DISC1
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1. 개요
DISC1은 1번 염색체에 위치한 유전자로서, 신경 발달과 관련된 다양한 기능을 수행하며, 정신 질환과의 연관성이 연구되고 있다. 1970년 스코틀랜드 가족 연구를 통해 처음 발견되었으며, 조현병, 양극성 장애, 자폐증 등 여러 정신 질환과 DISC1 유전자 변이 간의 연관성이 보고되었다. DISC1 단백질은 뇌의 여러 부위에서 발현되며, 뉴런의 성장, 시냅스 기능 조절, 단백질 상호작용을 통한 신호 전달 등 다양한 생물학적 과정에 관여한다. DISC1의 불완전한 단백질은 정신 질환의 위험 요소가 되며, 연구를 통해 새로운 치료법 개발 및 유전적 구조와 질병 간의 상관관계를 밝히려는 노력이 진행 중이다.
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| DISC1 | |
|---|---|
| 유전자 정보 | |
| 유전자 기호 | DISC1 |
| 전체 이름 | 파괴된 정신분열증 1 |
| 염색체 | 1q42.1 |
| 위치 | 염색체 1: 145,574,729-145,917,874 염기쌍 |
| 다른 명칭 | |
| 심볼 | DISC1 |
| 외부 데이터베이스 | Entrez Gene: 27185 Ensembl: ENSG00000175899 HGNC: 2934 OMIM: 605284 UniProt: Q9NZL7 |
2. 발견
1970년, 에든버러 대학교 연구원들은 스코틀랜드의 한 가계에서 정신 질환과 관련된 유전적 특징을 발견했다. 연구진은 청소년 범죄자 집단을 대상으로 세포유전학적 연구를 수행하던 중, 한 소년의 1번 염색체에서 비정상적인 염색체 전좌를 발견했는데, 이 소년은 정동적 정신 질환의 특징을 보였다.[4]
이후 가족 연구를 통해, 가족 구성원 중 일부에게서 동일한 전좌가 나타나는 것을 확인하였다. 이들에게서 발견된 정신 질환은 조현병, 주요 우울증, 양극성 장애 등 다양했다.[5] 2000년, 이 유전자는 "DISC1"이라는 이름이 붙여졌는데, 이는 돌연변이의 분자적 특성에 기반한 것이었다.[1]
2. 1. 스코틀랜드 가계 연구
1970년, 에든버러 대학교 연구원들은 스코틀랜드의 청소년 범죄자 집단을 대상으로 세포유전학적 연구를 수행하던 중, 한 소년에게서 1번 염색체의 비정상적인 염색체 전좌와 정동적 정신 질환의 특징을 발견했다.[4] 이후, 이 소년의 가족을 연구한 결과, 가족 구성원 77명 중 34명에게서 동일한 전좌가 나타났다. 정신 질환 진단 및 통계 편람 (제4판)(DSM-IV) 기준에 따르면, 유전자 변이를 가진 34명 중 16명이 정신 질환으로 진단되었다. 반면, 유전자 변이가 없는 가족 구성원 43명 중 5명이 심리적 경향을 보였다. 이 가족에게서 관찰된 정신 질환은 조현병, 주요 우울증, 양극성 장애, 청소년 품행 장애 (최초 연구 대상 소년의 질환) 등 다양했다.[5] 2000년, 4대에 걸친 이 대규모 스코틀랜드 가족 연구를 통해 이 유전자는 "DISC1"이라는 이름이 붙여졌다. 이는 돌연변이의 분자적 특성에 기반한 것으로, 전좌가 유전자를 직접적으로 파괴했기 때문이다.[1]2. 2. 유전학 연구의 중요성
DISC1 유전자는 정신 질환, 특히 조현병 연구에서 중요한 역할을 한다. 조현병의 유전율은 80%에 달하며,[6] 가족 연구 및 쌍둥이 연구를 통해 DISC1 유전자와 정신 질환 간의 연관성이 입증되었다.LOD (Logarithm of Odds) 값:LOD 값은 유전자 연관 분석에서 특정 유전자 위치와 질병 발생 간의 연관성을 나타내는 통계적 수치이다. LOD 값이 높을수록 해당 유전자와 질병 간의 연관성이 강하다는 것을 의미한다. 스코틀랜드 가족 연구에서 염색체 1 전위와 조현병 간의 LOD 값은 3.6이었고, 조현병, 분열정동 장애, 양극성 정동 장애, 재발성 주요 우울증을 포함한 더 광범위한 진단에서는 7.1로 더 높게 나타났다.[7]
쌍둥이 연구:쌍둥이 연구는 유전적 요인과 환경적 요인이 질병 발생에 미치는 영향을 분리하여 분석하는 데 유용하다. DISC1 관련 쌍둥이 연구 메타 분석 결과, 14개 중 12개 연구에서 조현병이 유전적 요인과 환경적 요인 모두에 영향을 받는 복합적인 특성임을 확인하였다.[6]
이러한 연구 결과들은 DISC1 유전자가 정신 질환 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하며, 거시적 분석과 미시적 수준 탐구를 통해 질병 메커니즘을 밝히는 연구를 지속하도록 장려한다.
