클로토 (생물학)
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1. 개요
클로토는 생물학에서 인슐린 감수성 조절, 노화 과정 관여, 칼슘 항상성 조절 등 다양한 기능을 수행하는 막 단백질을 의미한다. α-클로토는 13번 염색체에 위치하며, β-클로토는 α-클로토와 상동성을 보이는 4번 염색체에 위치한다. α-클로토는 두 가지 이소형태로 존재하며, 세포 외 부분에 KL1과 KL2 도메인을 포함한다. 클로토는 내분비 FGF와 상호 작용하여 FGF21의 효과를 촉진하고, FGF23에 결합하여 칼슘 항상성을 조절한다. 클로토는 산화 스트레스와 염증을 억제하고, 신경 보호 및 인지 기능 개선, 심혈관 질환 예방 등 다양한 임상적 의의를 가지며, 노화 과정에도 영향을 미친다.
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| 클로토 (생물학) | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 유전자 기호 | KL |
| 외부 데이터베이스 | Entrez Gene: 9365 |
| 염색체 | 13q12.3 |
| 클로토(Klotho) | |
| 명명 유래 | 그리스 신화의 운명의 여신 클로토 |
| 기능 | 노화 억제, 인산 및 비타민 D 대사 조절 |
| 관련 질병 | 만성 신장 질환, 노화 관련 질환 |
| 상세 정보 | |
| 유전자 위치 | 염색체 13q12.3 |
| 단백질 종류 | 막 단백질, 분비 단백질 |
| 발현 위치 | 신장, 뇌, 부갑상선 |
| 상호 작용 | FGF23, FGF 수용체 |
| 역할 | FGF23의 보조 수용체 역할 Wnt 신호 전달 억제 이온 채널 조절 산화 스트레스 감소 NF-κB 활성 억제 |
| 연구 동향 | |
| 연구 분야 | 노화 연구 신장 질환 연구 뇌 기능 연구 |
| 관련 연구 | 클로토 단백질이 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환에 미치는 영향 연구 |
| 추가 정보 | 클로토 유전자 변이가 수명과 관련이 있다는 연구 결과 존재 |
2. 클로토 유전자와 단백질 구조
''α-클로토'' 유전자는 13번 염색체에 위치하며, 단일 통과 막 단백질로 번역된다.[4]
β-클로토 유전자는 4번 염색체에 위치한다. 이 단백질은 ''α-클로토''와 상동성(43.1% 동일성 및 60.1% 유사성)을 보인다.[10] β-클로토 유전자와 β-클로토 단백질은 각각 α-클로토의 KL1+KL2 및 KL2 도메인을 세포 외 기질과 혈류로 방출하는 α-클로토의 알파-컷 및 베타-컷과 혼동해서는 안 된다.
α-클로토에는 두 가지 주요 이소형태(isoform)가 존재한다.[11][12] 한 가지 이소형태는 신호 펩타이드, KL1 도메인, 링커 영역, KL2 도메인, 막횡단 영역 및 세포내 도메인을 포함하는 전체 길이의 클로토 mRNA이다. 이것은 막에 고정되는 전체 단백질로 생성되며, 이후 절단되어 혈류에서 발견되는 가용성 클로토 단백질이 된다.[11] 다른 이소형태는 KL1 도메인 이후에 종결되는 절단된 mRNA이며, 막횡단 영역이 잘리고 생성된 단백질은 세포외 매질로 배출된다.[12]
α-클로토 단백질의 세포 내 부분은 11개의 아미노산으로 짧고, 세포 외 부분은 980개의 아미노산으로 길다.[4] 막 횡단 부분 또한 21개의 아미노산으로 비교적 짧다.[4] 세포 외 부분에는 KL1(약 450개의 아미노산) 및 KL2(약 430개의 아미노산) 도메인이라고 하는 두 개의 반복 서열이 포함되어 있다.[4][15] 신장과 뇌의 맥락총에서 막 횡단 단백질은 단백질 분해되어 130-킬로-달톤 크기의 가용성 α-클로토 단백질을 생성하여 각각 순환계와 뇌척수액으로 방출될 수 있다.[4] 인간의 경우, 분비된 형태의 클로토가 막 형태보다 더 우세하다.[26]
생리학적으로 나타나는 클로토 폴리펩타이드 조각들의 명명법은 혼란스러울 수 있다. 다양한 순환 폴리펩타이드(절단 조각 및 동형체)를 구별하기 위해, 새로운 논문들은 다음과 같은 명명법을 따른다.[13]
- mKL: mKL135는 전체 길이의 막횡단 형태를 의미한다.
