NMDA 수용체

3. 구조

NMDA 수용체는 단백질 영역, 막횡단 영역, 세포질 영역으로 구성된다.

기능적인 NMDA 수용체는 GluN1, GluN2(A-D), GluN3(A-B) 서브유닛의 다양한 조합으로 구성된 이종사량체이다. 모든 NMDAR에는 필수적인 GluN1 서브유닛 두 개가 포함되며, GluN2 서브유닛과 조립되어 이종이량체 NMDAR (예: GluN1-2A-1-2A)을 형성하거나, 세 가지 다른 유형의 서브유닛 (예: GluN1-2A-1-2B)으로 구성된 삼중이종체 NMDAR을 형성한다.^[28] GluN1 유전자는 하나, GluN2 유전자는 넷, GluN3 유전자는 둘이며, 각 유전자는 둘 이상의 스플라이스 변형체를 생성할 수 있다.

NMDA 수용체는 NR1과 NR2 이종 이량체 2세트로 구성된 4개의 서브유닛으로 구성되며, 모든 NMDA 수용체는 NR1 서브유닛을 포함한다 (다만 여러 개의 스플라이스 변이체가 보고됨). NR2 서브유닛에는 NR2A, NR2B, NR2C, NR2D의 4종류가 클로닝되었으며, 각각 생체 내 발현 부위와 발현 시기가 다르다. NR2D 서브유닛은 태생기에 선택적으로 발현된다. NR2 서브유닛에 글루탐산의 결합 부위가 있는 것으로 생각된다.

NR3A, NR3B 서브유닛은 글루탐산 결합 부위를 갖지 않고, NR1과 이종 다량체를 형성하여 양이온을 통과시키는 흥분성 글리신 수용체로 작용한다는 보고도 있다.

3. 1. 단백질 영역

3. 2. 막횡단 영역

4. 소단위체 구성

NMDA 수용체는 GluN1, GluN2, GluN3의 세 가지 주요 단백질 소단위체(Subunit)로 구성된다. GluN2는 GluN2A, GluN2B, GluN2C, GluN2D로, GluN3는 GluN3A, GluN3B로 나뉘어 총 일곱 종류의 GluN 소단위체가 존재한다. 각각의 GluN은 고유한 GRIN 유전자를 형성한다.

하나의 NMDA 수용체는 이들 중 네 가지 소단위체가 결합하여 사중합체(Tetramer) 형태를 이루는데, 이때 반드시 두 개의 GluN1 소단위체가 결합해야 한다. 즉, 두 개의 소단위체 결합 부위에는 일곱 종류의 소단위체가 자유롭게 조합될 수 있으며, 이 조합에 따라 NMDA 수용체의 특성이 결정된다.^[155]

기능적인 NMDA 수용체는 서로 다른 유전자군(''Grin1''-''Grin3'')에서 유래된 GluN1, GluN2(A-D), GluN3(A-B) 소단위체의 다양한 조합으로 구성된 이종사량체이다. 모든 NMDA 수용체에는 필수적인 GluN1 서브유닛 두 개가 포함되어 있으며, 동일한 유형의 GluN2 서브유닛과 조립되면 전형적인 이종이량체(''d''-) NMDA 수용체(예: GluN1-2A-1-2A)가 생성된다. 반대로 삼중이종체 NMDA 수용체에는 세 가지 서로 다른 유형의 서브유닛(예: GluN1-2A-1-2B)이 포함되어 있으며, 세 유전자군 각각에서 하나 이상의 서브유닛으로 구성된 수용체, 즉 ''t''-NMDA 수용체(예: GluN1-2A-3A-2A)도 포함된다.^[28] GluN1 유전자는 하나, GluN2 유전자는 넷, GluN3 유전자는 둘이며, 각 유전자는 둘 이상의 스플라이스 변형체를 생성할 수 있다.

