베타 산화

3. 지방산의 베타 산화

미토콘드리아 내에서 지방산은 베타 산화 과정을 통해 아세틸-CoA로 분해된다. 이 과정은 탄소 수에 따라 다른 경로를 거치며, 4단계로 구성된다.^[2]

3. 1. 짝수 탄소 포화 지방산

설명	반응	효소	산물
FAD에 의한 산화(탈수소화): 아실-CoA 탈수소효소에 의해 지방산이 산화되는 첫 번째 단계이다. C-2와 C-3 사이에 이중 결합을 형성한다.		아실-CoA 탈수소효소	트랜스-Δ2-에노일-CoA
수화: C-2와 C-3 사이 결합의 수화. 이 반응은 입체특이적으로, L형 이성질체만 생성한다.		에노일-CoA 수화효소	L-β-하이드록시아실-CoA
NAD+에 의한 산화: L-β-하이드록시아실-CoA의 하이드록시기가 산화되어 케톤기로 전환된다.		3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소	β-케토아실-CoA
가(加) 싸이올분해(싸이올분해): 새로운 조효소 A 분자의 싸이올기가 β-케토아실-CoA를 자른다. 싸이올은 C-2와 C-3 사이에 결합한다.		β-케토싸이올레이스	아세틸-CoA 분자 하나와 탄소 2개가 짧아진 아실-CoA 분자 하나

이 과정은 지방산 사슬 전체가 아세틸-CoA 단위로 쪼개질 때까지 반복된다. 마지막 베타 산화 주기에는 아실-CoA 대신 아세틸-CoA가 생성되므로 최종 산물로 아세틸-CoA 두 개가 생성된다. 각 주기마다 아실-CoA가 탄소 원자 두 개씩 짧아지고, FADH₂와 NADH, 아세틸-CoA 각각 한 분자가 생성된다.^[3]

예를 들어 탄소 수가 짝수인 지방산인 팔미트산(C₁₆)은 팔미토일-CoA로서 미토콘드리아 내에서 산화를 받으며, 이러한 반응을 7번 반복하여 아세틸-CoA 7분자를 생산한다. 마지막으로 남은 2개의 탄소도 아세틸-CoA이므로, 반응 전체에서 8분자의 아세틸-CoA가 생산된다.

3. 2. 홀수 탄소 포화 지방산

3. 3. 불포화 지방산

• 아실-CoA가 ''시스''-Δ³ 결합을 포함하고 있으면 ''시스''-Δ³-에노일 CoA 이성질화 효소가 시스 결합을 ''트랜스''-Δ² 결합으로 전환하여 정상적인 기질이 되도록 한다.
• 아실-CoA가 ''시스''-Δ⁴ 결합을 포함하고 있어 탈수소반응을 통하여 2,4-다이에노일 중간체를 형성하면 에노일 CoA 수화 효소의 기질이 될 수 없다. 그러나 2,4-디에노일 CoA 환원 효소가 NADPH를 사용하여 중간체를 ''트랜스''-Δ³-에노일 CoA로 환원시킨다. 이 화합물은 3,2-에노일 CoA 이성질화 효소에 의해 적절한 중간체로 전환되고 β-산화가 계속된다.

4. 과산화소체(퍼옥시좀)에서의 산화

과산화소체(퍼옥시좀)에서의 지방산 산화는 미토콘드리아와는 몇 가지 다른 특징을 가진다. 과산화소체는 매우 긴 사슬 지방산(탄소수 22개 이상), 가지 달린 지방산,^[31] 프로스타글란딘, 류코트라이엔의 일부^[32]를 산화시키는 역할을 한다. 과산화소체에서의 산화는 옥타노일-CoA에서 멈추며, 이후 미토콘드리아에서 산화가 계속된다.^[33]

과산화소체 산화의 특징은 다음과 같다.

• ATP 합성과 짝지어지지 않는다. 대신 고에너지 전자가 산소로 전달되어 과산화수소(H₂O₂)를 생성하고 열이 발생한다.^[34] 생성된 과산화수소는 카탈레이스에 의해 물과 산소로 전환된다.
• 과산화소체 베타 산화에는 특이적인 효소가 필요하다. 미토콘드리아의 카르니틴 아실전이효소 I 및 II 대신 과산화소체 카르니틴 아실전이효소가 필요하며, 활성화된 아실기를 미토콘드리아로 수송하여 추가 분해를 돕는다.
• 과산화소체에서 일어나는 산화 첫 단계는 아실-CoA 산화효소가 촉매 작용한다.
• 지방산 산화 세 번째 단계에서 생성된 NADH는 과산화소체에서 다시 산화되지 못하므로, 환원 당량이 세포질액으로 운반된다.
• 과산화소체의 β-케토티올라아제는 미토콘드리아의 β-케토티올라아제와 다른 효소 특이성을 갖는다.