- pKL: 처리된 클로토(p-KL)는 전체 길이의 막횡단 클로토 단백질의 처리 과정에서 나온다. 이 절단은 외배엽을 세포 외 환경으로 방출하는 반면, 막횡단 도메인(KL2 유무에 관계없이)은 세포막에 남아 있다. 여기에는 pKL65(크기 65 kDa) 및 pKL130(크기 130 kDa)이 포함된다.
- sKL: 막횡단 도메인 없이 가용성 폴리펩타이드로 생성되는, 추정되는 분비 단백질(s-KL)에 대한 더 짧은 전사체에서 생성되는 단백질.
이전에 클로토의 처리(절단) 조각은 "sKL130" 및 "sKL65"로도 명명되었다는 점을 명심하는 것이 중요하다. 이 경우 "s"는 가용성을 의미한다.
2. 1. α-클로토의 이소형태
α-클로토에는 두 가지 주요 이소형태(isoform)가 존재한다.[11][12]한 가지 이소형태는 신호 펩타이드, KL1 도메인, 링커 영역, KL2 도메인, 막횡단 영역 및 세포내 도메인을 포함하는 전체 길이의 클로토 mRNA이다. 이것은 막에 고정되는 전체 단백질로 생성되며, 이후 절단되어 혈류에서 발견되는 가용성 클로토 단백질이 된다.[11]
다른 이소형태는 KL1 도메인 이후에 종결되는 절단된 mRNA이며, 막횡단 영역이 잘리고 생성된 단백질은 세포외 매질로 배출된다.[12]
2. 2. 클로토 단백질의 도메인
α-클로토 단백질의 세포 내 부분은 11개의 아미노산으로 짧고, 세포 외 부분은 980개의 아미노산으로 길다.[4] 막 횡단 부분 또한 21개의 아미노산으로 비교적 짧다.[4] 세포 외 부분에는 KL1(약 450개의 아미노산) 및 KL2(약 430개의 아미노산) 도메인이라고 하는 두 개의 반복 서열이 포함되어 있다.[4][15] 신장과 뇌의 맥락총에서 막 횡단 단백질은 단백질 분해되어 130-킬로-달톤 크기의 가용성 α-클로토 단백질을 생성하여 각각 순환계와 뇌척수액으로 방출될 수 있다.[4] 인간의 경우, 분비된 형태의 클로토가 막 형태보다 더 우세하다.[26]2. 3. 가용성 클로토 단백질 조각
생리학적으로 나타나는 클로토 폴리펩타이드 조각들의 명명법은 혼란스러울 수 있다. 다양한 순환 폴리펩타이드(절단 조각 및 동형체)를 구별하기 위해, 새로운 논문들은 다음과 같은 명명법을 따른다.[13]- mKL: mKL135는 전체 길이의 막횡단 형태를 의미한다.
- pKL: 처리된 클로토(p-KL)는 전체 길이의 막횡단 클로토 단백질의 처리 과정에서 나온다. 이 절단은 외배엽을 세포 외 환경으로 방출하는 반면, 막횡단 도메인(KL2 유무에 관계없이)은 세포막에 남아 있다. 여기에는 pKL65(크기 65 kDa) 및 pKL130(크기 130 kDa)이 포함된다.
- sKL: 막횡단 도메인 없이 가용성 폴리펩타이드로 생성되는, 추정되는 분비 단백질(s-KL)에 대한 더 짧은 전사체에서 생성되는 단백질.
이전에 클로토의 처리(절단) 조각은 "sKL130" 및 "sKL65"로도 명명되었다는 점을 명심하는 것이 중요하다. 이 경우 "s"는 가용성을 의미한다.
