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뉴클레오사이드 삼인산

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1. 개요

뉴클레오사이드 삼인산은 질소 염기, 5탄당, 그리고 세 개의 인산기로 구성된 뉴클레오타이드의 한 종류이다. 이들은 RNA와 DNA의 구성 요소이며, 세포 내 에너지 대사, 신호 전달, 효소 반응의 보조 인자 등 다양한 생화학적 과정에 참여한다. 뉴클레오사이드 삼인산은 ATP, GTP, CTP, TTP, UTP 등이 있으며, DNA와 RNA 합성에 사용된다. 또한, 뉴클레오사이드 유사체는 항바이러스제 및 항암제로 활용될 수 있다.

2. 종류 및 명명

뉴클레오사이드 삼인산의 구조. 뉴클레오사이드는 1' 배당체 결합을 통해 질소 염기에 연결된 5탄당(펜토스)으로 구성된다. 뉴클레오타이드는 5' 탄소에 연결된 가변적인 수의 인산기를 가진 뉴클레오사이드이다. 뉴클레오사이드 삼인산은 특정 유형의 뉴클레오타이드이다.


자연에서 발견되는 뉴클레오사이드 삼인산(NTP)에는 아데노신 삼인산(ATP), 구아노신 삼인산(GTP), 사이티딘 삼인산(CTP), 5-메틸유리딘 삼인산(m5UTP), 유리딘 삼인산(UTP)이 있다. ATP는 세포 에너지의 주요 공급원이며, GTP는 효소단백질보조 인자로 작용한다.

리보스를 포함하는 뉴클레오사이드 삼인산을 리보뉴클레오사이드 삼인산(NTP), 데옥시리보스를 포함하는 뉴클레오사이드 삼인산을 디옥시리보뉴클레오사이드 삼인산(dNTP)라고 부른다.

뉴클레오타이드는 일반적으로 세 글자로 줄여서 표기한다. (데옥시 뉴클레오타이드의 경우 네 글자) 첫 번째 글자는 질소 염기의 종류(아데닌은 A, 구아닌은 G), 두 번째 글자는 인산의 수(모노, 디, 트리), 세 번째 글자는 인산(Phosphate)을 나타내는 P이다.[10]

뉴클레오사이드는 5탄당(리보스 또는 데옥시리보스)에 질소 염기가 연결된 것을 가리킨다.[1] 뉴클레오타이드는 하나 이상의 인산기에 공유 결합으로 연결된 뉴클레오사이드이다.[8] 인산기의 수를 나타내기 위해 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 (모노, 디, 또는 트리) 인산염으로 지칭될 수 있다.[9] 따라서 뉴클레오사이드 삼인산은 일종의 뉴클레오타이드이다.[9]

2. 1. 리보뉴클레오사이드 삼인산 (NTP)

자연의 리보뉴클레오사이드 삼인산(NTP)에는 아데노신 삼인산(ATP), 구아노신 삼인산(GTP), 사이티딘 삼인산(CTP), 5-메틸유리딘 삼인산(m5UTP), 유리딘 삼인산(UTP)이 있다.[11] ATP는 세포 에너지의 주요 공급원이며, GTP는 종종 효소단백질보조 인자가 된다.[13]

일반적으로 NTP는 RNA의 구성 요소이다.[11] NTP, NDP, NMP는 세포질, 세포핵, 세포 소기관에 널리 분포하며, 다양한 기능을 수행하므로 엄격한 대사 조절을 받는다.[9]

2. 2. 디옥시리보뉴클레오사이드 삼인산 (dNTP)

리보스 대신 데옥시리보스를 포함하는 뉴클레오사이드 삼인산을 dNTP라고 한다. dNTP에는 디옥시아데노신 삼인산(dATP), 디옥시구아노신 삼인산(dGTP), 디옥시사이티딘 삼인산(dCTP), 디옥시티미딘 삼인산(dTTP), 디옥시유리딘 삼인산(dUTP)가 있다. dNTP는 DNA를 구성하는 단위체이며, DNA 합성과정에서 2개의 인산기가 떨어져 나간다.[11] dNTP는 "deoxy"라는 접두사 또는 소문자 "d"를 사용하여 표기한다. 예를 들어, dATP는 데옥시리보스 아데노신 삼인산을 의미한다.[10]