5. 에너지 생산량

이론적으로 탄소 두 개가 한 번에 분해되는 각 베타 산화 사이클에서 17 ATP가 생성된다. 각 NADH는 3 ATP, FADH₂는 2 ATP를 생성하고, 시트르산 회로에서 아세틸-CoA가 완전히 회전하면 12 ATP가 생성되기 때문이다.^[13] 실제로는 각 NADH 분자당 2.5 ATP, FADH₂ 분자당 1.5 ATP가 생성되며, 아세틸-CoA는 시트르산 회로에서 회전당 10 ATP를 생성하므로, 완전한 산화 사이클의 ATP 수율은 14 ATP에 가깝다.^[13] (P/O 비율에 따름).

짝수 탄소 포화 지방산(C_n)의 경우, 0.5 * n - 1 번의 산화가 필요하며, 마지막 과정에서 추가적인 아세틸 CoA가 생성된다. 또한 지방산 활성화 과정에서 ATP 2개가 손실된다. 따라서 총 ATP 수율은 다음과 같이 나타낼 수 있다.

: $(0.5\; \backslash times\; n\; -\; 1)\; \backslash times\; 14\; +\; 10\; -\; 2\; =\; ATP$^[14]

또는

: $7n-6$

예를 들어, 팔미테이트 (C₁₆, ''n = 16'')의 ATP 수율은 다음과 같다.

: $7\; \backslash times\; 16\; -\; 6\; =\; 106\; ATP$

홀수 포화 지방산(C_n)의 경우, 0.5 * n - 1.5 산화가 필요하며, 최종 과정에서 아세틸 CoA 8개와 프로피오닐 CoA 1개가 생성된다. 그런 다음 카르복실화 반응에 의해 숙시닐 CoA로 전환되어 추가로 5 ATP가 생성된다(1 ATP는 카르복실화 과정에서 소비되어 순 4 ATP를 생성). 또한, 지방산 활성화 과정에서 ATP 2개가 손실된다. 따라서 총 ATP 수율은 다음과 같이 나타낼 수 있다.

: $(0.5\; \backslash times\; n\; -\; 1.5)\; \backslash times\; 14\; +\; 4\; -\; 2\; =$

ATP

또는

: $7n-19$

예를 들어, 노나데칸산 (C₁₉, ''n = 19'')의 ATP 수율은 다음과 같다.

: $7\; \backslash times\; 19\; -\; 19\; =\; 114\; ATP$

6. 임상적 의의

베타 산화 경로에는 최소 25개의 효소 또는 특이적 수송 단백질이 관여한다.^[35] 이들 중 18개가 인간 질병과 연관되어 있으며, 선천성 대사 이상으로 나타나기도 한다.^[16] 지질 장애는 종양 발생의 다양한 측면에 관여하며, 지방산 대사는 악성 세포가 저산소 환경에 더 강하게 저항하도록 만든다. 암세포는 지방산 합성 및 미토콘드리아 지방산 산화와 관련하여 불규칙한 지질 대사를 보일 수 있으며, 이는 종양 발생 및 세포 성장의 다양한 측면에 관여한다.^[17]

몇 가지 특정 β-산화 장애가 확인되었다.

7. 추가 정보 (일본어판 내용)

생물이 에너지를 얻기 위해 이용하는 지방산과 글리세롤은 지방 세포에 저장된 트리아실글리세롤 등의 에스터로부터 얻는다.^[21] 트리아실글리세롤은 세포 내에서 지질 방울로 응집되어 세포질의 삼투압을 높이지 않고 존재하며, 수화도 되지 않는다. 또한 같은 질량의 단백질이나 탄수화물보다 2배 이상 많은 완전 산화 에너지를 가지고 있다.^[22]

지질 방울의 트리아실글리세롤을 에너지 생산을 위해 각 조직(골격근, 심장, 신장 피질 등)으로 운반할 때는 다음 절차를 거친다.

1. 호르몬 민감성 리파아제가 지질 방울 표면으로 이동한다.

2. 리파아제에 의해 트리아실글리세롤이 가수 분해되어 지방산이 유리된다 (인지질은 포스포리파아제에 의해 가수 분해된다).

3. 혈액 중에 나온 지방산이, 가용성 단백질인 혈청 알부민과 결합하여 불용성이 무효화된다.

4. 혈류를 타고 근육 조직 등으로 운반되어, 혈청 알부민으로부터 유리된 지방산이 지방산 수송체로부터 세포 내로 섭취된다.