3. 클로토의 기능
클로토는 다른 영향 외에도 생물의 인슐린 감수성을 어느 정도 제어하고 노화에 관여하는 것으로 보이는 막 단백질이다. 1997년 구로오 마코토 등(Makoto Kuro-o et al.)에 의해 그 발견이 기록되었다.[14] 유전자의 이름은 그리스 신화에 나오는 운명의 여신 중 인간의 생명의 실을 잣는 클로토(Clotho)에서 유래되었다.[15]
클로토 단백질은 스테로이드 글루쿠론산염 β-글루쿠로니다제(EC 번호 3.2.1.31)를 가수 분해할 수 있는 새로운 효소이다. ''KLOTHO'' 유전자의 유전자 변이는 인간의 노화와 관련이 있으며,[16] 클로토 단백질은 나이가 들면서 감소하는 혈장에서 검출 가능한 순환 인자로 나타났다.[17]
내분비 섬유아세포 성장 인자(FGF, 즉 FGF19 및 FGF21)가 섬유아세포 성장 인자 수용체에 결합하는 것은 β-클로토와의 공동 수용체로서의 상호 작용을 통해 촉진된다.[18][19][26][15] β-클로토가 손실되면 FGF21의 모든 효과가 사라진다.[20]
내분비 FGF FGF23에 결합하는 α-클로토는 TRPV5의 발현과 활성을 증가시키고 (신장에서 인산염 재흡수를 감소시키고) TRPC6의 발현과 활성을 감소시킴으로써 (장으로부터의 인산염 흡수를 감소시키면서) 세포 칼슘 항상성을 변화시킨다.[21] α-클로토는 TRPV5를 안정화시켜 신장의 칼슘 재흡수를 증가시킨다.[22] 신장에 의해 혈액에서 여과된 Ca2+의 약 95%~98%는 일반적으로 신장의 신 세뇨관에 의해 재흡수되며, 이는 TRPV5에 의해 매개된다.[23]
3. 1. 내분비 FGF와의 상호작용
클로토 단백질은 스테로이드 글루쿠론산염 β-글루쿠로니다제(EC 번호 3.2.1.31)를 가수 분해할 수 있는 효소이다. ''KLOTHO'' 유전자의 유전자 변이는 인간의 노화와 관련이 있으며,[16] 클로토 단백질은 나이가 들면서 감소하는 혈장에서 검출 가능한 순환 인자로 나타났다.[17]내분비 섬유아세포 성장 인자(FGF, 즉 FGF19 및 FGF21)가 섬유아세포 성장 인자 수용체에 결합하는 것은 β-클로토와의 공동 수용체로서의 상호 작용을 통해 촉진된다.[18][19][26][15] β-클로토가 손실되면 FGF21의 모든 효과가 사라진다.[20]
내분비 FGF FGF23에 결합하는 α-클로토는 TRPV5의 발현과 활성을 증가시키고 (신장에서 인산염 재흡수를 감소시키고) TRPC6의 발현과 활성을 감소시킴으로써 (장으로부터의 인산염 흡수를 감소시키면서) 세포 칼슘 항상성을 변화시킨다.[21] α-클로토는 TRPV5를 안정화시켜 신장의 칼슘 재흡수를 증가시킨다.[22] 신장에 의해 혈액에서 여과된 Ca2+의 약 95%~98%는 일반적으로 신장의 신 세뇨관에 의해 재흡수되며, 이는 TRPV5에 의해 매개된다.[23]
3. 2. 칼슘 항상성 조절
클로토 단백질은 스테로이드 글루쿠론산염 β-글루쿠로니다제(EC 번호 3.2.1.31)를 가수 분해할 수 있는 효소이다.[14] ''KLOTHO'' 유전자의 유전자 변이는 인간의 노화와 관련이 있으며,[16] 클로토 단백질은 나이가 들면서 감소하는 혈장에서 검출 가능한 순환 인자로 나타났다.[17]내분비 섬유아세포 성장 인자(FGF, 즉 FGF19 및 FGF21)가 섬유아세포 성장 인자 수용체에 결합하는 것은 β-클로토와의 공동 수용체로서의 상호 작용을 통해 촉진된다.[18][19][26][15] β-클로토가 손실되면 FGF21의 모든 효과가 사라진다.[20]
내분비 FGF FGF23에 결합하는 α-클로토는 TRPV5의 발현과 활성을 증가시키고 TRPC6의 발현과 활성을 감소시킴으로써 세포 칼슘 항상성을 변화시킨다.[21] α-클로토는 TRPV5를 안정화시켜 신장의 칼슘 재흡수를 증가시킨다.[22] 신장에 의해 혈액에서 여과된 Ca2+의 약 95%~98%는 일반적으로 신장의 신 세뇨관에 의해 재흡수되며, 이는 TRPV5에 의해 매개된다.[23]
