중간섬유

1. 개요

중간 섬유(IF)는 세포의 구조적 지지 역할을 하는 단백질 섬유로, 다양한 종류가 존재하며 세포 유형에 따라 특이적인 기능을 수행한다. IF는 4개의 알파-나선형 세그먼트로 구성된 단백질이 꼬여 있는 구조를 가지며, 세포질 IF는 비극성 단위 길이 필라멘트가 연결되어 형성된다. IF는 케라틴, 비멘틴, 라민 등 6가지 유형으로 분류되며, 각 유형은 아미노산 서열과 단백질 구조의 유사성을 기반으로 한다. IF는 세포 부착, 세포 내 신호 전달 등 다양한 기능을 수행하며, 유전자 변이는 심장 질환, 피부 질환 등 다양한 질병을 유발할 수 있다. 또한, 병리 진단에서 종양의 조직형을 감별하는 데 사용되기도 한다.

2. 구조

중간 섬유(IF)를 형성하는 단백질 구조는 인간 표피 케라틴의 아미노산 서열을 cDNA 복제본으로 컴퓨터 분석하여 처음 예측되었다. 두 종류의 케라틴 서열 분석 결과, 아미노산 서열 상동성은 약 30%에 불과하지만 이차 구조 도메인의 유사한 패턴을 공유한다는 사실이 밝혀졌다.

중간 섬유의 중심 구성 요소는 코일 코일 구조라고 하는 두 개의 얽힌 단백질 쌍이다. 각 단백질의 구조가 나선형이고, 얽힌 쌍 또한 나선형 구조라는 사실을 반영한다. 케라틴 쌍의 구조 분석 결과, 코일 코일을 형성하는 두 단백질은 소수성 상호 작용에 의해 결합하는 것으로 나타났다. 중심 도메인의 전하를 띤 잔기는 중심 도메인에서 쌍의 결합에 중요한 역할을 하지 않는다.

세포질 IF는 비극성 단위 길이 필라멘트(ULF)로 조립된다. 동일한 ULF는 측면으로 어긋나고, 역평행의 가용성 사량체로 결합하며, 이는 머리 대 꼬리로 연결되어 프로토필라멘트로 연결되고, 그중 네 개가 꼬여 중간 필라멘트를 형성한다. 조립 과정의 일부에는 ULF가 조여지고 더 작은 직경을 갖는 압축 단계가 포함된다.

IF 단백질의 N-말단과 C-말단은 비알파 나선형 영역이며 IF 계열에 따라 길이와 서열이 크게 다르다. N-말단 "머리 도메인"은 DNA에 결합한다. 비멘틴 머리는 세포 핵 구조와 크로마틴 분포를 변경할 수 있으며, HIV-1 프로테아제에 의한 머리 방출은 HIV-1 관련 세포병인성과 발암에서 중요한 역할을 할 수 있다. C-말단 "꼬리 도메인"은 서로 다른 IF 단백질 간에 극단적인 길이 변화를 보인다.

사량체의 역평행 방향은 플러스 말단과 마이너스 말단을 갖는 미세 소관 및 미세 필라멘트와 달리, IF는 극성이 없다. 또한, 액틴 또는 튜불린과 달리, 중간 섬유는 뉴클레오사이드 삼인산에 대한 결합 부위를 포함하지 않는다. 세포질 IF는 트레드밀링을 거치지 않지만 동적이다.

2.1. 생화학적 특성

중간 섬유는 초기 길이보다 몇 배나 늘어날 수 있는 변형 가능한 단백질이다. 이러한 큰 변형을 가능하게 하는 핵심은 계층적 구조이며, 변형 단계에 따라 다른 메커니즘이 순차적으로 활성화된다. 처음에는 단위 길이 필라멘트(ULF)의 결합된 알파 나선 구조가 풀린다. 이후 변형이 증가함에 따라 베타 시트 구조로 전환된다. 더 큰 변형이 일어나면 베타 시트 간의 수소 결합이 풀리고, ULF 단량체가 서로 미끄러지게 된다.