이처럼 각 세포에 섭취된 후, 지방산의 활성화, β 산화를 거쳐, 아세틸 CoA가 생성된다.

β-산화는 최종 산물로서 다량의 아세틸-CoA를 생산하는데, 아세틸-CoA는 다양한 대사계에 사용되는 범용성이 풍부한 물질이다. 아세틸-CoA가 담당하는 반응에는 다음이 있다.

• 시트르산 회로에의 통합
• 알코올 발효 (에탄올, 부탄올, 아이소프로판올 등)
• 낙산 발효
• 아세트산 발효
• 지방산 재합성
• 테르페노이드, 카로티노이드, 스테로이드의 합성

참조

_[1] 논문 SLC27 fatty acid transport proteins 2013
_[2] 논문 A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid β-oxidation 2010
_[3] 간행물 Biochemistry, Fatty Acid Oxidation http://www.ncbi.nlm.[...] StatPearls Publishing 2023-12-03
_[4] 서적 Lehninger Principles of Biochemistry https://archive.org/[...] W. H. Freeman and Company 2005
_[5] 서적 Harper's Illustrated Biochemistry McGraw-Hill Publishing Company
_[6] 간행물 Chapter 3 Oxidation of fatty acids https://www.scienced[...] Elsevier 2023-12-03
_[7] 웹사이트 Gluconeogenesis: Synthesis of New Glucose http://themedicalbio[...] themedicalbiochemistrypage.org, LLC 2013-03-20
_[8] 논문 Beta oxidation of fatty acids https://dx.doi.org/1[...] 1991-01-28
_[9] 논문 Biochemistry of peroxisomes in health and disease 1997-02
_[10] 서적 Peroxisomes: Biology and Importance in Toxicology and Medicine https://books.google[...] CRC Press 2013-04-08
_[11] 논문 Rat liver peroxisomes catalyze the beta oxidation of fatty acids http://www.jbc.org/c[...] 1978-03
_[12] 논문 Mitochondrial catalase and oxidative injury
_[13] 서적 Harper's illustrated Biochemistry, 30th edition McGraw Hill Education
_[14] 논문 A student centric method for calculation of fatty acid energetics: Integrated formula and web tool 2021-01
_[15] 논문 Biosynthesis of Iso-Fatty Acids in Myxobacteria: Iso-Even Fatty Acids Are Derived by a-Oxidation from Iso-Odd Fatty Acids http://dx.doi.org/10[...] 2023-11-07
_[16] 서적 Pediatric Neurology Part III
_[17] 논문 Downregulation of fatty acid oxidation by involvement of HIF-1α and PPARγ in human gastric adenocarcinoma and its related clinical significance https://pubmed.ncbi.[...] 2021-05
_[18] 논문 Fatty Acid Beta-Oxidation Disorders: A Brief Review 2016
_[19] 간행물 "Long-Chain Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency / Trifunctional Protein Deficiency" 1993
_[20] 간행물 Very Long-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency http://www.ncbi.nlm.[...] University of Washington, Seattle 2023-12-04
_[21] 서적 ホートン生化学（第3版） 東京化学同人 2003-09
_[22] 서적 『レーニンジャーの新生化学［下］‐第４版‐』 廣川書店 2007-02
_[23] 서적 ボルハルト・ショアー 現代有機化学（第４版）〔上〕 化学同人 2004-04
_[24] 서적 ハーパー生化学 原書２５版 丸善 2001
_[25] 저널 A current review of fatty acid transport proteins (SLC27) 2004-02
_[26] 저널 SLC27 fatty acid transport proteins http://www.ncbi.nlm.[...]
_[27] 서적 레닌저 생화학 월드사이언스 2010-05-30
_[28] 웹인용 Activation and Transportation of Fatty Acids to the Mitochondria via the Carnitine Shuttle with Animation http://pharmaxchange[...] PharmaXChange.info 2013-10-06
_[29] 서적 레닌저 생화학 월드사이언스 2010-05-30
_[30] 웹인용 Gluconeogenesis: Synthesis of New Glucose http://themedicalbio[...] themedicalbiochemistrypage.org, LLC 2013-03-20
_[31] 저널 Biochemistry of peroxisomes in health and disease 1997-02
_[32] 서적 Peroxisomes: Biology and Importance in Toxicology and Medicine http://books.google.[...] CRC Press 2014-10-21
_[33] 웹인용 Fatty Acid Oxidation http://oregonstate.e[...] 2014-10-21
_[34] 서적 레닌저 생화학 월드사이언스 2010-05-30
_[35] 저널 Disorders of fatty acid oxidation