4. 임상적 의의
α-클로토는 산화 스트레스와 염증을 억제하여 내피 기능 장애와 동맥 경화증을 감소시킬 수 있다.[3] 혈장 내 α-클로토는 유산소 운동에 의해 증가하며, 이는 내피 기능 장애를 감소시킨다.[24]
β-클로토에 의한 FGF21 단백질의 활성은 심근 세포에 보호 효과가 있다.[25] 비만은 FGF21 저항성을 특징으로 하며, 이는 염증 세포 신호 전달 단백질 (사이토카인)인 종양 괴사 인자 알파에 의한 β-클로토의 억제에 의해 발생한다고 여겨지지만,[25] 이 메커니즘에 반하는 증거도 있다.[26]
클로토는 희소돌기아교세포 성숙, 미엘린의 완전성에 필요하며, 신경 세포를 독성 영향으로부터 보호할 수 있다.[27] 클로토 결핍 마우스는 시냅스 수가 감소하고 인지 기능 장애가 나타나는 반면, 클로토를 과발현하는 마우스는 학습 및 기억 능력이 향상된다.[28] 영장류에 클로토 주사 연구는 최대 2주 동안 지속되는 기억력에 긍정적인 영향을 보여주었으며, 이는 인간 연구에 시사하는 바가 있을 수 있다.[29] 흥미롭게도, 클로토 단백질이 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다는 이전의 결과에도 불구하고, 원숭이의 인지 효과는 피하 주사로도 관찰되었다.[30]
클로토 유전자 발현 감소는 흡연자의 폐 대식세포에서 관찰된다.[42] 클로토 발현 감소와 관련된 비정상적인 형태의 자가포식은 만성 폐쇄성 폐 질환의 병인과 관련이 있다.[42] (정상적인 자가포식은 근육 유지에 도움이 되지만, 과도한 자가포식은 근육량 감소를 유발한다.[42])
클로토 발현 감소는 DNA 과메틸화 때문일 수 있으며, 이는 DNMT3a의 과발현에 의해 유도되었을 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[31] 클로토는 구강 조직에서 메틸화 변화를 조기에 감지할 수 있는 신뢰할 수 있는 유전자일 수 있으며, 초기 단계의 구강암 치료적 수정의 표적으로 사용될 수 있다.
클로토 결핍 마우스는 가속화된 인간 노화와 유사한 증후군을 나타내며 광범위하고 가속화된 동맥 경화증을 보인다. 또한, 이들은 내피 의존성 혈관 확장 및 손상된 혈관 신생을 나타내어, 클로토 단백질이 내피 유래 산화 질소 생산을 통해 심혈관계를 보호할 수 있음을 시사한다.[26]
클로토는 알츠하이머병 환자에게 보호 역할을 할 수 있다.[32][33]
4. 1. 내피 기능 장애 및 동맥 경화증
α-클로토는 산화 스트레스와 염증을 억제하여 내피 기능 장애와 동맥 경화증을 감소시킬 수 있다.[3] 혈장 내 α-클로토는 유산소 운동에 의해 증가하며, 이는 내피 기능 장애를 감소시킨다.[24] 클로토 결핍 마우스는 가속화된 인간 노화와 유사한 증후군을 나타내며 광범위하고 가속화된 동맥 경화증을 보인다. 또한, 이들은 내피 의존성 혈관 확장 및 손상된 혈관 신생을 나타내어, 클로토 단백질이 내피 유래 산화 질소 생산을 통해 심혈관계를 보호할 수 있음을 시사한다.[26]4. 2. 심근 보호
α-클로토는 산화 스트레스와 염증을 억제하여 내피 기능 장애와 동맥 경화증을 감소시킬 수 있다.[3] 혈장 내 α-클로토는 유산소 운동에 의해 증가하며, 이는 내피 기능 장애를 감소시킨다.[24] β-클로토에 의한 FGF21 단백질의 활성은 심근 세포에 보호 효과가 있다.[25]클로토 결핍 마우스는 가속화된 인간 노화와 유사한 증후군을 나타내며 광범위하고 가속화된 동맥 경화증을 보인다. 또한, 이들은 내피 의존성 혈관 확장 및 손상된 혈관 신생을 나타내어, 클로토 단백질이 내피 유래 산화 질소 생산을 통해 심혈관계를 보호할 수 있음을 시사한다.[26]
4. 3. 신경 보호 및 인지 기능
