낭포성 섬유증 유발 세포막단백질

3. 구조

CFTR 단백질은 크게 5가지 영역으로 나뉜다. 막을 관통하는 2개의 막관통영역(TMD1, TMD2)은 각각 6개의 α-나선 구조로 이루어져 있으며, 세포질에 위치한 2개의 뉴클레오티드결합 영역(NBD1, NBD2)은 ATP와 결합한다. 조절 영역(R 영역)은 NBD1과 TMD2 사이에 있으며, 다른 ABC 수송체에는 없는 CFTR만의 독특한 구조이다.^[99]

R 영역은 PKA에 의해 인산화되고, NBD에 ATP가 결합하면 이온 채널이 열린다.^[100] 인산화는 NBD 이합체화 및 개방을 막는 위치에서 무질서한 R 도메인을 제거한다.^[48][49] CFTR은 인산화 및 ATP-게이트 음이온 이온 채널로 기능하여 특정 음이온(Cl⁻ 등)이 전기화학적 기울기를 따라 흐르는 전기 전도도를 증가시킨다.^[1]

단백질의 C-말단은 PDZ 상호작용 도메인에 의해 세포 골격에 고정되어 있고,^[101] 아미노-말단은 세포막에 고정되는 라소 모티프의 일부이다.^[47] CFTR은 당단백질이며, 신체의 많은 상피 세포 표면에서 발견된다.^[45]

4. 유전자

7번 염색체 장완 q31.2 위치에 CFTR 유전자가 있으며,^[2] 염기쌍 116,907,253에서 117,095,955 사이에 존재한다.^[2] 1989년에 L.C. Tsui와 F. Collins의 두 연구팀이 이 유전자를 분리하는 데 성공하였다.^[134] CFTR 오소로그는 턱구강동물에서 발견된다.^[19][20]

CFTR 유전자는 동물의 핵 DNA 계통 발생 마커로 사용되어 왔다.^[19] 이 유전자의 큰 유전체 서열은 포유류의 주요 그룹의 계통 발생을 탐구하는 데 사용되었으며,^[23] 태반류의 목을 빈치류, 아프리카진수류, 로라시아류, 진영장목과 설치류의 네 가지 주요 분류군으로 그룹화하는 것을 확인했다.

4. 1. 돌연변이

• 염기 치환
• 중복
• 결실
• 단축

백인에게 가장 흔한 돌연변이는 ΔF508, G542X, G551D, N1303K, W1282X이다.^[86]

4. 2. 델타F508 (ΔF508)

ΔF508 변이는 유럽의 낭포성 섬유증 사례의 약 50%를 차지하며(지역에 따라 크게 다름),^[42] ΔF508 대립유전자 빈도는 약 70%이다.^[43] 과학자들은 최초의 변이가 52,000년 전 북부 유럽에서 발생한 것으로 추정한다.^[37]

이 치명적인 변이가 자연 선택에 의해 유지된 이유에 대한 한 가지 가설은, 단일 복제본이 콜레라 발병 시 수분 손실을 줄여 긍정적인 효과를 낼 수 있다는 것이다. 또 다른 이론은 CF 보인자(ΔF508의 이형접합자)가 장티푸스에 더 강하다는 것이다. CFTR이 ''살모넬라 타이피''(Salmonella typhi) 박테리아가 장 상피 세포에 침투하는 수용체 역할을 하기 때문이다.^[38]

4. 2. 1. 영향

4. 2. 2. 메커니즘

5. 위치 및 기능

CFTR은 폐, 간, 췌장, 소화관, 여성 생식관^[8] 및 정자, 세르톨리 세포를 포함한 남성 생식관^[9], 부고환^[10] 및 정관^[11]을 포함한 많은 기관의 상피 세포에서 발견된다.

폐의 기도에서 CFTR은 폐 이온세포라고 불리는 드문 특수 세포에 의해 가장 많이 발현되며,^[12][13][14] 피부에서는 피지선과 에크린 땀샘에서 강하게 발현된다.^[15] 에크린 땀샘에서 CFTR은 이러한 땀샘의 관을 구성하는 상피 세포의 정단 막에 위치한다.^[15]

일반적으로 이 단백질은 염소, 중탄산염 및 싸이오시안산염^[16] 이온 (음전하)을 상피 세포 밖에서 기도 표면 액체 및 점액으로 이동시킨다. 양전하를 띤 나트륨 이온이 수동적으로 따라가 점액의 총 전해질 농도를 증가시켜 삼투를 통해 물이 세포 밖으로 이동하게 한다.

