수소-칼륨 ATP가수분해효소

3. 유전자와 단백질 구조

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 ATP4A와 ATP4B 두 유전자로부터 생성되는 α, β 소단위체로 구성된 이종이량체 단백질이다.^[33][36] α 소단위체는 ATP4A 유전자^[33]에 의해 암호화되며, β 소단위체는 ATP4B 유전자^[36]에 의해 암호화된다.

3. 1. α 소단위체

3. 2. β 소단위체

3. 3. 종간 상동성

4. 효소 기전과 활성

H⁺/K⁺ ATP가수분해효소는 P형 ATP가수분해효소 중 진핵생물 클래스인 P₂형 ATP가수분해효소의 일종이다.^[38] Ca²⁺이나 Na⁺/K⁺ ATP가수분해효소처럼 α, β 기본단위체로 기능하며,^[39] 다른 진핵생물 ATP가수분해효소와 달리 전기적으로 중성이다.^[38]

4. 1. 작동 원리

4. 2. 활성화 과정

5. 임상적 관련성

H⁺/K⁺ ATPase는 위산 관련 질환 치료제의 중요한 표적이 된다. 프로톤 펌프 억제제(PPI)와 치매의 연관성이 독일에서 보고되었으며,^[19] 아스테미졸 및 란소프라졸과 같은 벤즈이미다졸 유도체가 타우 단백질의 이상 응집체(신경섬유 매듭)와 상호 작용하는 방식에 대한 연구도 발표되었다.^[20][21] 뇌의 나트륨-칼륨 펌프에 대한 비선택적 차단이 세포의 삼투압 불균형이나 부종을 유발한다는 가설이 있다.

PPI와 디곡신, 와파린 등 나트륨-칼륨 펌프에 영향을 미치는 다른 약물과의 상호작용은 잘 알려져 있다.^[22] 기억력은 별아교세포와 수소/나트륨-칼륨 펌프에서 발견되는 아데노신 수용체의 알파3 서브유닛과 관련이 있으며, 이는 치매의 초점이 될 수 있다.^[23][24][25] PPI를 장기간 사용하면 알파3 서브유닛이 하향 조절되어 별아교세포 손상이 증가할 수 있다.^[26] TCIRG1 유전자를 통한 골연화증은 노년기 치매와 강한 연관성을 보인다.^[27][28]

5. 1. 위산 관련 질환 치료

5. 2. 억제제의 종류

• H₂ 수용체 길항제: 시메티딘과 같이 ATPase 활성화를 유발하는 신호 전달 경로를 억제한다. 궤양 치료에는 효과적이지만 궤양 형성을 방지하지는 못하며, 약 1주일 후 환자에게 내성이 생겨 효능이 50% 감소한다.^[15]
• 프로톤 펌프 억제제(PPI): 1975년 티모프라졸을 시작으로 개발되었다.^[15] 활성 펌프에 공유 결합하여 수소-칼륨 ATPase를 억제하는 산 활성화 전구 약물이다.^[16] 오메프라졸은 대표적인 PPI로 반감기가 약 90분으로 짧다.^[17]
• 산 펌프 길항제(APA) 또는 칼륨 경쟁적 산 차단제(PCAB): K⁺ 활성 부위에 결합하여 산 분비를 차단하는 억제제이다.^[15] 산 활성화를 필요로 하지 않기 때문에 PPI보다 더 빠른 억제를 제공한다. 레바프라잔은 동아시아에서 임상적으로 사용된 최초의 APA였으며, 임상 시험에서 더 나은 산 조절을 제공하는 것으로 나타나 다른 APA들이 개발되고 있다.^[17]

5. 3. 부작용 및 기타 관련 질환

참조

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_[2] 논문 The gastric HK-ATPase: structure, function and inhibition. 2009
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_[19] 논문 Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis http://archneur.jama[...]
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_[23] 논문 Adenosine A1 and A3 receptors protect astrocytes from hypoxic damage
_[24] 논문 Glial ephrin-A3 regulates hippocampal dendritic spine morphology and glutamate transport
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