최근에는 GluN3A, GluN3B라는 두 개의 새로운 소단위체가 클로닝되었지만, 이들은 글루탐산 결합 부위를 갖지 않고, GluN1과 이종 다량체를 형성하여 양이온을 통과시키는 흥분성 글리신 수용체로 작용한다는 보고도 있다.

4. 1. GluN1

• GluN1-1a, GluN1-1b; GluN1-1a가 가장 풍부하게 발현되는 형태이다.
• GluN1-2a, GluN1-2b;
• GluN1-3a, GluN1-3b;
• GluN1-4a, GluN1-4b;

4. 2. GluN2

4. 2. 1. GluN2B에서 GluN2A로의 전환

4. 2. 2. GluN2B에서 GluN2C로의 전환

4. 3. GluN3

5. 작동 기전

NMDA 수용체는 글루탐산과 이온 채널 단백질 수용체로, 글리신과 글루탐산이 결합할 때 활성화된다.^[29] 이 수용체는 GluN1, GluN2, GluN3의 세 가지 다른 서브 유닛을 통해 수많은 세포 내 단백질과 상호 작용하는 복잡한 헤테로머 단백질이다. GluN1 서브 유닛은 8개의 이소형을, GluN2 서브 유닛은 4가지 유형(A-D), GluN3 서브 유닛은 2가지 유형(A 및 B)을 가진다. 이러한 다양성은 수용체가 신경계 내에서 광범위한 생리적 기능을 수행할 수 있게 한다.^[30][31]

각 서브 유닛은 세포 외 N-말단, 막 횡단 세그먼트, 재진입하는 기공 루프, 세포 외 루프 및 세포 내 C-말단을 가진다.^[30][32]

• ''세포 외 단백질 도메인''은 조절 도메인과 리간드 결합 도메인의 두 개의 구형 구조를 포함한다. GluN1 서브 유닛은 글리신에, GluN2 서브 유닛은 글루탐산에 결합한다.^[1][2]
• ''작용제 결합 모듈''은 막 도메인에 연결된다.
• ''막 도메인''은 채널 기공에 잔기를 제공하며, 높은 칼슘 투과성 및 전압 의존적 마그네슘 차단을 담당한다.
• 각 서브 유닛에는 광범위한 ''세포질 도메인''이 있다.

5. 1. 활성화 조건

5. 2. 이온 투과성

5. 3. 동시 검출기로서의 기능

6. 조절 기전

NMDA 수용체는 칼슘 이온(Ca²⁺)과 나트륨 이온(Na⁺)을 세포 안으로, 칼륨 이온(K⁺)을 세포 밖으로 통과시키는 비특이적 양이온 채널이다. NMDA 수용체가 활성화되면 흥분성 시냅스 후 전위(EPSP)가 발생하여 세포 내 Ca²⁺ 농도가 증가한다. Ca²⁺는 다양한 신호 전달 경로에서 2차 전달자로 작용한다. 그러나 NMDA 수용체는 휴지 막 전위에서 마그네슘 이온(Mg²⁺)에 의해 차단된다.^[116] 이 마그네슘 이온에 의한 차단은 즉시 해제되지 않으며, 시냅스 후 세포가 충분히 탈분극되어야(밀리초 단위) 차단이 해제된다.^[117]

이러한 특성 때문에 NMDA 수용체는 "분자적 동시 감지기"로 불린다. 즉, 글루탐산이 수용체에 결합하고 시냅스 후 세포가 탈분극되는 두 가지 조건이 모두 만족되어야만 이온 채널이 열린다. 이러한 NMDA 수용체의 특성은 장기 기억 강화(LTP)와 시냅스 가소성의 여러 측면을 설명한다.^[118] 휴지 막 전위 상태에서는 NMDA 수용체 구멍이 열려 있어도 외부에서 유입되는 마그네슘 이온이 이온 투과를 막는다.^[119]

6. 1. 알로스테릭 조절

6. 2. 산화환원 조절

6. 3. pH 조절

7. 리간드

NMDA 수용체는 다양한 작용제, 부분 작용제, 길항제, 조절제에 의해 조절된다.