2. 3. 기타 뉴클레오사이드 삼인산

자연의 뉴클레오사이드 삼인산 외에도 뉴클레오티드 대사 중간체 등 다량으로 존재하지 않는 뉴클레오사이드 삼인산도 있으며, 더욱 "희귀한" 천연 뉴클레오티드와 인공 뉴클레오티드도 존재한다. 희귀 뉴클레오티드는 일반적인 뉴클레오티드의 호변이성체이다. 이들은 DNA 복제 시에 미스매치 염기쌍을 만든다. 예를 들어, 시토신의 호변이성체는 아데닌과 3개의 수소 결합을 형성할 수 있으며, 원래의 시토신과 교체되어 미스매치를 일으킨다. 마찬가지로, 시토신의 탈아미노화물은 우라실을, 진핵생물에서 자주 보이는 5-메틸시토신의 탈아미노화물은 티민을 유도한다. 그러나 5'에서 3' DNA 복제에서는 이러한 미스매치 염기가 삭제된다.

2. 4. 명명법

뉴클레오타이드는 일반적으로 3글자로 줄여서 표기한다(데옥시 또는 디데옥시 뉴클레오타이드의 경우 4~5글자). 첫 번째 글자는 질소 염기의 종류(예: 아데닌의 A, 구아닌의 G)를 나타내고, 두 번째 글자는 인산의 수(모노, 디, 트리)를 나타내며, 세 번째 글자는 인산을 나타내는 P이다.[10] 당으로 리보스를 함유하는 뉴클레오사이드 삼인산은 관례적으로 NTP로 줄여 표기하고, 당으로 데옥시리보스를 함유하는 뉴클레오사이드 삼인산은 dNTP로 줄여 표기한다. 예를 들어, dATP는 데옥시리보스 아데노신 삼인산을 의미한다. NTP는 RNA의 구성 요소이며, dNTP는 DNA의 구성 요소이다.[11]

뉴클레오사이드는 5탄당(리보스 또는 데옥시리보스)에 질소 염기가 연결된 것을 가리킨다.[1] 뉴클레오타이드는 하나 이상의 인산기에 공유 결합으로 연결된 뉴클레오사이드이다.[8] 인산기의 수를 나타내기 위해 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 (모노, 디, 또는 트리) 인산염으로 지칭될 수 있다.[9] 따라서 뉴클레오사이드 삼인산은 일종의 뉴클레오타이드이다.[9]

일반적으로 뉴클레오사이드는 뉴클레오티드(질소 염기에 당이 공유 결합한 것)에서 인산기를 뺀 것이다. 그러나 전문 용어로는 뉴클레오티드는 뉴클레오시드에 인산기 수를 붙여서 나타낸다. 예를 들어, 뉴클레오티드가 인산기를 1개 가지면 뉴클레오타이드 일인산, 뉴클레오티드가 인산기를 2개 가지면 뉴클레오타이드 이인산, 3개를 가지면 뉴클레오타이드 삼인산이라고 부른다.

뉴클레오사이드 삼인산의 당에 있는 탄소는 당의 원래 카보닐기부터 시작하여 탄소 고리 주위로 번호가 매겨진다. 관례적으로, 당의 탄소 번호는 질소 염기의 탄소와 구별하기 위해 프라임 기호(’)가 뒤따른다. 질소 염기는 배당체 결합을 통해 1’ 탄소에 연결되고, 인산기는 5’ 탄소에 공유 결합으로 연결된다.[12] 당에 연결된 첫 번째 인산기는 α-인산, 두 번째는 β-인산, 세 번째는 γ-인산이라고 한다. 이들은 두 개의 고에너지 인산 결합으로 서로 연결되어 있다.[13]

3. 구조

뉴클레오사이드는 5탄당(리보스 또는 데옥시리보스)에 질소 염기가 연결된 것을 가리킨다.[1] 뉴클레오타이드는 하나 이상의 인산기에 공유 결합으로 연결된 뉴클레오사이드이다.[8] 인산기의 수를 나타내기 위해 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 (모노, 디, 또는 트리) 인산염으로 지칭될 수 있으며, 뉴클레오사이드 삼인산은 일종의 뉴클레오타이드이다.[9]