3. 유전자 위치 및 전사
DISC1 유전자는 1번 염색체 q42.1에 위치하며, RNA 수준에서 여러 단백질 아이소폼이 확인되었다.[8] 인간 DISC1은 L 형태와 Lv 아이소폼의 두 가지 주요 스플라이스 변이체로 전사된다. L과 Lv 단백질 아이소폼은 C-말단에서 22개의 아미노산만 다르다.[9] 서로 다른 아이소폼을 암호화하는 대체 전사 스플라이스 변이체가 특징지어졌다.[10] DISC1 상동체는 침팬지, 붉은털원숭이, 생쥐, 갈색쥐, 제브라피쉬, 참복, 소, 개 등 주요 척추동물과 무척추동물, 식물에서 확인되었다.[11][12]
3. 1. 유전자 위치
DISC1 유전자는 1번 염색체 q42.1에 위치하며 DISC2 개방형 리딩 프레임과 겹쳐 있다.[8] 여러 DISC1 단백질 아이소폼이 RNA 수준에서 확인되었으며, 여기에는 TSNAX-DISC1 형질전환 스플라이스 변이체와 단백질 수준의 변이체가 포함된다.[8] 분리된 RNA 이성질체 중 긴 형태(L), 긴 변이 아이소폼(Lv), 작은 아이소폼(S), 특히 작은 아이소폼(Es)의 4개가 번역되는 것으로 확인되었다. 인간 DISC1은 L 형태와 Lv 아이소폼의 두 가지 주요 스플라이스 변이체로 전사된다. L 및 Lv 전사체는 각각 엑손 11 내의 원위 및 근위 스플라이스 부위를 사용한다. L 및 Lv 단백질 아이소폼은 C-말단 내에서 아미노산 22개만 다르다.[9]서로 다른 아이소폼을 암호화하는 대체 전사 스플라이스 변이체가 특징지어졌다.[10]
DISC1 상동체는 침팬지, 붉은털원숭이, 생쥐, 갈색쥐, 제브라피쉬, 참복, 소, 개를 포함한 모든 주요 척추동물 과에서 확인되었으며, 무척추동물 및 식물 문에 대한 상동체가 설명되었다.[11][12]
3. 2. 전사
DISC1 유전자는 1번 염색체 q42.1에 위치하며 DISC2 개방형 리딩 프레임과 겹쳐 있다. 여러 DISC1 단백질 아이소폼이 RNA 수준에서 확인되었으며, 여기에는 TSNAX-DISC1 형질전환 스플라이스 변이체와 단백질 수준의 변이체가 포함된다.[8] 분리된 RNA 이성질체 중 긴 형태(L), 긴 변이 아이소폼(Lv), 작은 아이소폼(S), 특히 작은 아이소폼(Es)의 4개가 번역되는 것으로 확인되었다. 인간 DISC1은 L 형태와 Lv 아이소폼의 두 가지 주요 스플라이스 변이체로 전사된다. L 및 Lv 전사체는 각각 엑손 11 내의 원위 및 근위 스플라이스 부위를 사용한다. L 및 Lv 단백질 아이소폼은 C-말단 내에서 아미노산 22개만 다르다.[9] 서로 다른 아이소폼을 암호화하는 대체 전사 스플라이스 변이체가 특징지어졌다.[10]3. 3. 상동성
DISC1 상동체는 침팬지, 붉은털원숭이, 생쥐, 갈색쥐, 제브라피쉬, 참복, 소, 개를 포함한 모든 주요 척추동물에서 확인되었으며, 무척추동물 및 식물에 대한 상동체가 설명되었다.[11][12]4. 단백질 구조 및 세포 내 분포
DISC1 단백질은 코일 코일 모티프가 풍부한 C-말단 도메인과 N-말단 구형 도메인을 가진다.[11] N-말단은 핵 국소화 신호와 세린-페닐알라닌이 풍부한 모티프를 포함하며, C-말단은 코일-코일을 형성할 가능성이 있는 여러 영역과 단백질-단백질 상호작용을 매개할 수 있는 두 개의 류신 지퍼를 포함한다.