α-클로토는 산화 스트레스와 염증을 억제하여 내피 기능 장애와 동맥 경화증을 감소시킬 수 있다.[3] 혈장 내 α-클로토는 유산소 운동에 의해 증가하며, 이는 내피 기능 장애를 감소시킨다.[24]클로토는 희소돌기아교세포 성숙, 미엘린의 완전성에 필요하며, 신경 세포를 독성 영향으로부터 보호할 수 있다.[27] 클로토 결핍 마우스는 시냅스 수가 감소하고 인지 기능 장애가 나타나는 반면, 클로토를 과발현하는 마우스는 학습 및 기억 능력이 향상된다.[28] 영장류에 클로토 주사 연구는 최대 2주 동안 지속되는 기억력에 긍정적인 영향을 보여주었으며, 이는 인간 연구에 시사하는 바가 있을 수 있다.[29] 흥미롭게도, 클로토 단백질이 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다는 이전의 결과에도 불구하고, 원숭이의 인지 효과는 피하 주사로도 관찰되었다.[30]
클로토는 알츠하이머병 환자에게 보호 역할을 할 수 있다.[32][33]
4. 4. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)
클로토 유전자 발현 감소는 흡연자의 폐 대식세포에서 관찰된다.[42] 클로토 발현 감소와 관련된 비정상적인 형태의 자가포식은 만성 폐쇄성 폐 질환의 병인과 관련이 있다.[42] 정상적인 자가포식은 근육 유지에 도움이 되지만, 과도한 자가포식은 근육량 감소를 유발한다.[42]4. 5. 암
α-클로토는 산화 스트레스와 염증을 억제하여 내피 기능 장애와 동맥 경화증을 감소시킬 수 있다.[3] 혈장 내 α-클로토는 유산소 운동에 의해 증가하며, 이는 내피 기능 장애를 감소시킨다.[24]클로토 유전자 발현 감소는 흡연자의 폐 대식세포에서 관찰된다.[42] 클로토 발현 감소와 관련된 비정상적인 형태의 자가포식은 만성 폐쇄성 폐 질환의 병인과 관련이 있다.[42]
클로토 발현 감소는 DNA 과메틸화 때문일 수 있으며, 이는 DNMT3a의 과발현에 의해 유도되었을 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[31] 클로토는 구강 조직에서 메틸화 변화를 조기에 감지할 수 있는 신뢰할 수 있는 유전자일 수 있으며, 초기 단계의 구강암 치료적 수정의 표적으로 사용될 수 있다.
클로토 결핍 마우스는 가속화된 인간 노화와 유사한 증후군을 나타내며 광범위하고 가속화된 동맥 경화증을 보인다. 또한, 이들은 내피 의존성 혈관 확장 및 손상된 혈관 신생을 나타내어, 클로토 단백질이 내피 유래 산화 질소 생산을 통해 심혈관계를 보호할 수 있음을 시사한다.[26]
4. 6. 알츠하이머병
α-클로토는 산화 스트레스와 염증을 억제하여 내피 기능 장애와 동맥 경화증을 감소시킬 수 있다.[3] 유산소 운동은 혈장 내 α-클로토를 증가시켜 내피 기능 장애를 감소시킨다.[24] 클로토는 희소돌기아교세포 성숙, 미엘린의 완전성에 필요하며, 신경 세포를 독성 영향으로부터 보호할 수 있다.[27] 클로토 결핍 마우스는 시냅스 수가 감소하고 인지 기능 장애가 나타나는 반면, 클로토를 과발현하는 마우스는 학습 및 기억 능력이 향상된다.[28] 영장류에 클로토 주사 연구는 최대 2주 동안 지속되는 기억력에 긍정적인 영향을 보여주었으며, 이는 인간 연구에 시사하는 바가 있을 수 있다.[29] 흥미롭게도, 클로토 단백질이 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다는 이전의 결과에도 불구하고, 원숭이의 인지 효과는 피하 주사로도 관찰되었다.[30] 클로토는 알츠하이머병 환자에게 보호 역할을 할 수 있다.[32][33]5. 노화에 미치는 영향
α-클로토(α-klotho) 또는 FGF23의 감소는 인산염의 신장 배설을 손상시켜 고인산혈증을 유발할 수 있다.[15] 쥐에서 이는 조기 노화의 특징인 표현형으로 이어지며, 이는 쥐에게 저인산염 식단을 먹임으로써 완화될 수 있다.[15]