뉴클레오타이드는 일반적으로 3글자로 줄여서 표기한다(데옥시 또는 디데옥시 뉴클레오타이드의 경우 4~5글자). 첫 번째 글자는 질소 염기의 정체성(예: 아데닌의 A, 구아닌의 G)을 나타내고, 두 번째 글자는 인산의 수(모노, 디, 트리)를 나타내며, 세 번째 글자는 인산을 나타내는 P이다.[10] 당으로 리보스를 함유하는 뉴클레오사이드 삼인산은 관례적으로 NTP로 줄여 표기하고, 당으로 데옥시리보스를 함유하는 뉴클레오사이드 삼인산은 dNTP로 줄여 표기한다. 예를 들어, dATP는 데옥시리보스 아데노신 삼인산을 의미한다. NTP는 RNA의 구성 요소이며, dNTP는 DNA의 구성 요소이다.[11]

뉴클레오사이드 삼인산의 당에 있는 탄소는 당의 원래 카보닐기부터 시작하여 탄소 고리 주위로 번호가 매겨진다. 관례적으로, 당의 탄소 번호는 질소 염기의 탄소와 구별하기 위해 프라임 기호(’)가 뒤따른다. 질소 염기는 배당체 결합을 통해 1’ 탄소에 연결되고, 인산기는 5’ 탄소에 공유 결합으로 연결된다.[12] 당에 연결된 첫 번째 인산기는 α-인산, 두 번째는 β-인산, 세 번째는 γ-인산이라고 한다. 이들은 두 개의 고에너지 인산 결합으로 서로 연결되어 있다.[13]

4. 생합성

DNA 복제전사 과정에는 각각 DNA와 RNA 합성이 필요하다. DNA 합성은 dNTP를, RNA 합성은 NTP를 기질로 사용한다.[2] DNA는 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민을 질소 염기로 포함하고, RNA는 티민 대신 우라실을 사용한다.[14] 따라서 DNA 합성에는 dATP, dGTP, dCTP, dTTP가, RNA 합성에는 ATP, GTP, CTP, UTP가 필요하다.

핵산 합성은 DNA의 경우 DNA 중합효소, RNA의 경우 RNA 중합효소에 의해 촉매된다.[15] 이 효소들은 성장하는 뉴클레오타이드 사슬의 3’ 탄소의 -OH 그룹을 다음 (d)NTP의 5’ 탄소의 α-인산염에 공유 결합으로 연결하여 포스포디에스터 결합을 형성하고, 피로인산(PPi)을 방출한다.[16] PPi 방출은 반응에 필요한 에너지를 제공한다.[16] 핵산 합성은 5’에서 3’ 방향으로만 일어난다.

핵산 합성에서, 성장하는 뉴클레오타이드 사슬의 3’ OH가 삽입될 다음 NTP의 α-인산염(파란색)을 공격하여 포스포디에스터 결합이 형성되고 피로인산(PPi)이 방출된다. 이 그림은 DNA 합성을 보여주지만 RNA 합성도 동일한 메커니즘을 통해 일어난다.

4. 1. 퓨린 뉴클레오타이드 합성

세포 내에서의 중요성을 고려하여 뉴클레오사이드 삼인산의 합성 및 분해는 엄격하게 조절된다.[6] 이 절에서는 인간의 뉴클레오사이드 삼인산 대사에 초점을 맞추지만, 이 과정은 다른 종들 사이에서도 상당히 보존되어 있다.[17] 뉴클레오사이드 삼인산은 잘 흡수되지 않으므로 모든 뉴클레오사이드 삼인산은 일반적으로 드 노보로 만들어진다.[18] ATP와 GTP (퓨린)의 합성은 CTP, TTP, UTP (피리미딘)의 합성과는 다르다. 퓨린과 피리미딘 합성은 모두 포스포리보실 피로인산 (PRPP)을 시작 분자로 사용한다.[19]

NTP를 dNTP로의 전환은 이인산 형태로만 수행될 수 있다. 일반적으로 NTP는 인산 하나가 제거되어 NDP가 되고, 그 다음 리보뉴클레오타이드 환원효소라는 효소에 의해 dNDP로 전환된 다음, 인산이 다시 첨가되어 dNTP가 된다.[20]

