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이종이식

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목차

1. 개요

이종이식은 동물 장기를 인간에게 이식하는 기술로, 20세기 초부터 연구가 시작되었다. 면역 거부 반응, 생리학적 문제, 인수공통감염병, 윤리적 문제 등 여러 과제가 존재하지만, 장기 부족 문제를 해결하고 난치병 치료에 기여할 수 있는 잠재력으로 인해 지속적인 연구가 이루어지고 있다. 돼지가 주요 장기 제공원으로 고려되며, 유전자 편집 기술을 통해 면역 거부 반응을 줄이려는 시도가 진행되고 있다. 2020년대 들어 유전자 변형 돼지 장기를 인간에게 이식하는 사례가 보고되었지만, 장기 거부 반응, 바이러스 감염 등의 문제로 인해 추가적인 연구가 필요하다.

2. 역사

이종이식의 개념은 오래전부터 존재했다. 20세기 초, 과학자들은 양, 돼지, 영장류의 장기를 이식하려는 여러 시도를 했다.[10] 1905년에는 만성 신장 질환을 앓는 아이에게 토끼 신장 조각을 이식하는 첫 시도가 있었다.[10]

그러나 장기 거부 반응의 면역학적 기전이 밝혀지면서 이종이식에 대한 관심은 줄었다. 이후 면역 억제제가 발견되면서 이종이식 연구가 다시 활발해졌다.[10] 1954년 조지프 머레이의 성공적인 신장 이식 이후, 과학자들은 인간 장기 기증의 윤리적 문제에 직면하여 대안을 찾기 시작했다.[10]

1984년, '베이비 페이'에게 개코원숭이 심장을 이식한 사례는 큰 주목을 받았으나, ABO식 혈액형 불일치로 인한 거부 반응으로 환아는 사망했다.[95]

20세기 후반, 면역 억제제 개발과 유전공학 기술 발전으로 돼지를 이용한 이종이식 연구가 활발해졌다. 1996년 인도에서 돼지 장기를 사람에게 이식한 사례가 있었지만, 수술 관련자들은 의료 윤리 위반으로 유죄 판결을 받았다.[13]

21세기 들어, 유전자 편집 기술을 이용해 면역 거부 반응을 줄인 돼지 장기 이식이 시도되고 있다. 2021년과 2022년 미국에서 유전자 조작 돼지 신장, 심장을 뇌사자에게 이식한 사례가 보고되었고,[101][102][103] 2024년에는 신부전 환자에게 돼지 신장을 이식하여 생존한 사례도 보고되었다.[26]

2. 1. 비인간 영장류에서 인간으로의 이식

1963년, 툴레인 대학교의 의사들은 죽음에 가까운 6명의 환자에게 침팬지의 신장을 이식하는 시도를 했다. 이 시도와 이후 여러 차례의 영장류 장기 기증 시도가 실패하고, 사체 장기 적출 프로그램이 개발되면서 신부전을 위한 이종 이식에 대한 관심은 줄어들었다.[10] 키스 렘츠마가 시행한 13건의 이식 수술 중 한 명은 9개월 동안 생존하여 교사로 복귀했다. 부검 결과 침팬지 신장은 정상적인 상태였으며 급성 또는 만성 거부 반응의 징후는 보이지 않았다.[12]

1984년, 저형성 좌심 증후군을 앓던 "베이비 페이"로 알려진 미국 여아가 개코원숭이 심장을 이식받아 이종 이식을 받은 최초의 유아 환자가 되었다. 이 시술은 로마 린다 대학교 메디컬 센터의 레너드 리 베일리에 의해 수행되었다. 페이는 21일 후 ABO 혈액형 불일치로 인해 주로 발생한 것으로 여겨지는 체액성 면역 기반의 이식 거부 반응으로 사망했는데, 이는 O형 개코원숭이의 희귀성 때문에 불가피한 것으로 간주되었다. 이식은 일시적인 것으로 의도되었지만, 불행히도 적절한 동종 이식 대체물을 제때 찾을 수 없었다. 이 시술 자체가 이종 이식의 발전을 이루지는 못했지만, 유아를 위한 장기 부족 문제에 대한 경각심을 불러일으켰다. 이 이야기는 큰 반향을 일으켜 당시 유아 장기 부족 위기가 개선되었다.[95]