DISC1은 세포 핵, 중심체, 세포질, 미토콘드리아, 축삭, 시냅스 등 다양한 곳에 위치하며, 그 기능은 위치한 세포 도메인에 따라 달라진다.[9] 대체 스플라이싱은 DISC1의 기능과 세포 내 위치를 모두 결정할 가능성이 있다.[9]
4. 1. 단백질 구조
이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 코일 코일 모티프가 풍부한 C-말단 도메인과 N-말단 구형 도메인을 포함할 것으로 예측된다.[11] N-말단은 두 개의 추정 핵 국소화 신호와 알려지지 않은 중요성을 가진 세린-페닐알라닌이 풍부한 모티프를 포함한다. C-말단은 코일-코일을 형성할 가능성이 있는 여러 영역과 단백질-단백질 상호작용을 매개할 수 있는 두 개의 류신 지퍼를 포함한다.4. 2. 세포 내 분포
이 단백질은 세포 핵, 중심체, 세포질, 미토콘드리아, 축삭 및 시냅스에 위치한다.[9] 미토콘드리아는 내생적 DISC1 발현의 주요 부위이며, 최소 두 개의 이소형이 내부 미토콘드리아 위치를 차지한다.[9] 이 단백질에 대해 인간에게 알려진 기능적 상동체는 없지만, 스캐폴드 단백질과 광범위한 상동성을 갖는다.[9] DISC1 단백질 기능은 매우 다양해 보이며, 세포 과정에서의 기능적 역할은 위치한 세포 도메인에 따라 달라진다.[9] 특정 단백질 상호작용 도메인 또는 표적 모티프의 존재 또는 부재는 특정 기능을 부여하고 하위 세포 표적에 영향을 미칠 수 있으므로, 대체 스플라이싱이 DISC1의 기능과 세포 내 위치를 모두 결정할 가능성이 있다.[9]5. 기능
DISC1은 주로 해마, 대뇌, 피질, 소뇌, 후각망울(olfactory tulb), 시상하부 등에서 발현되며,[13] 뉴런의 성장과 뇌 성숙(뉴런 증식, 분화, 이동, cAMP 신호화, 세포 골격 조절, 다양한 신호경로를 통한 변형 조절)에 기능적으로 관여한다.[13]
DISC1은 "DISC1 interactome"이라는 단백질-단백질 상호작용 네트워크를 통해 기능하며, 여기에는 14-3-3ε, LIS1, PDE4B 효소 등이 포함된다. DISC1은 NUDEL, LIS1 등과 함께 신경 세포 성장, 이동 등 뇌 발달에 중요한 역할을 하며, 다이네인의 활동을 가능하게 하여 미소관 이동을 조절함으로써 뉴런 이동, 신경돌기 성장, 축삭 형성 등에 관여한다.
DISC1 유전자의 엑손 9번에서 13번 부위가 11번 염색체로 이동하는 돌연변이(균형전위)는 불완전한 단백질을 생성하여, 다른 유전자와의 정상적인 상호작용을 방해하고 신경세포 가지돌기 발달 장애를 일으킨다. DISC1은 뇌의 다양한 부위에서 발현되어 여러 유전자와 상호작용하며 뇌신경 발달과 다중 연결에 관여한다.
DISC1 단백질의 정상 기능에 대한 연구는 아직 진행 중이며, 밝혀내야 할 부분이 많다.
5. 1. 신경 발달 조절
DISC1은 신경 세포 증식, 분화, 이동, cAMP 신호 전달, 세포 골격 조절, 다양한 신호 전달 경로를 통한 번역 조절 등 신경 발달 및 뇌 성숙을 조절하는 여러 과정에 기능적으로 관여한다.[13] DISC1의 정상적인 기능에 대해 알려진 대부분의 내용은 모델 생물인 제브라피쉬와 생쥐 연구를 통해 밝혀졌다. 제브라피쉬에서 DISC1은 전뇌 발달과 GSK3/β-카테닌 신호 전달에 필수적이며, 생쥐에서는 DISC1-GSK3 경로가 대뇌 피질과 성체 치아이랑에서 신경 전구 세포 증식을 조절한다. 이러한 데이터는 DISC1과 GSK3/β-카테닌의 직접적인 상호 작용을 시사한다.[14]DISC1은 연구자들이 "DISC1 상호 작용체"라고 명명한 풍부한 단백질-단백질 상호 작용 네트워크를 통해 기능한다.[14] 알려진 상호 작용 파트너에는 14-3-3ε, LIS1, PDE4B 효소가 있다.[15] DISC1은 신경 가소성에 중요한 역할을 할 수 있으며, 이는 세포 골격 및 중심체 분자인 NUDEL, LIS1과의 상호 작용을 통해 이루어진다. 이 단백질은 또한 미세소관 단백질인 다이네인 활성화를 가능하게 한다. 미세소관 수송 제어는 신경 세포 이동, 축삭 돌기 성장, 축삭 형성에 관여한다.[16]