NR1 서브 유닛에는 글리신 결합 부위가 있으며, 글리신이 결합되지 않은 NMDA형 수용체는 글루탐산 자극에 의해 활성화되지 않는다. 또한, 세포외 마그네슘 이온(Mg²⁺)에 의해 채널 활성이 억제되어 있어, 탈분극 자극 등으로 Mg²⁺을 제거해야 활동할 수 있다. 즉, NMDA 수용체가 활동하려면 2종류의 리간드와 Mg²⁺ 제거가 필요하다.

NMDA형 수용체는 시냅스 전 종말의 글루탐산 자극과 시냅스 후막의 탈분극이 동시에 일어날 때 활성화되어, 시냅스 후막에서 칼슘 이온 유입을 일으킨다. 이는 시냅스 전 종말과 시냅스 후막의 신경 활동 동시 검출기(coincidence detector)로 기능함을 의미한다.

연구 현장에서는 세포외 Mg²⁺과 글리신 농도를 조작하여 NMDA 수용체 유래 신경 활동을 조작하기도 한다.

7. 1. 작용제 (Agonists)

7. 2. 부분 작용제 (Partial agonists)

• 아미노사이클로프로판카르복실산(ACC) – 합성 글리신 부위 부분 효능제
• 사이클로세린(D-사이클로세린) – ''스트렙토마이세스 오키데아세우스''에서 발견되는 천연 글리신 부위 부분 효능제
• HA-966 – 합성 글리신 부위 약한 부분 효능제
• 호모퀴놀린산 – 합성 글루탐산 부위 부분 효능제
• N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) – 합성 글루탐산 부위 부분 효능제
• 젤퀴스티넬(GATE-251) – 합성 새로운 부위 부분 효능제
• 아피모스티넬(GATE-202) – 합성 새로운 부위 부분 효능제
• 라파스티넬(GLYX-13) – 합성 새로운 부위 부분 효능제^[81]

7. 3. 길항제 (Antagonists)

약한 NMDA 수용체 길항 작용이 부차적이거나 추가적인 작용인 일반적인 약물은 다음과 같다:

• 아만타딘 - 항바이러스제 및 항파킨슨병 약물; 낮은 트래핑 디조실핀 부위 길항제^[95]
• 아토목세틴 - ADHD 치료에 사용되는 노르에피네프린 재흡수 억제제^[96]
• 덱스트로프로폭시펜 - 아편유사 진통제
• 에탄올 (알코올) - 오락용으로 사용되는 흥분제, 진정제, 항불안제; 미상의 부위 길항제
• 구아이페네신 - 거담제
• 후퍼진 A - 천연 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 잠재적 항치매제
• 이보가인 - 천연 환각제 및 항중독제
• 케토베미돈 - 아편유사 진통제
• 메타돈 - 아편유사 진통제
• 미노사이클린 - 항생제^[97]
• 트라마돌 - 비정형 아편유사 진통제 및 세로토닌 방출제

• 25-하이드록시콜레스테롤 – 내인성 약한 음성 알로스테릭 조절제
• 코난토킨 – ''지리 달팽이''에서 발견되는 폴리아민 부위의 자연 발생 음성 알로스테릭 조절제^[98]

7. 4. 조절제 (Modulators)

8. 흥분독성과의 관련성

NMDA 수용체의 과도한 활성화는 칼슘 이온(Ca²⁺)의 과도한 유입을 유발하여 흥분독성을 초래할 수 있다.^{[15][16][17][18]} 흥분독성은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 일부 신경퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.^[15][16][17]

NMDA 수용체는 뉴런의 건강과 기능에 중요한 역할을 한다. 시냅스 외 NMDA 수용체의 자극은 세포 사멸을 유도하지만, 시냅스 NMDA 수용체의 자극은 세포의 건강과 수명을 돕는다. NMDA 수용체의 위치에 따른 이중성은 "국소화 가설"로 설명된다. 또한, NMDA 수용체를 구성하는 소단위체 중 GluN2A와 GluN2B의 구성 비율 차이도 흥분독성에 영향을 미치는 요인으로 작용한다.