하이포잔틴이라고 하는 질소 염기는 PRPP에 직접 조립된다.[21] 이로 인해 이노신 일인산 (IMP)이라고 하는 뉴클레오타이드가 생성된다. IMP는 AMP 또는 GMP의 전구체로 전환된다. 일단 AMP 또는 GMP가 형성되면, ATP에 의해 이들의 이인산 및 삼인산 형태로 인산화될 수 있다.[22]

퓨린 합성은 아데닌 또는 구아닌 뉴클레오타이드에 의한 IMP 형성에 대한 알로스테릭 억제에 의해 조절된다.[23] AMP와 GMP는 또한 IMP로부터 전구체의 형성을 경쟁적으로 억제한다.[24]

4. 2. 피리미딘 뉴클레오타이드 합성

포스포리보실 피로인산(PRPP)와 독립적으로 합성되는 질소 염기인 오로테이트는 PRPP와 공유 결합하여 오로테이트 모노포스페이트(OMP)라는 뉴클레오티드를 생성한다.[25] OMP는 UMP로 전환된 후, ATP에 의해 인산화되어 UDP와 UTP가 된다. UTP는 탈아미노화 반응을 통해 CTP로 전환될 수 있다.[26] TTP는 핵산 합성에 기질로 사용되지 않아 세포 내에서 합성되지 않는다. 대신, dTTP는 dUDP 또는 dCDP가 해당 데옥시리보스 형태로 전환된 후 간접적으로 만들어진다.[19]

피리미딘 합성은 UDP와 UTP에 의한 오로테이트 합성에 대한 알로스테릭 억제를 통해 조절된다. PRPP와 ATP는 오로테이트 합성의 알로스테릭 활성제이다.[27]

4. 3. 리보뉴클레오타이드 환원 효소 (RNR)

리보뉴클레오타이드 환원효소(RNR)는 NTP를 dNTP로 전환하는 효소이다. dNTP는 DNA 복제에 사용되므로 RNR의 활성은 엄격하게 조절된다.[6] RNR은 NDP만 처리할 수 있으므로, NTP는 먼저 dNDP로 전환되기 전에 탈인산화되어 NDP가 된다는 점에 유의해야 한다.[28] 그런 다음 dNDP는 일반적으로 재인산화된다. RNR은 2개의 서브유닛과 3개의 부위, 즉 촉매 부위, 활성(A) 부위 및 특이성(S) 부위를 갖는다.[28] 촉매 부위는 NDP가 dNDP로 반응하는 곳이며, 활성 부위는 효소의 활성 여부를 결정하고, 특이성 부위는 촉매 부위에서 어떤 반응이 일어나는지 결정한다.

활성 부위는 ATP 또는 dATP를 결합할 수 있다.[29] ATP에 결합하면 RNR이 활성화된다. ATP 또는 dATP가 S 부위에 결합하면 RNR은 CDP와 UDP로부터 dCDP와 dUDP의 합성을 촉매한다. dCDP와 dUDP는 간접적으로 dTTP를 생성할 수 있다. S 부위에 결합된 dTTP는 GDP로부터 dGDP의 합성을 촉매하고, S 부위에 dGDP가 결합하면 ADP로부터 dADP의 합성을 촉진한다.[30] 그런 다음 dADP는 인산화되어 dATP를 생성하고, dATP는 A 부위에 결합하여 RNR을 비활성화할 수 있다.[29]

5. 세포 내 기능

뉴클레오사이드 삼인산(NTP)은 세포 내에서 다양한 기능을 수행한다. (d)ATP, (d)GTP, (d)CTP, (d)TTP, (d)UTP 외에도 다양한 뉴클레오사이드 삼인산이 존재하며, 희귀 뉴클레오티드는 일반적인 뉴클레오티드의 호변이성체로 DNA 복제 시 오류를 유발할 수 있다. 하지만 이러한 오류는 DNA 복제 과정에서 대부분 제거된다.