DISC1은 뇌 발달의 중요한 시기, 특히 신경 전구 세포가 발견되는 피질의 배아 뇌실 및 뇌실하 구역에서 매우 높게 발현된다. 이러한 국소화는 DISC1이 배아 및 성체 신경 발생의 중요한 조절 인자이며, 증식 또는 분화를 조절할 수 있음을 시사한다. 신경 전구 세포의 단백질 수준은 뉴런으로 분화할지 또는 전구 세포로 남아있을지에 영향을 미친다.[14] 발현 프로파일은 발달 중 해마에서 가장 높으며, 성체 신경 발생이 존재하는 성체 치아이랑과 후각 구에서 여전히 높게 발현된다.[16] DISC1은 또한 뇌로의 신경 세포 통합 속도와 새로운 뉴런의 위치 지정을 조절하는 것으로 나타났다.[16]
시냅스에서 발견되는 단백질의 국소화로 인해 DISC1은 시냅스 후 밀도에도 중요한 역할을 할 가능성이 높지만, 이 새로운 역할은 아직 완전히 이해되지 않고 있다.[14]
5. 2. DISC1 상호 작용체
DISC1은 "DISC1 상호작용체"라고 불리는 단백질-단백질 상호 작용 네트워크를 통해 기능한다.[14] 알려진 상호 작용 파트너에는 14-3-3ε, LIS1, PDE4B 효소가 있다.[15]DISC1은 신경 가소성에 중요한 역할을 하며, 이는 세포 골격 및 중심체 분자인 NUDEL, LIS1과의 상호 작용을 통해 이루어진다. 이 단백질은 또한 미세소관 단백질인 다이네인의 활성화를 가능하게 한다. 미세소관 수송 제어는 신경 세포 이동, 축삭 돌기 성장 및 축삭 형성에 관여한다.[16]
5. 3. 뇌 발달 시기 발현
DISC1은 뇌 발달의 중요한 시기, 특히 신경 전구 세포가 발견되는 피질의 배아 뇌실 및 뇌실하 구역에서 매우 높게 발현된다.[14] 이는 DISC1이 배아 및 성체 뇌신경 생성에 중요한 조절 인자이며, 신경 세포의 증식 및/또는 분화를 조절한다는 것을 의미한다. 신경 전구 세포 내 DISC1 단백질 수준은 뉴런으로 분화할지 또는 전구 세포로 남아있을지에 영향을 미친다.[14]DISC1 발현은 발달 중 해마에서 가장 높으며, 성체 신경 발생이 일어나는 성체 치아이랑과 후각 구에서도 여전히 높게 나타난다.[16] DISC1은 뇌로 들어오는 신경 세포 통합 속도와 새로운 뉴런의 위치를 조절하는 역할도 한다.[16]
5. 4. 시냅스 기능
DISC1은 시냅스에서 발견되며, 특히 시냅스 후 밀도에서 중요한 역할을 할 가능성이 있다.[14] 그러나 DISC1이 시냅스 후 밀도에서 정확히 어떤 기능을 하는지는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다.[14]6. 단백질 상호작용
DISC1 단백질은 효소 활성이 알려져 있지 않지만, 상호작용을 통해 여러 단백질에 영향을 미치며, 시간과 공간에 따라 기능적 상태와 생물학적 활성을 조절한다.[21]
DISC1은 ATF4/ATF5, FEZ1, 칼리린-7(kal-7), MAP1A, NDEL1/NUDEL, PCM1 등 다양한 단백질과 상호작용한다. 이러한 상호작용은 신경돌기 성장, 척추 형태 및 기능 조절, 미세소관 네트워크 안정화, 세포 내 수송 등 다양한 생물학적 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.
이 외에도 ACTN2, CEP63, EIF3A, RANBP9, SPTBN4와 같은 단백질과도 상호작용한다.[19]
6. 1. DISC1
DISC1은 자기 연관을 보여 이합체, 다중체, 올리고머를 형성하는 것으로 나타났다. DISC1이 자체적으로 복합체를 형성하는 능력은 NDEL1과 같은 상호 작용 파트너에 대한 친화력을 조절하는 데 중요할 수 있다. 정신분열증 환자의 사후 뇌 샘플에서 불용성 DISC1 올리고머 응집체의 증가가 나타나 단백질 응집을 특징으로 하는 다른 신경 질환, 즉 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과의 공통적인 연관성을 나타낸다.[17][18]6. 2. ATF4/ATF5
ATF4와 ATF5는 류신 지퍼 전사 활성 인자 / CREB 계열의 구성원이다. 이들은 시냅스에서 GABAB 수용체에 결합하여 기능을 조절하는 것으로 알려져 있으며, 세포막에서 핵으로의 신호 전달에 관여한다. 두 단백질 모두 두 번째 C-말단 류신 지퍼 도메인을 통해 DISC1 및 GABAB 수용체와 상호 작용하므로 DISC1은 ATF4/ATF5와의 상호 작용을 통해 GABAB 수용체 기능을 조절할 수 있다.[21][19]6. 3. FEZ1
