블레오마이신

3. 부작용

블레오마이신은 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 크게 일반적인 부작용과 심각한 부작용으로 나뉜다. 일반적인 부작용으로는 독감과 유사한 증상, 피부 묘기증, 과색소침착, 탈모, 오한, 레이노 현상(손가락과 발가락 변색), 미각 저하 등이 있다.^[40][43] 심각한 부작용으로는 폐섬유증, 폐 기능 장애, 산소 독성에 대한 감수성 증가 등이 보고되었다.^[40] 특히 블레오마이신은 염증성 사이토카인인 IL-18 및 IL-1β와 관련되어 폐 손상을 유발할 수 있다고 알려져 있다.^[41]

간질성 폐렴, 쇼크, 출혈 등의 부작용도 발생할 수 있다.^[42] 따라서 블레오마이신 치료를 받은 경험이 있다면 전신 마취가 필요한 수술 전에 반드시 마취과 의사에게 이 사실을 알려야 하며, 스쿠버 다이빙과 같이 산소 농도와 관련된 활동은 의사와 상담 후 결정하는 것이 안전하다.

3. 1. 일반적인 부작용

3. 2. 심각한 부작용

• 간질성 폐렴, 폐섬유증 (주사제: 10%, 연고: 0.1% 미만)
• 쇼크 (주사제: 0.1% 미만)
• 출혈 (주사제: 2%)

3. 3. 경고

4. 작동 메커니즘

비헴 철 단백질인 블레오마이신은 DNA 가닥 절단을 유도하여 작용한다.^[45][18][32] 일부 연구에서는 블레오마이신이 티미딘을 DNA 가닥으로 통합되는 것을 억제한다고도 한다. 블레오마이신에 의한 DNA 절단은 적어도 시험관 내에서 산소와 금속 이온에 의존한다. DNA 가닥 절단의 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 블레오마이신이 금속 이온 (주로 철)을 킬레이트하여 산소와 반응하여 DNA를 절단하는 슈퍼옥사이드 및 수산화물 유리기를 생성하는 유사 효소를 생성한다고 제안되었다. 다른 가설은 블레오마이신이 DNA 가닥의 특정 부위에 결합하고 염기에서 수소 원자를 추출하여 절단을 유도할 수 있으며, 염기가 크리제 전위를 겪거나 알칼리에 불안정한 병변을 형성함에 따라 가닥 절단을 초래할 수 있다는 것이다.^[46][19][33]

또한, 이러한 복합체는 지질 과산화 및 다른 세포 분자의 산화도 매개한다. 따라서, 블레오마이신은 호지킨 림프종에서 독소루비신과 함께 사용되는데, 이는 독소루비신이 DNA 가닥 사이에 인터칼레이션을 일으키는 동시에 토포이소머라제 II 효소에 작용하여 DNA 회전효소 복합체를 해체함으로써 DNA에 대해 상가적·보완적인 작용을 하기 때문이다.

5. 생합성

블레오마이신은 펩타이드-폴리케타이드 하이브리드 천연물인 비리보솜 펩타이드이다. 블레오마이신 아글리콘의 펩타이드/폴리케타이드/펩타이드 백본은 비리보솜 펩타이드 합성효소(NRPS)와 폴리케타이드 합성효소(PKS) 모듈로 구성된 블레오마이신 메가 생합성효소에 의해 조립된다. 비리보솜 펩타이드와 폴리케타이드는 각각 NRPS와 PKS에 의해 아미노산과 짧은 카르복실산으로부터 합성된다. 이러한 NRPS와 PKS는 서로 다른 두 부류의 천연물을 조립하기 위해 유사한 전략을 사용한다. NRP와 I형 PKS는 모두 모듈로 구성된다. 생성된 펩타이드 및 폴리케타이드 제품의 구조적 변형은 각 NRPS 및 PKS 단백질의 모듈 수와 순서에 따라 결정된다.

블레오마이신 아글리콘의 생합성은 세 단계로 시각화할 수 있다.

1. Ser, Asn, His 및 Ala로부터 NRPS 매개 P-3A 형성

2. 말로닐 CoA 및 AdoMet에 의한 P-3A의 PKS 매개 신장을 통한 P-4 생성

3. Thr에 의한 P-4의 P-5로의 NRPS 매개 신장은 β-Ala, Cys 및 Cys에 의해 추가로 신장되어 P-6m을 얻는다.

블레오마이신 구조와 개별 NRPS 및 PKS 도메인 및 모듈의 추론된 기능을 기반으로, 블레오마이신 펩타이드/폴리케타이드/펩타이드 아글리콘의 블레오마이신 메가 생합성효소 주형 어셈블리에 대한 선형 모델이 9개의 아미노산과 1개의 아세트산으로부터 제안되었다.

블레오마이신의 생합성은 아글리콘의 글리코실화에 의해 완료된다. 블레오마이신 자연 발생 유사체에는 2~3개의 당 분자가 있으며 이러한 유사체의 DNA 절단 활성은 주로 플라스미드 이완 및 브레이크 라이트 분석에 의해 평가되었다.^{[47][48][20][21]}

6. 약물 동태

블레오마이신은 정맥 주사 시 즉시, 근육 주사 시 투여 후 1시간에 최고 혈중 농도에 도달한다.^[31] 이후 감소는 2상성이며, 반감기는 α상 24분, β상 242분이다.

블레오마이신은 피부에 많이 분포하며,^[31] 피부, 폐, 신장, 방광에서는 활성형이지만, 간, 비장 등 다른 장기에서는 불활성화된다.^[25]

대부분의 블레오마이신은 대사되지 않고 소변으로 배설되지만, 일부는 아미노펩티다아제에 의해 가수분해되어 비활성형인 데아미드블레오마이신이 된다.^[31]

연고 도포 시, 건강한 피부에서는 거의 흡수되지 않는다.^[26]

7. 화학적 특징

블레오마이신은 A₁~A₆, B₁~B₆, 데메틸 A₂, A₂′_-a, A₂′_-b, B₁′ 등 측쇄가 다른 16종류의 혼합물로 구성되어 있다.^[31] 주성분은 A₂와 B₂이며, A₂는 55~70%, B₂는 25~32%를 함유한다.

8. 역사

블레오마이신은 1962년 일본 과학자 우메자와 하마오가 ''스트렙토마이세스 버티실러스'' 배양액 여과물을 선별하는 과정에서 항암 활성을 발견하면서 처음 발견되었다. 우메자와는 1966년에 이 발견을 발표했다.^[22] 1969년 닛폰 카야쿠에 의해 일본에서 출시되었다. 미국에서는 1973년 7월 FDA의 승인을 받았다. 처음에는 브리스톨-마이어스 스퀴브의 전신인 브리스톨 연구소에서 블레녹산(Blenoxane)이라는 브랜드 이름으로 미국에서 판매되었다.

9. 연구

블레오마이신은 쥐에서 폐섬유증을 유발하는 연구에 사용된다.^[49][23] 이는 폐포 세포 증식을 억제하여 세포 노화를 유도함으로써 가능하다.

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