뉴클레오사이드 유도체는 핵산의 구성 요소일 뿐만 아니라, 세포 내 대사와 조절에 필수적인 역할을 한다. 특히 아데노신 삼인산(ATP)는 세포의 주요 에너지원으로 사용되며, 구아노신 삼인산(GTP)는 효소나 단백질의 보조 인자로 작용한다. 또한 뉴클레오사이드 삼인산은 인산화 반응에서 에너지와 인산기를 제공한다.

뉴클레오사이드는 질소 염기에 당이 공유 결합한 뉴클레오티드에서 인산기를 뺀 것이다. 전문 용어로는 뉴클레오티드를 뉴클레오시드에 인산기 수를 붙여 표현한다. 예를 들어, 인산기가 1개면 뉴클레오티드 일인산, 2개면 뉴클레오티드 이인산, 3개면 뉴클레오티드 삼인산이라고 부른다. 리보스가 포함된 뉴클레오티드는 리보핵산(RNA)의 단량체가 되고, 디옥시리보스가 포함된 뉴클레오티드는 데옥시리보핵산(DNA)의 단량체가 된다.

뉴클레오사이드 삼인산, 뉴클레오사이드 이인산, 그리고 뉴클레오사이드 일인산은 세포질, 세포핵, 세포 소기관 내에 널리 분포하며, 엄격한 대사 조절을 받는다.

5. 1. DNA 및 RNA 합성

DNA 복제전사 과정에서는 각각 DNA와 RNA 합성이 일어난다. DNA 합성은 디옥시리보스를 포함한 뉴클레오사이드 삼인산(dNTP)을 기질로 사용하고, RNA 합성은 리보스를 포함한 뉴클레오사이드 삼인산(rNTP)을 기질로 사용한다.[2] NTP는 dNTP로 직접 변환될 수 없다. DNA는 아데닌, 구아닌, 사이토신, 티민의 네 가지 질소 염기를 포함한다. RNA 역시 아데닌, 구아닌, 사이토신을 포함하지만 티민 대신 우라실을 사용한다.[14] 따라서 DNA 합성은 dATP, dGTP, dCTP, dTTP를 기질로 필요로 하며, RNA 합성은 ATP, GTP, CTP 및 UTP를 필요로 한다.

핵산 합성은 DNA의 경우 DNA 중합효소, RNA의 경우 RNA 중합효소에 의해 촉매된다.[15] 이들 효소는 성장하는 뉴클레오타이드 사슬의 3’ 탄소에 있는 자유 -OH기를 다음 (d)NTP의 5’ 탄소에 있는 α-인산염에 공유 결합으로 연결하고, β- 및 γ-인산염 그룹을 피로인산(PPi)으로 방출한다.[16] 이로 인해 두 (d)NTP 사이에 포스포디에스터 결합이 형성된다. PPi의 방출은 반응에 필요한 에너지를 제공한다.[16] 핵산 합성은 5’에서 3’ 방향으로만 일어난다.

5. 2. 에너지 대사

ATP는 세포의 주요 에너지 통화이다.[31] 주로 세포 호흡[32]광합성[33] 동안 ATP 합성효소에 의해 합성된다. ATP 합성효소는 ADP와 인산으로부터 ATP의 합성을 전기화학적 기울기와 결합시키는데, 이는 미토콘드리아 내막 (세포 호흡) 또는 틸라코이드 막 (광합성)을 통해 양성자를 펌핑하여 생성된다.[34] ATP 형성이 에너지적으로 불리하기 때문에 이 전기화학적 기울기는 필수적이다.

아데노신 삼인산(ATP)의 가수분해 동안 방출되는 에너지는 종종 에너지적으로 불리한 세포 반응과 결합된다.


ATP를 ADP와 Pi로 가수분해하는 과정은 다음과 같다.[35]

:ATP + H2O -> ADP + P_{i}

이 반응은 에너지적으로 유리하며 30.5kJ/mol의 에너지를 방출한다.[3] 세포 내에서, 이 반응은 종종 불리한 반응과 결합되어 그 반응이 진행될 수 있도록 에너지를 제공한다.[36] GTP는 이와 유사한 방식으로 에너지 결합에 가끔 사용된다.[37]

G 단백질 연결 수용체에 리간드가 결합하면 GTP가 G 단백질에 결합할 수 있다. 이것은 알파 소단위체가 이탈하여 하위 효과기로 작용하게 한다.