DISC1은 다발 형성 및 신장 단백질 ζ-1 (FEZ1)과의 상호 작용을 통해 신경돌기 성장에 관여한다. FEZ1은 축삭 성장 및 다발 형성에 관여하는 ''예쁜꼬마선충'' UNC-76 단백질의 포유류 상동체이다. FEZ1의 C-말단 영역(aa 247–392)은 DISC1과의 상호 작용에 필요하다. 두 개의 코일 코일 형성 가능성을 가진 DISC1 영역(aa 446–633)은 FEZ1과의 상호 작용에 중요하다.[20] DISC1-FEZ1 상호 작용은 신경 분화 동안 강화되며, DISC1의 FEZ1 결합 도메인 발현은 신경돌기 성장에 지배적인 부정적인 영향을 미치며, 이는 이 과정에서 DISC1과 FEZ1의 협력을 의미한다.[21]6. 4. 칼리린-7 (Kalirin-7)
DISC1 단백질은 칼리린-7(kal-7)과 상호작용하여 척추 형태와 기능을 조절한다. 칼-7은 신경 활동과 관련하여 척추 형태와 시냅스 가소성을 조절한다. 칼-7에 의한 척추 형성은 Rac1에 대한 GDP/GTP 교환 인자로서의 활성을 통해 이루어진다. 칼-7에 의한 rac1의 활성화는 rac1에 의한 액틴 세포 골격 조절을 통해 척추 크기와 시냅스 강도를 증가시킨다. DISC1은 칼-7에 결합하여 rac1에 대한 접근을 제한하고, 차례로 척추 형성을 조절할 수 있다. NMDA 수용체의 활성화는 DISC1과 칼-7의 해리를 유발하여 칼-7이 rac1을 활성화할 수 있도록 한다.[14][21]6. 5. MAP1A
DISC1은 미세소관 관련 단백질인 MAP1A와 강한 상호작용을 보인다. MAP1A는 뉴런의 미세소관 네트워크 중합 및 안정화를 제어하여 세포 형태와 소포체 및 세포 소기관의 세포내 수송에 영향을 미친다. MAP1A는 DISC1의 N-말단(aa 293–696)에 결합하며, DISC1의 아미노 말단은 MAP1A의 LC2 서브유닛에 결합한다. MAP1A의 LC2 서브유닛은 액틴 결합 도메인을 포함하며 미세소관 결합 및 중합에 필요하고 충분하므로, DISC1은 MAP1A가 미세소관을 중합하고 안정화시키며 시냅스 구조에서 단백질을 올바른 위치로 수송하는 능력을 조절할 수 있다.[19]6. 6. NDEL1/NUDEL
DISC1은 세포의 주요 미세소관 조직화 중심인 중심체와 핵 분포 유전자 동족체 유사체 1(NDEL1, NUDEL이라고도 함)의 상호 작용을 통해 국소화된다. 여기서 핵이동과 신경돌기 신장과 같은 신경 세포 이동의 세포 골격 과정에 관여하는 단백질 복합체의 일부를 이룬다. NUDEL은 축삭 재생에 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, DISC1에 의해 조절되는 시스테인 엔도펩티다제로서의 추가적인 기능을 가지고 있다.[21] NUDEL의 축삭 국소화는 DISC1의 발현에 의존한다.[21] NUDEL은 코일 코일 도메인과 류신 지퍼를 포함하는 DISC1의 100 아미노산 도메인(aa 598–697)에 결합한다. DISC1에 결합하는 NUDEL의 아미노산 도메인은 단백질의 카르복실 말단 100 아미노산(aa 241–345)으로, 세포질 다이닌 결합 부위를 포함한다.[19]6. 7. PCM1 (Pericentriolar Material 1)
PCM1(Pericentriolar Material 1) 단백질은 중추신경계(CNS) 섬모 발달과 관련이 있으며, DISC1(Disrupted-In-Schizophrenia 1) 단백질 및 칼모듈린 1(CALM1) 단백질과 직접 상호 작용한다. Kamiya 등은 PCM1, DISC1, BBS4의 발현이 감소하면 쥐의 신경 세포 조직이 파괴될 수 있음을 보여주었다.[22] PCM1 유전자(Pericentriolar material 1 gene) 마커는 여러 정신 분열증 환자-대조군 연구에서 정신 분열증과 유전적 연관성을 보였다.[23][24] 정신 분열증과 관련된 haplotype을 물려받은 연구 자원봉사자들의 유전체 DNA 재시퀀싱 결과, 엑손 24에서 트레오닌이 이소류신으로 잘못 변화하는 미스센스 돌연변이(rs370429)가 발견되었는데, 이는 PCM1의 구조와 기능을 변경할 수 있다.