3. 종류

중간섬유는 아미노산 서열과 단백질 구조의 유사성을 기반으로 6가지 유형으로 분류된다.

일반적으로 모든 중간 섬유는 완전히 조립되었을 때 직경이 9~11 nm 사이인 중합체이다. 중간 섬유를 구성하는 단백질에서 공통적으로 발견되는 것은 N-말단과 C-말단의 구형 구조와 분자 중앙 부분에 나타나는 꼬인 코일 구조이다. 구형 구조는 다른 단백질과의 상호 작용을 담당하고, 꼬인 코일 구조는 두 개의 단백질이 결합하여 역평행 사량체를 형성하며, 이 사량체가 회합하여 필라멘트를 형성한다.

3.1. Type I, II: 산성, 알칼리성 케라틴

1형과 2형 시토케라틴은 중간 섬유 중 가장 다양한 종류이며, 제1형(산성)과 제2형(염기성) 중간 섬유 단백질을 구성한다. 이들은 다음과 같이 두 그룹으로 나뉜다.

* 상피 케라틴 (약 20개): 상피 세포에 존재한다(오른쪽 이미지).
* 모발 케라틴 (약 13개) (모발 케라틴): 머리카락, 손톱, 뿔, 파충류의 비늘을 구성한다.

산성 케라틴과 염기성 케라틴은 서로 결합하여 산성-염기성 이종이량체를 형성하며, 이 이종이량체는 다시 서로 결합하여 케라틴 필라멘트를 형성한다.

세포각질 필라멘트는 측면으로 결합하여 약 50nm 반경의 두꺼운 묶음을 생성한다. 이 묶음의 최적 반경은 장거리 정전기적 반발력과 단거리 소수성 인력 간의 상호 작용에 의해 결정된다. 결과적으로, 이러한 묶음은 접합부를 통해 교차하여 상피 세포의 세포질을 가로지르는 역동적인 네트워크를 형성한다.

3.2. Type III: 비멘틴, 데스민, GFAP, 페리페린

Type III 중간 섬유 단백질에는 다음 네 가지가 있다.

* 데스민: 근육 세포의 근절의 구조적 구성 요소이며, 데스모좀과 같은 다양한 세포 소기관을 세포 골격과 연결한다.
* 신경교섬유질산성단백질(GFAP): 별아교세포 및 기타 신경교세포에서 발견된다.
* 페리페린: 말초 신경계 뉴런에서 발견된다.
* 비멘틴: 모든 중간 섬유 단백질 중 가장 널리 분포되어 있으며, 섬유아세포, 백혈구, 혈관 내피 세포에서 발견될 수 있다. 이들은 세포막을 지지하고, 일부 세포소기관을 세포질 내의 고정된 위치에 유지하며, 막 수용체 신호를 핵으로 전달한다.

* 신코일린: 전형적이지 않은 Type III 중간 섬유 단백질이다.

3.3. Type IV: 뉴로필라멘트

Type IV 뉴로필라멘트는 척추동물 뉴런 축삭을 따라 높은 농도로 발견되는 중간 섬유이다. 여기에는 다음이 포함된다.

* 알파-인터넥신
* 신경잔섬유
* 시네민
* 신코일린

3.4. Type V: 라민

라민은 세포 핵에서 구조적 기능을 수행하는 섬유 단백질이다. 핵막 안쪽에 있는 단백질 구조층인 핵 라미나와 핵질 베일 전체에 존재한다. 세포 분열 과정에서 라민은 MPF에 의해 인산화되어 라미나와 핵막이 분해되도록 한다.

3.5. Type VI: 네스틴

필렌신, 파키닌과 같은 구슬 모양 필라멘트 단백질이 여기에 속한다. 네스틴은 한때 재분류가 제안되었지만 차이점으로 인해 타입 VI 중간 섬유 단백질로 남아있다.