측두엽 간질에서 흥분독성 매개 뉴런의 사멸은 t-NMDA 수용체와 관련이 있다.^[67]

8. 1. 위치 가설

8. 2. 소단위체 구성의 역할

9. 임상적 의의

NMDA 수용체 길항제는 마취제(케타민, 아산화 질소), 해리성 약물, 신경보호제(메만틴) 등으로 사용된다.

• 마취: 케타민, 에스케타민, 틸레타민, 펜시클리딘, 아산화 질소, 제논과 같은 NMDA 수용체 길항제는 전신 마취제로 사용된다.^[83][84]
• 해리성 약물: 덱스트로메토르판, 메톡세타민과 같은 NMDA 수용체 길항제는 해리성, 환각, 행복감 효과를 나타내며 오락용 약물로 사용된다.^[83][84]
• 신경보호제: 메만틴은 신경퇴행성 질환인 알츠하이머병 치료에 사용되는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 2015년에는 다른 신경학적 질병에 대한 임상 시험도 진행되었다.^[32][114]

• 우울증: 케타민, 에스케타민(JNJ-54135419), 라파스티넬(GLYX-13), 아피모스티넬(NRX-1074), 젤퀴스티넬(AGN-241751), 4-클로로키뉴레닌(AV-101), 리슬레넴다즈(CERC-301, MK-0657) 등 NMDAR 표적 화합물이 주요 우울 장애 및 치료 저항성 우울증 치료제로 개발 중이다.^{[83][84][120]} 케타민은 이미 일부 클리닉에서 승인되지 않은 치료법으로 사용되고 있다.^[121][122] 티아넵틴은 글루탐산(신경전달물질) 수용체 활성 및 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 방출을 간접적으로 변경, 억제하여 항우울 효과를 생성하고 신경 가소성에 영향을 미친다.^{[123][124][125][126][127]} 티아넵틴은 NMDA 및 AMPA 수용체에도 작용한다.^[123][127]
• 알츠하이머병: 메만틴은 중등도에서 중증의 알츠하이머병 치료제로 미국과 유럽에서 승인되었으며,^[128] 다른 치료 옵션에 실패한 환자를 위해 영국의 국립 보건 및 임상 우수 연구소에서 제한적인 권고를 받았다.^[129]
• 이명: 달팽이관 NMDAR은 이명 치료를 위한 약리학적 솔루션을 찾기 위한 집중적인 연구 대상이다.
• 조현병: 메스암페타민과 같은 도파민성 흥분제와 비교할 때, NMDAR 길항제인 펜시클리딘은 건강한 지원자에게 조현병과 유사한 더 광범위한 증상을 유발할 수 있으며, 이는 조현병의 글루탐산 가설로 이어졌다.^[131] 설치류를 NMDA 수용체 길항제로 치료하는 실험은 조현병 치료법을 테스트하거나 조현병 치료를 위해 이미 승인된 약물의 정확한 메커니즘을 탐구할 때 가장 일반적인 모델이다.
• 신경독성 치료: 엘리프로딜, 가베스티넬, 리코스티넬, 셀포텔과 같은 NMDAR 길항제는 허혈성 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상과 같은 상황에서 흥분 독성 매개 신경 독성 치료를 위해 광범위하게 연구되었지만, 임상 시험에서 성공하지 못했다.^[132] 하지만 NMDAR 길항제는 동물 및 뇌 손상 환자에서 피질 확산 억제를 차단할 수 있다.^[132]

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