[2] 이 돌연변이는 총 2,246명의 환자 및 대조군 연구 대상 중 정신 분열증 환자 98명과 대조군에서 이형 접합체로만 발견되었다. rs370429를 가진 98명 중 67명이 정신 분열증을 앓고 있었다. 런던과 애버딘 샘플 모두에서 동일한 대립 유전자와 haplotype이 정신 분열증과 연관되었다. PCM1에서 또 다른 잠재적인 원인 염기쌍 변화는 스플라이스 부위 신호를 변경하는 rs445422였다. 추가 돌연변이 rs208747은 전기영동 이동 분석을 통해 프로모터 전사 인자 부위를 생성하거나 파괴하는 것으로 나타났다. 엑손에서 5개의 추가적인 비동의 변화도 발견되었다. 정신 분열증과 관련된 haplotype의 수와 특성을 고려할 때 PCM1 유전자 내 및 주변에 추가적인 원인 염기쌍 변화가 존재해야 한다.[25] PCM1과 관련된 발견은 DISC1이 정신 분열증의 감수성 유전자좌(locus)라는 역할 또한 뒷받침한다.다른 상호 작용에는 ACTN2,[19] CEP63,[19] EIF3A,[19] RANBP9,[19] 및 SPTBN4가 포함된다.[19]
6. 8. 기타 상호 작용 단백질
ACTN2, CEP63, EIF3A, RANBP9, SPTBN4는 DISC1과 상호작용하는 단백질로 알려져 있다.[19]7. 임상적 영향
DISC1 유전자 변이는 조현병, 양극성 장애, 자폐증 등 주요 정신 질환 발병에 영향을 미친다. DISC1은 뇌 발달과 기능에 중요한 역할을 하는 단백질을 암호화하며, 이 유전자의 변이는 신경 발달 이상, 신경 전달 물질 불균형, 뇌 구조 변화 등을 유발하여 정신 질환 발병 위험을 높인다.
7. 1. 일반적 위험 요인
DISC1의 불완전한 단백질은 주요 정신 질환의 일반적인 위험 요소가 되며 기억력 감퇴와 뇌 활동의 비정상적인 패턴을 가져온다. DISC1의 전위는 일반인에 비해 조현병, 양극성 장애, 주요 우울증의 발병 위험을 약 50배 증가시킨다.[14] 쥐, 노랑초파리, 지브라피쉬를 이용한 DISC1 질환 모델 연구에서 DISC1 돌연변이와 관련된 정신 질환 장애가 나타났다. 그러나 정신 질환에서 대립 형질을 나타내는 변종은 발견되지 않았으며, DISC1 변종의 영향과 단백질 기능은 아직 명확하게 정의되지 않고 있다.7. 2. 모델 생물 연구
DISC1의 불완전한 단백질은 주요 정신질환의 위험 요소가 되며 기억력 감퇴와 뇌 활동의 비정상적 패턴을 보인다.[13][26] DISC1 전좌는 일반인에 비해 조현병, 양극성 장애, 주요 우울증 발병 위험을 약 50배 증가시킨다.[14] 형질전환 생쥐, 초파리, 제브라피쉬에서 DISC1 질병 생물학을 모델링하려는 시도는 DISC1 돌연변이와 관련된 정신 질환의 영향을 나타냈다.[14]7. 3. 조현병
조현병은 인구의 1%가 영향을 받고 있으며 유전적 영향이 높은 질환이다. DISC1은 망상, 장기기억 손실, 해마 및 전두엽의 회백질 감소와 같은 신경학적 이상과 관련이 있다.[16] 이러한 이상은 조현병의 증상으로도 나타난다. DISC1의 기능은 신경 발생 및 신경 가소성과 관련되어 있으므로, 조현병에 대한 취약성은 성인 신경 발생이 일어나는 뇌 영역인 해마의 기능 부전과 관련될 수 있다.[16] DISC1의 우성 음성 형태를 발현하는 생쥐는 정신병의 특징인 손상된 현실 검증에 대한 감수성이 증가하는 것으로 나타났다.[28]7. 4. 자폐증 및 아스퍼거 증후군
최근 가족 연구에서 1번 염색체(Chromosome 1) 결핍으로 DISC1이 결핍된 어린 소년들이 자폐증을 진단받았다고 하였다.[26] DISC1 농도가 낮은 쥐는 전기 자극에 비정상적인 반응을 보였고 도파민 합성이 감소되었으며, 불필요한 감각 정보를 거르는 능력이 부족하였다.[26] 이러한 DISC1 돌연변이 연구 결과는 DISC1이 자폐증에 영향을 줄 수 있음을 보여주며, 더 많은 연구가 필요하다.2008년, 자폐증과 아스퍼거 증후군을 앓고 있는 97개의 핀란드 가족을 대상으로 한 유전자 검사에서 자폐증 진단을 받은 사람들에게서 DISC1 유전자 내에 반복되는 DNA 염기서열이 발견되었다.[26] 또한, 아스퍼거 증후군을 앓고 있는 가족 구성원의 83%에서 이 유전자 내의 단일 염기 변화가 발견되었다. 최근의 가족 연구에서는 자폐증 진단을 받은 어린 소년에게서 DISC1의 소실을 포함하는 거대한 1번 염색체 결실이 보고되었다. DISC1 중복과 자폐증 사이의 연관성 또한, 자폐증과 경미한 정신 지체를 앓고 있는 두 형제가 가지고 있는 DISC1을 포함하는 7개 유전자 중복 발견을 통해 제시되었다. 그러나 이러한 변화는 이 질환을 가진 사람들에게서는 드물게 나타나는데, 260명의 자폐증 환자를 대상으로 한 검사에서는 아무것도 발견되지 않았다.[26]