α-클로토의 혈장(가용성) 형태가 가장 쉽게 측정되며, 사람에서는 40세 이후 감소하는 것으로 나타났다.[34] 노인의 α-클로토 혈장 수치가 낮으면 노쇠 증후군 증가 및 사망률 증가와 관련이 있다.[34] 신체 활동은 혈장 α-클로토를 증가시키는 것으로 나타났다.[34]
섬유아세포 성장 인자 23 또는 α-클로토 효소가 결핍된 쥐는 고인산혈증으로 인해 조기 노화를 보인다.[21] 이러한 증상 중 상당수는 쥐에게 저인산염 식단을 먹임으로써 완화될 수 있다.[15]
대부분의 연구에서 클로토의 부재를 탐구했지만, 집쥐에서 클로토 과발현은 정상 쥐에 비해 평균 수명을 19%에서 31% 연장하는 것으로 나타났다.[35] 또한, 클로토 유전자(SNP Rs9536314)의 변이는 인간 집단과 쥐에서 수명 연장 및 인지 능력 증가와 관련이 있지만, 유전자 발현이 접합성#이형접합이여야 하고, 접합성#동형접합일 경우에는 관련이 없다.[36][4] α-클로토의 인지적 이점은 주로 만년에 나타난다.[4]
클로토는 내향 정류 ATP 의존성 칼륨 채널 ROMK의 막 발현을 증가시킨다.[21] 클로토 결핍 쥐는 비타민 D 생산이 증가하며, 식이 제한으로 인한 비타민 D 활성 감소가 이러한 돌연변이체에서 조기 노화 유사 표현형을 되돌리고 생존을 연장하므로, 변형된 무기질 이온 항상성이 조기 노화 유사 표현형을 유발하는 것으로 제시된다. 이러한 결과는 노화 유사 표현형이 클로토 관련 비타민 D 대사 이상(과비타민증)으로 인해 발생했음을 시사한다.[37][38][39][40]
클로토는 Wnt 신호 전달 경로의 길항제이며, 만성적인 Wnt 자극은 줄기 세포 고갈과 노화로 이어질 수 있다.[41] 클로토의 Wnt 신호 전달 억제는 암을 억제할 수 있다.[42] 클로토의 노화 방지 효과는 또한 염증 및 산화 스트레스에 대한 저항력 증가의 결과이기도 하다.[26]
어린 쥐의 세포외 소포 (EV)는 늙은 쥐의 세포외 소포보다 클로토 생성 mRNA 복사본을 더 많이 운반했다. 어린 EV를 늙은 쥐에게 수혈하면 근육 재건에 도움이 되었다.[43]
세포 노화 세포의 존재는 α-클로토 수치를 감소시킨다. 노화 세포 제거 약물은 이러한 세포의 수치를 감소시켜 α-클로토 수치를 증가시킬 수 있다.[44]
5. 1. α-클로토와 노화 관련 지표
α-클로토(α-klotho) 또는 섬유아세포 성장 인자 23의 감소는 인산염의 신장 배설을 손상시켜 고인산혈증을 유발할 수 있다.[15] 쥐에서 이는 조기 노화의 특징인 표현형으로 이어지며, 저인산염 식단을 통해 완화될 수 있다.[15]α-클로토의 혈장(가용성) 형태는 40세 이후 감소하며, 노인의 α-클로토 혈장 수치가 낮으면 노쇠 증후군 및 사망률 증가와 관련이 있다.[34] 신체 활동은 혈장 α-클로토를 증가시킨다.[34]
섬유아세포 성장 인자 23 또는 α-클로토 효소가 결핍된 쥐는 고인산혈증으로 인해 조기 노화를 보이며, 저인산염 식단으로 증상 완화가 가능하다.[15][21] 집쥐에서 클로토 과발현은 수명을 연장하며, 클로토 유전자(SNP Rs9536314) 변이는 접합성#이형접합일 경우 수명 연장 및 인지 능력 증가와 관련이 있지만, 접합성#동형접합일 경우에는 관련이 없다.[36][4][35] α-클로토의 인지적 이점은 주로 만년에 나타난다.[4]
클로토는 내향 정류 ATP 의존성 칼륨 채널 ROMK의 막 발현을 증가시킨다.[21] 클로토 결핍 쥐는 비타민 D 생산이 증가하며, 변형된 무기질 이온 항상성이 조기 노화 유사 표현형을 유발하는 것으로 제시된다. 이는 클로토 관련 비타민 D 대사 이상(과비타민증)이 노화 유사 표현형을 유발함을 시사한다.[37][38][39][40]
