 지방산을 단일 불포화 지방산이라고 한다. 사람의 체내에서는 스테아로일-CoA 9-불포화효소(Δ9-지방산 불포화효소)에 의해 스테아르산(18:0)의 Δ9위(ω9위)에 이중 결합이 부가되어 18:1의 올레산이 된다. 올레산은 ω9위에 불포화 결합을 가지므로, ω-9 지방산으로 분류된다.^[17] 모든 불포화효소는 산소를 필요로 하며, 불포화 반응은 산화 과정임에도 불구하고 궁극적으로 NADH를 소모한다. 불포화효소는 기질 내에서 유도하는 이중 결합에 특이적이다. ''바실루스 서브틸리스''에서 불포화효소 Δ⁵-Des는 Δ⁵ 위치에서 시스 이중 결합을 유도하는 데 특이적이다.^[2][17] ''사카로마이세스 세레비지애''는 Δ⁹에서 시스 이중 결합을 유도하는 Ole1p라는 하나의 불포화효소를 포함한다.^[2]

3. 2. 2. 다가 불포화 지방산

불포화 결합을 두 개 이상 갖는 지방산을 다가 불포화 지방산이라고 한다. 포유류는 Δ9 위치 이후에 불포화 결합을 도입할 수 있는 효소가 없기 때문에 리놀레산(18:2), α-리놀렌산(18:3), 아라키돈산(20:4) 등을 스스로 합성할 수 없다.^[7] 따라서 이러한 지방산들은 필수 지방산으로, 반드시 음식을 통해 섭취해야 한다.^[7] 아라키돈산은 프로스타글란딘의 전구체로, 국소 호르몬과 같은 다양한 기능을 수행한다.^[7]

반면, 식물 및 세균은 Δ12-지방산 데사츄라제, Δ15-지방산 데사츄라제 등을 가지고 있어 리놀레산과 α-리놀렌산을 합성할 수 있다.^[49] Δ12-지방산 데사츄라제는 올레산의 Δ12 위치(ω6 위치)에 이중 결합을 형성하여 리놀레산을 합성한다. Δ15-지방산 데사츄라제는 리놀레산의 Δ15 위치(ω3 위치)에 이중 결합을 형성하여 α-리놀렌산을 생성한다.^[49] 리놀레산은 ω6 위치에 불포화 결합을 가지고 있어 ω-6 지방산으로, α-리놀렌산은 ω3 위치에 불포화 결합을 가지고 있어 ω-3 지방산으로 분류된다.

3. 3. 트랜스 불포화 지방산 (트랜스 지방산)

트랜스 지방산은 자연계에는 거의 존재하지 않는다. 소나 양과 같은 반추 동물이 소량의 트랜스 지방산을 가지고 있는데^[51], 이는 반추 동물의 체내에 있는 세균의 발효에 의해 생성된다.

4. 고세균의 지방산 합성

대부분의 고세균은 세포막에 지방산 대신 장쇄의 이소프레노이드를 사용하기 때문에 장쇄 지방산 합성 경로를 갖지 않는다.^[55][37] 그러나 할로아키아 중 일부는 지방산을 합성하는 것으로 알려져 있다. 하지만 세균, 진핵생물이 가진 경로와는 완전히 일치하지 않으며, 특히 아실 캐리어 단백질이 전혀 존재하지 않아 반응의 출발점이 되는 프라이머의 활성화를 할 수 없다. 따라서 할로아키아 등 지방산을 합성하는 것으로 알려진 종에서는 세균, 진핵생물과는 다른 기전으로 프라이머의 활성화가 이루어지고 있을 가능성이 있다.^[37] 이소프레노이드 합성과 지방산 합성 사이에는 효소적인 공통점은 존재하지 않지만, 기질이 반복적으로 축합하여 사슬이 신장된다는 구조는 동일하다.

5. 무기적 지방산 합성

중·장쇄 지방산은 무기적인 반응을 통해서도 생성된다. 따라서 생명 발생 초기 단계에서 최초의 세포막은 무기적으로 합성되어 축적된 지방산으로 만들어졌을 것이라는 설이 유력하게 제기되고 있다.^[56][57] 무기적인 지방산 합성 경로로 잘 알려진 것은 피셔-트롭쉬 합성이다. 그러나 실제 태고의 지구 환경에서 이와 유사한 화학 반응이 실제로 일어났는지에 대해서는 확정적인 증거가 없어 추측의 영역에 머물러 있다.^[58]

6. 질병

mtFASII의 장애는 다음과 같은 대사 질환을 유발한다.

^[1]

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