변이되거나 DISC1이 없는 형질전환 모델 생물체를 통해 이 유전자가 적어도 일부 자폐적 이상에 기여할 수 있음을 시사한다.[26] DISC1 발현 수준이 감소한 쥐는 전기 자극에 대한 비정상적인 반응, 도파민 합성 감소, 불필요한 감각 정보를 걸러내지 못하는 현상을 보였다. 돌연변이 DISC1의 출생 전후 발현에 대한 연구는 다양한 영향을 보여주며, 돌연변이 DISC1의 초기 출생 후 발현이 자폐증의 특징을 유발할 가능성을 나타낸다. 이러한 제안을 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.[26]
7. 5. 양극성 장애
DISC1이 처음 발견되었을 때, 주요 전위가 이루어진 가족들 사이에서 주요 정신 장애에 양극성 장애가 포함되었다.[29] 이후 연구에서도 전이된 DISC1 유전자를 가진 가족에게서 양극성 장애가 처음 발견되었다.[29]확대된 가족에서 양극성 장애 환자를 대상으로 한 연관 연구에서도 DISC1이 양극성 장애 발병의 유전적 요인임을 입증하였다.[29] 1998년에는 DISC1이 처음 발견된 대규모 스코틀랜드 가족을 대상으로 후속 연구가 진행되었는데, 양극성 장애를 포함한 주요 정신병적 질환을 앓는, 최초의 전위 유전자 변이를 가진 추가적인 가족 구성원들이 확인되었다.[29]
8. 연구 방향
DISC1 연구는 떠오르는 연구 분야이며, 단백질의 생물학적 기능과 정신 질환에서의 함의에 대한 많은 미해결 질문이 남아 있다. DISC1 유전자의 단독 작용 외에 다른 후보 유전자들과의 상호 작용 효과를 관찰해야 한다. 가족 연구는 유전자의 생물학적 특성과 임상적 의미를 이해하는 데 중요한 접근법이다. DISC1이 발견된 스코틀랜드 가족 외에도, 2005년 미국 가족에게서 DISC1 유전자의 프레임시프트 돌연변이가 발견되어 조현병 및 분열정동장애와 관련이 있음이 밝혀졌다.[30] 이 돌연변이는 4개의 염기쌍 결실을 특징으로 하며, 조현병 환자와 분열정동장애 환자인 두 형제에게서 발견되었다. 대만과 핀란드 가족을 대상으로 한 유사한 연구도 진행되었다.[30]
8. 1. 새로운 치료법 개발
DISC1 유전자에 대한 심층적인 이해는 새로운 약물 치료법 및 예방 조치를 개발하기 위한 목표를 제공한다.[29] DISC1 상호 작용에 의해 조절되는 경로는 관련 결함을 되돌릴 수 있는 치료적 기회를 제공할 수 있다.[14] 결정적인 유전적 구조, 위험 분포 및 예후와의 상관 관계는 새로운 약물 치료에 대한 반응을 결정하는 데 중요하다.[27]DISC1 외에도 유전자 좌위 조절에 관여할 수 있는 비암호화 RNA 유전자인 DISC2가 확인되었다. 그러나 DISC2의 구조와 기능은 여전히 알려지지 않았으며, DISC1이 어떻게 조절되는지에 대한 통찰력을 제공할 수 있다.[27]
원래의 전좌 외에 DISC1의 희귀한 돌연변이가 발견되었으며 추가 조사가 필요하다.[14] 또한, 단백질 기능에도 기여하고 일부 질병 형태에 관여할 수 있는 번역 후 처리와 이의 동형 발현에 미치는 영향은 아직 연구되어야 한다.[14][27] 서로 다른 유형의 돌연변이가 단백질 기능 및 결과적인 정신 질환 표현형에 미치는 영향을 예측하는 능력은 표적 치료법 개발에 중요하다.[27]
8. 2. 유전적 구조 및 상관관계 규명