클로토는 Wnt 신호 전달 경로의 길항제이며, 만성적인 Wnt 자극은 줄기 세포 고갈과 노화로 이어질 수 있다.[41] 클로토의 Wnt 신호 전달 억제는 암을 억제할 수 있으며,[42] 염증 및 산화 스트레스에 대한 저항력 증가를 통해 노화 방지 효과를 나타낸다.[26]
어린 쥐의 세포외 소포 (EV)는 늙은 쥐보다 클로토 생성 mRNA 복사본을 더 많이 운반하며, 어린 EV 수혈은 늙은 쥐의 근육 재건에 도움이 되었다.[43] 세포 노화 세포는 α-클로토 수치를 감소시키며, 노화 세포 제거 약물은 α-클로토 수치를 증가시킬 수 있다.[44]
5. 2. 클로토 과발현과 수명 연장
α-클로토(α-klotho) 또는 FGF23의 감소는 인산염의 신장 배설을 손상시켜 고인산혈증을 유발할 수 있다.[15] 쥐의 경우, 조기 노화의 특징인 표현형으로 이어지는데, 이는 쥐에게 저인산염 식단을 먹이면 완화된다.[15] 섬유아세포 성장 인자 23 또는 α-클로토 효소가 결핍된 쥐는 고인산혈증으로 인해 조기 노화를 보인다.[21]α-클로토의 혈장(가용성) 형태는 가장 쉽게 측정되며, 사람에서는 40세 이후 감소한다.[34] 노인의 α-클로토 혈장 수치가 낮으면 노쇠 증후군 및 사망률 증가와 관련이 있으며,[34] 신체 활동은 혈장 α-클로토를 증가시킨다.[34]
대부분의 연구에서 클로토의 부재를 탐구했지만, 집쥐에서 클로토 과발현은 정상 쥐에 비해 평균 수명을 19%에서 31% 연장하는 것으로 나타났다.[35] 클로토 유전자(SNP Rs9536314)의 변이는 인간 집단과 쥐에서 수명 연장 및 인지 능력 증가와 관련이 있지만, 유전자 발현이 접합성#이형접합이여야 하고, 접합성#동형접합일 경우에는 관련이 없다.[36][4] α-클로토의 인지적 이점은 주로 만년에 나타난다.[4]
클로토는 내향 정류 ATP 의존성 칼륨 채널 ROMK의 막 발현을 증가시킨다.[21] 클로토 결핍 쥐는 비타민 D 생산이 증가하며, 식이 제한으로 인한 비타민 D 활성 감소가 이러한 돌연변이체에서 조기 노화 유사 표현형을 되돌리고 생존을 연장하므로, 변형된 무기질 이온 항상성이 조기 노화 유사 표현형을 유발하는 것으로 제시된다.[37][38][39][40]
클로토는 Wnt 신호 전달 경로의 길항제이며, 만성적인 Wnt 자극은 줄기 세포 고갈과 노화로 이어질 수 있다.[41] 클로토의 Wnt 신호 전달 억제는 암을 억제할 수 있다.[42] 클로토의 노화 방지 효과는 염증 및 산화 스트레스에 대한 저항력 증가의 결과이기도 하다.[26]
어린 쥐의 세포외 소포 (EV)는 늙은 쥐의 세포외 소포보다 클로토 생성 mRNA 복사본을 더 많이 운반하며, 어린 EV를 늙은 쥐에게 수혈하면 근육 재건에 도움이 되었다.[43] 세포 노화 세포의 존재는 α-클로토 수치를 감소시키며, 노화 세포 제거 약물은 이러한 세포의 수치를 감소시켜 α-클로토 수치를 증가시킬 수 있다.[44]
5. 3. 비타민 D 대사와의 관계
α-클로토(α-klotho) 또는 FGF23의 감소는 인산염의 신장 배설을 손상시켜 고인산혈증을 유발할 수 있으며, 쥐에서 이는 조기 노화의 특징인 표현형으로 이어진다.[15] 이는 쥐에게 저인산염 식단을 먹임으로써 완화될 수 있다.[15]섬유아세포 성장 인자 23 또는 α-클로토 효소가 결핍된 쥐는 고인산혈증으로 인해 조기 노화를 보인다.[21] 이러한 증상 중 상당수는 쥐에게 저인산염 식단을 먹임으로써 완화될 수 있다.[15] 클로토 결핍 쥐는 비타민 D 생산이 증가하며, 식이 제한으로 인한 비타민 D 활성 감소가 이러한 돌연변이체에서 조기 노화 유사 표현형을 되돌리고 생존을 연장하므로, 변형된 무기질 이온 항상성이 조기 노화 유사 표현형을 유발하는 것으로 제시된다.[37][38][39][40] 이러한 결과는 노화 유사 표현형이 클로토 관련 비타민 D 대사 이상(과비타민증)으로 인해 발생했음을 시사한다.