뉴클레오티드 유도체는 핵산의 구성 블록이며, 세포 내 대사 및 제어에도 중요한 역할을 한다. ATP는 세포 에너지의 주요 공급원이며, GTP는 종종 효소단백질보조 인자가 된다. 또한, 뉴클레오사이드 삼인산은 인산화 시 에너지 및 인산기의 공급원이 된다.

5. 3. 신호 전달

GTP는 특히 G 단백질을 통한 신호 전달에 필수적이다. G 단백질은 세포막에 결합된 수용체와 결합한다.[4] 이 전체 복합체를 G 단백질 연결 수용체(GPCR)라고 한다. G 단백질은 GDP 또는 GTP와 결합할 수 있는데, GDP와 결합하면 G 단백질은 비활성화된다. 리간드가 GPCR에 결합하면 G 단백질에서 알로스테릭 조절 변화가 유발되어 GDP가 떨어져 나가고 GTP로 대체된다.[38] GTP는 G 단백질의 알파 소단위를 활성화시켜 G 단백질로부터 분리되어 하위 효과기로 작용하게 한다.[38]

5. 4. 효소 반응 보조 인자

구아노신 삼인산(GTP)는 종종 효소단백질보조 인자가 된다. 또한, 뉴클레오사이드 삼인산은 인산화 시 에너지 및 인산기의 공급원이 된다.[1]

6. 뉴클레오사이드 유사체

뉴클레오사이드 유사체는 바이러스 감염 치료나 암 치료를 위한 화학 요법 제제로 사용될 수 있다.[39][42] 뉴클레오사이드 유사체는 DNA와 RNA 합성에 사용되는 뉴클레오사이드와 구조적으로 유사하며, 세포 내에서 인산화되어 DNA 또는 RNA 가닥에 통합될 수 있지만, 3' OH 그룹이 없어 사슬 종결을 일으킨다.[40][41]

뉴클레오사이드 유사체에 대한 내성은 흔하며, 이는 세포 내로 진입 후 뉴클레오사이드를 인산화하는 효소의 돌연변이로 인해 발생하는 경우가 많다.[43]

6. 1. 항암제

뉴클레오사이드 유사체는 암 치료를 위한 화학 요법 제제로 사용될 수 있다.[42] 예를 들어 특정 형태의 백혈병 치료에 사용되는 시토신 아라비노스 (ara-C)가 있다.[43] 뉴클레오사이드 유사체에 대한 내성은 흔하며, 세포 내로 진입 후 뉴클레오사이드를 인산화하는 효소의 돌연변이로 인해 발생하는 경우가 많다.[43]

6. 2. 항바이러스제

뉴클레오사이드 유사체는 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.[39] 뉴클레오사이드 유사체는 DNA와 RNA 합성에 사용되는 뉴클레오사이드와 구조적으로 유사(유사체)한 뉴클레오시드이다.[40] 이러한 뉴클레오사이드 유사체가 세포에 들어가면 바이러스 효소에 의해 인산화될 수 있다. 생성된 뉴클레오타이드는 DNA 또는 RNA 합성에 사용되는 뉴클레오타이드와 유사하여 성장하는 DNA 또는 RNA 가닥에 통합될 수 있지만, 다음 뉴클레오타이드를 부착할 수 있는 3' OH 그룹이 없어 사슬 종결을 일으킨다.[41] 바이러스 DNA 중합효소가 진핵생물 DNA 중합효소보다 특정 뉴클레오타이드 유사체를 더 쉽게 인식하기 때문에 바이러스 감염 치료에 활용할 수 있다.[39] 예를 들어, 아지도티미딘은 HIV/AIDS 치료에 사용된다.[7]

뉴클레오사이드 유사체에 대한 내성은 흔하며, 세포 내로 진입 후 뉴클레오사이드를 인산화하는 효소의 돌연변이로 인해 발생하는 경우가 많다.[43] 이는 HIV/AIDS 치료에 사용되는 뉴클레오사이드 유사체에서 흔하게 나타난다.[44]

참조

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[43] 논문 Nucleoside analogues: mechanisms of drug resistance and reversal strategies
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