DISC1 유전자에 대한 심층적인 이해는 새로운 약물 치료법 및 예방 조치를 개발하기 위한 가능한 목표를 제공한다.[29] DISC1 상호 작용에 의해 조절되는 경로는 관련 결함을 되돌릴 수 있는 치료적 기회를 제공할 수 있다.[14] 결정적인 유전적 구조, 위험 분포 및 예후와의 상관 관계는 새로운 약물 치료에 대한 반응을 결정하는 데 중요하다.[27]DISC1 외에도 안티센스 파트너는 유전자 좌위를 조절하는 데 관여할 수 있는 비암호화 RNA 유전자인 DISC2로 확인되었다. 그러나 DISC2의 구조와 기능은 여전히 알려지지 않았으며, DISC1이 어떻게 조절되는지에 대한 통찰력을 제공할 수 있다.[27]
원래의 전좌 외에 DISC1의 희귀한 돌연변이가 발견되었으며 추가 조사가 필요하다.[14] 또한, 단백질 기능에도 기여하고 일부 질병 형태에 관여할 수 있는 번역 후 처리와 이의 동형 발현에 미치는 영향은 아직 연구되어야 한다.[14][27] 서로 다른 유형의 돌연변이가 단백질 기능 및 결과적인 정신 질환 표현형에 미치는 영향을 예측하는 능력은 표적 치료법 개발에 중요하다.[27]
8. 3. DISC2 연구
DISC1 유전자의 단독 작용 외에도, 안티센스 파트너인 DISC2에 대한 연구가 필요하다. DISC2는 유전자 좌위 조절에 관여할 수 있는 비암호화 RNA 유전자이다.[27] DISC2의 구조와 기능은 아직 알려지지 않았지만, DISC1의 조절 방식에 대한 통찰력을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.[27]8. 4. 희귀 돌연변이 연구
DISC1의 희귀 돌연변이에 대해서는 추가적인 조사가 필요하다.[14] 단백질 기능에 기여하고 일부 질병 형태에 관여할 수 있는 번역 후 처리와 이것이 동형 발현에 미치는 영향은 아직 연구되지 않았다.[14][27] 서로 다른 유형의 돌연변이가 단백질 기능 및 결과적인 정신 질환 표현형에 미치는 영향을 예측하는 능력은 표적 치료법 개발에 중요하다.[27]가족 연구는 유전자의 생물학적 특성과 임상적 의미에 대한 이해를 심화시키는 중요한 접근 방식을 제공한다. DISC1이 발견된 원래의 스코틀랜드 가족이 여전히 고려되고 있지만, 지난 10년 동안 다른 국가의 다른 가족 집단도 연구의 초점이 되었다. 2005년에는 미국의 한 가족에게서도 DISC1 유전자의 프레임 시프트 돌연변이가 발견되었으며, 이는 조현병 및 분열정동장애와 함께 분리되었다.[30] 4개의 염기쌍 결실로 특징지어지는 이 돌연변이는 조현병이 있는 한 명과 분열정동장애가 있는 다른 한 명, 두 형제에게서 발견되었다. 유사한 연구가 대만과 핀란드 가족을 대상으로도 수행되었다.[30]
8. 5. 번역 후 처리 연구
DISC1 유전자의 번역 후 처리와 이것이 동형 발현에 미치는 영향은 아직 연구되어야 할 부분이다.[14][27] 서로 다른 유형의 돌연변이가 단백질 기능 및 결과적인 정신 질환 표현형에 미치는 영향을 예측하는 능력은 표적 치료법 개발에 중요하다.[27]8. 6. 돌연변이 영향 예측
DISC1 유전자의 돌연변이가 단백질 기능과 정신 질환 발현에 미치는 영향을 예측하는 것은 표적 치료법 개발에 중요하다.[27] 희귀 돌연변이, 번역 후 처리, 이소폼 발현 등이 단백질 기능 및 질병에 미치는 영향은 추가 연구가 필요하다.[14][27]가족 연구는 DISC1의 생물학적 특성과 임상적 의미를 이해하는 데 중요한 접근법이다. 원래 스코틀랜드 가족 외에도, 2005년 미국 가족에게서 DISC1 유전자의 프레임시프트 돌연변이가 발견되어 조현병 및 분열정동장애와 관련이 있음이 밝혀졌다.[30] 이 돌연변이는 4개의 염기쌍 결실을 특징으로 하며, 조현병 환자와 분열정동장애 환자인 두 형제에게서 발견되었다. 대만과 핀란드 가족을 대상으로 한 유사한 연구도 진행되었다.[30]
8. 7. 가족 연구 지속
DISC1이 발견된 원래의 스코틀랜드 가족 외에도, 지난 10년 동안 다른 국가의 다른 가족 집단도 연구 대상이 되었다. 2005년에는 미국의 한 가족에게서도 DISC1 유전자의 프레임 시프트 돌연변이가 발견되었으며, 이는 조현병 및 분열정동장애와 관련이 있었다.[30] 4개의 염기쌍 결실로 특징지어지는 이 돌연변이는 조현병 환자 한 명과 분열정동장애 환자 한 명, 두 형제에게서 발견되었다. 이와 유사한 연구가 대만과 핀란드 가족을 대상으로도 수행되었다.[30]참조
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