5. 4. Wnt 신호 전달 경로 억제
클로토는 Wnt 신호 전달 경로의 길항제이며, 만성적인 Wnt 자극은 줄기 세포 고갈과 노화로 이어질 수 있다.[41] 클로토의 Wnt 신호 전달 억제는 암을 억제할 수 있다.[42]5. 5. 세포 노화와의 관계
α-클로토(α-klotho) 또는 섬유아세포 성장 인자 23의 감소는 인산염의 신장 배설을 손상시켜 고인산혈증을 유발할 수 있으며, 쥐에서는 조기 노화의 특징인 표현형으로 이어진다.[15] 이는 쥐에게 저인산염 식단을 먹임으로써 완화될 수 있다.[15]α-클로토의 혈장(가용성) 형태는 사람에서 40세 이후 감소하는 것으로 나타났으며, 노인의 α-클로토 혈장 수치가 낮으면 노쇠 증후군 증가 및 사망률 증가와 관련이 있다.[34] 신체 활동은 혈장 α-클로토를 증가시키는 것으로 나타났다.[34]
섬유아세포 성장 인자 23 또는 α-클로토 효소가 결핍된 쥐는 고인산혈증으로 인해 조기 노화를 보이며, 이러한 증상 중 상당수는 쥐에게 저인산염 식단을 먹임으로써 완화될 수 있다.[15][21]
대부분의 연구에서 클로토의 부재를 탐구했지만, 집쥐에서 클로토 과발현은 정상 쥐에 비해 평균 수명을 19%에서 31% 연장하는 것으로 나타났다.[35] 클로토 유전자(SNP Rs9536314)의 변이는 인간 집단과 쥐에서 수명 연장 및 인지 능력 증가와 관련이 있지만, 유전자 발현이 접합성#이형접합이여야 하고, 접합성#동형접합일 경우에는 관련이 없다.[36][4] α-클로토의 인지적 이점은 주로 만년에 나타난다.[4]
클로토는 내향 정류 ATP 의존성 칼륨 채널 ROMK의 막 발현을 증가시킨다.[21] 클로토 결핍 쥐는 비타민 D 생산이 증가하며, 식이 제한으로 인한 비타민 D 활성 감소가 이러한 돌연변이체에서 조기 노화 유사 표현형을 되돌리고 생존을 연장하므로, 변형된 무기질 이온 항상성이 조기 노화 유사 표현형을 유발하는 것으로 제시된다.[37][38][39][40]
클로토는 Wnt 신호 전달 경로의 길항제이며, 만성적인 Wnt 자극은 줄기 세포 고갈과 노화로 이어질 수 있다.[41] 클로토의 Wnt 신호 전달 억제는 암을 억제할 수 있다.[42] 클로토의 노화 방지 효과는 또한 염증 및 산화 스트레스에 대한 저항력 증가의 결과이기도 하다.[26]
어린 쥐의 세포외 소포 (EV)는 늙은 쥐의 세포외 소포보다 클로토 생성 mRNA 복사본을 더 많이 운반했으며, 어린 EV를 늙은 쥐에게 수혈하면 근육 재건에 도움이 되었다.[43]
세포 노화 세포의 존재는 α-클로토 수치를 감소시킨다. 노화 세포 제거 약물은 이러한 세포의 수치를 감소시켜 α-클로토 수치를 증가시킬 수 있다.[44]
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