기관지 및 난관을 따라 운동성 섬모가 있는 상피 세포에서 CFTR은 정단 세포 막에 위치하지만 섬모에는 위치하지 않는다.^[8] 반대로, ENaC (상피 나트륨 채널)은 섬모의 전체 길이를 따라 위치한다.^[8]

땀샘에서 결함이 있는 CFTR은 흡수 관에서 염화나트륨 및 싸이오시안산염^[17]의 수송 감소를 유발하여 땀이 더 짜게 된다. 이것은 유전자 검사와 함께 종종 진단적으로 사용되는 낭포성 섬유증에 대한 임상적으로 중요한 땀 검사의 근거가 된다.^[18]

CFTR은 인산화 및 ATP-게이트 음이온 이온 채널로 기능하여 특정 음이온 (예: Cl⁻)이 전기화학적 기울기를 따라 흐르는 전기 전도도를 증가시킨다. ATP 구동 입체 구조 변화는 CFTR에서 게이트를 열고 닫아 음이온이 전기화학적 기울기를 따라 막을 통과하도록 한다.^[1] 이는 ATP 구동 입체 구조 변화가 세포막을 가로지르는 상향 기질 수송에 연료를 공급하는 다른 ABC 단백질과는 대조적이다.

CFTR에서 안쪽을 향하는 입체 구조와 바깥쪽을 향하는 입체 구조 사이를 번갈아 가면서 채널 게이팅이 발생한다. 특히 NBD 이량체화(ATP 결합에 의해 선호됨)는 음이온에 대한 열린 막 통과 경로가 형성되는 바깥쪽을 향하는 입체 구조로의 전환과 결합된다.^[51]

6. 임상적 의미

''CFTR'' 유전자의 돌연변이는 낭포성 섬유증의 심각성에 다양한 영향을 미칠 수 있다. 지금까지 200가지 이상의 돌연변이가 구분되었고, 유전자산물의 성질에 따라 4개의 클래스로 분류된다.^[134] 흔한 증상으로는 만성 폐 감염, 췌장 기능 부전, 높은 땀 염화물 수치가 있다.^[52]

4가지 클래스의 특성은 다음과 같다.^[134]

• 클래스 1: 이어맞추기 부위 이상, 틀 이동, 정지 돌연변이(nonsense mutation)에 의해 번역이 도중에 멈추어 정상적인 유전자 산물을 생산할 수 없다.
• 클래스 2: 처리 이상. 지금까지 조사한 돌연변이의 67%를 차지하는 508번 페닐알라닌의 결실(ΔF508)이 이 형태이다. 단백질의 입체 구조 형성이 이상하게 되어 세포막으로의 위치 이동도 일어나지 않는다.
• 클래스 3: 돌연변이 산물은 막에 닻 고리가 생기는데 ATP에 의한 활성화에 이상을 나타낸다.
• 클래스 4: 막에서의 위치 이동, 인산화와 ATP에 의한 조절은 모두 정상이지만 Cl^－ 유량(流量)이 감소한다.

6. 1. 관련 질환

7. 상호 작용

낭포성 섬유증 유발 세포막단백질(CFTR)은 다음과 같은 단백질들과 상호작용하는 것으로 나타났다.

• DNAJC5^[53]
• GOPC^[54][55]
• PDZK1^[55][56]
• PRKCE^[57]
• SLC4A8^[59]
• SNAP23^[58]
• SLC9A3R1^{[50][59][60][61][62][63]}
• SLC9A3R2^[64]
• STX1A^[58][65]

8. 약물 표적

CFTR은 관련 질환 치료법을 찾기 위한 노력에서 약물 표적이 되어왔다. 2012년 FDA은 이바카프토르(상품명: 캘리데코, VX-770으로 개발)를 특정 CFTR 돌연변이를 가진 낭포성 섬유증 환자를 위한 의약품으로 승인했다.^[69][70] 버텍스 파마슈티컬스가 낭포성 섬유증 재단과 협력하여 개발한 이바카프토르는 질병의 증상보다는 근본적인 원인을 치료하는 최초의 약물이다.^[71] "2012년 가장 중요한 신약"^[72] 및 "기적의 약"^[73]으로 불렸지만, 연간 300000USD가 넘는 비용이 드는 가장 비싼 약물 중 하나이며, 이는 버텍스에 대한 높은 가격에 대한 비판으로 이어졌다.^[132]

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