4. 기능

중간섬유는 세포의 구조적 안정성을 유지하고 형태를 유지하며, 외부 스트레스로부터 세포를 보호한다. 세포 내에서 네트워크를 형성하여 세포 소기관의 위치를 고정하고, 세포 간 또는 세포와 기질 간 부착에도 관여한다.

4.1. 세포 부착

세포막에서 일부 케라틴 또는 데스민은 어댑터 단백질을 통해 데스모솜(세포-세포 부착) 및 반데스모솜(세포-기질 부착)과 상호 작용한다. 필라그린은 표피 세포 내 케라틴 섬유에 결합한다. 플렉틴은 비멘틴을 다른 비멘틴 섬유뿐만 아니라, 미세 섬유, 미세 소관, 그리고 미오신 II에 연결한다. 키네신은 운동 단백질을 통해 비멘틴을 튜불린에 연결하는 것으로 연구되고 있다.

상피 세포 내 케라틴 필라멘트는 플라코글로빈, 데스모플라킨, 데스모글레인, 데스모콜린을 통해 데스모솜에 연결된다(데스모솜은 세포 골격을 함께 연결한다). 데스민 필라멘트는 심장 근육 세포에서 유사한 방식으로 연결된다.

5. 관련 질병

DES 유전자 변이는 확장성 심근병증(DCM), 부정맥 유발성 심근병증(ACM), 제한성 심근병증(RCM), 비수축성 심근병증, 골격근병증과 동반된 심근병증을 유발할 수 있다. 케라틴 5 또는 케라틴 14 변이는 단순 수포성 표피박리증을 일으킨다. 핵 라민의 변이로 인해 발생하는 질환군인 라미노병증은 허친슨-길포드 조로증과 다양한 지방 영양 장애 및 심근병증 등을 포함한다.

6. 병리학적 의의 (의학적 응용)

의학 분야에서는 비교적 분화된 종양이 유래가 된 조직의 중간 섬유의 세포 특이성을 잃지 않는다는 점을 이용하여 병리 진단 시 조직형을 감별하기 위한 효소 항체법 면역 염색의 마커로 사용된다. 그러나 극히 저분화된 악성 종양이 되면 중간 섬유에도 변이가 생겨 항상 잘 되는 것은 아니다. 구체적으로는 악성 상피성 종양인 암종은 일반적으로 케라틴을 발현하고, 간엽계 마커인 비멘틴은 발현하지 않는 경향이 있지만, 암종의 분화도가 낮아짐에 따라 케라틴의 발현은 약해지고, 비멘틴의 발현이 나타나게 된다. 또한, 비상피성 종양이라 하더라도 일반적으로 상피성 마커라고 불리는 케라틴 등이 발현되는 경우도 있어, 진단을 할 때에는 복수의 마커를 함께 사용하여 진단할 필요가 있다.

7. 기타 생물

중간 섬유 단백질은 동물의 핵 라민 형태로 보편적으로 존재한다. 히드라는 라민에서 파생된 "네마토실린"을 추가로 가지고 있다. 세포질 중간 섬유(I-IV형)는 좌우대칭동물에서만 발견되며, "V형" 핵 라민과 관련된 유전자 중복 현상으로 발생했다. 다른 다양한 유형의 진핵생물도 라민을 가지고 있어 이 단백질의 초기 기원을 시사한다.

"중간 섬유 단백질"에 대한 구체적인 정의는 실제로 존재하지 않으며, 크기나 형태에 기반한 정의는 단일계통군을 포괄하지 못한다. 네트워크를 형성하는 구슬 모양 라민(VI형)과 같은 특이한 단백질이 포함되면서, 현재의 분류는 핵 라민과 그 많은 후손을 포함하는 분류군으로 이동하고 있으며, 이는 서열 유사성뿐만 아니라 엑손 구조로 특징지어진다. 기능적으로 유사한 단백질(예: 크레센틴, 알베올린, 테트린, 에피플라스민)은 수렴 진화를 통해 발생했을 가능성이 높다.