2. 2. 유전자 조작되지 않은 돼지 장기에서 인간으로의 이식

1996년 12월 중순, 인도 아삼 주 소나푸르에서 유전자 변형을 거치지 않은 돼지의 심장, 폐, 신장을 사람에게 이식하는 최초의 수술이 시행되었고, 1997년 1월에 발표되었다.[13] 수혜자는 32세의 푸르노 사이키아였으며, 수술 직후 여러 감염으로 사망했다.[13][15] 수술은 인도 흉부외과 의사 다니 람 바루아와 그의 동료 2명인 조나단 호 케이싱(홍콩의 웨일스 왕자 의료 연구소 소속)[16], C.S. 제임스가 집도했다.[13] 바루아는 사이키아가 기존의 수술에 반응하지 않았으며, 환자와 그의 가족이 이 수술에 동의했다고 주장했다.[17]

1997년 1월 9일, 수술에 관련된 세 명 모두 1994년 인체 장기 및 조직 이식법 위반 혐의로 체포되었다.[13][18] 바루아는 의료계에서 "미친 과학자"로, 이 수술은 "사기극"으로 불렸다. 바루아는 수술을 하지 않았다는 진술서에 서명했지만, 이후 이 자백이 강요된 것이라고 주장했다.[17][14] 그들은 비윤리적 수술 및 과실치사 혐의로 유죄 판결을 받고 40일 동안 투옥되었다.[19] 다니 람 바루아의 수술 연구소는 필요한 등록도 하지 않은 것으로 밝혀졌다.[20]

비평가들은 다니 람 바루아의 주장과 의료 절차가 과학계에서 진지하게 받아들여지거나 인정되지 않았다고 말했는데, 그 이유는 그의 연구 결과를 과학적으로 동료 검토를 거치지 않았기 때문이다.[21] 1992년에도 바루아와 호는 홍콩에서 수술 중 윤리 위반으로 불만을 제기받았는데, 당시 그들은 바루아가 개발한 동물 조직으로 만든 심장 판막을 이식했다. 1년 후, 6명의 환자가 사망했다. 《아시안 메디컬 뉴스》는 "수술 절차와 시행의 윤리에 대한 심각한 우려"가 제기되었다고 보도했다.[14]

2. 3. 유전자 조작된 돼지 장기에서 인간으로의 이식

2021년 9월, 로버트 몽고메리가 이끄는 외과 의사들은 뉴욕 대학교 랭곤 헬스에서 뇌사 상태의 인간에게 갈락토스-알파-1,3-갈락토스(alpha-gal)를 제거하는 단일 유전자 변형을 거친 돼지 신장 이식을 최초로 시행하여 즉각적인 거부 반응의 징후를 보이지 않았다.[22][23]

2022년 1월, 메릴랜드 대학교 의료 센터의 외과 의사들은 유전자 조작된 돼지 심장을 말기 심장병 환자에게 이식했으나, 환자는 수술 후 두 달 뒤에 사망했다.[103]

2023년 7월, NYU 랭곤 이식 연구소의 외과 의사들은 갈락토스-알파-1,3-갈락토스 (alpha gal) 당 생성을 위한 유전자가 제거된 돼지의 신장(및 흉선)을 뇌사로 선언되었지만 인공호흡기에 의존하고 있는 환자에게 이식했다.[24][25] 이 신장은 한 달 이상 최적의 기능을 유지했다.

2024년 3월, 매사추세츠 종합 병원의 외과 의사들은 이전에 이식받은 인간 신장이 실패한 환자 리처드 슬레이먼에게 69개의 유전체 편집을 거친 돼지 신장 이종 이식을 시행했다.[26][27][28] 슬레이먼은 몇 달 후 신장 거부 반응의 징후 없이, 관련 없는 원인으로 사망했다.[29]

3. 잠재적 용도

이종이식은 장기 부족 문제를 해결하고, 장기 이식을 기다리는 환자들의 생존율을 높일 수 있다.[39] 초기 임상 시험에서는 암, 당뇨병, 간부전, 파킨슨병과 같은 난치병 치료에 다른 종의 세포나 조직을 사용하는 연구가 진행 중이다.[39]

유리화 기술이 발전하면 이종 세포, 조직, 장기를 장기간 보관할 수 있어 이식에 더 쉽게 사용할 수 있게 될 것이다. 돼지나 개코원숭이의 장기와 같은 동물 장기는 인간 유전자로 유전자 조작되어 환자의 면역 체계가 자신의 신체 일부로 받아들이도록 할 수 있다.[60] 장기 부족과 동종 이식의 이식 거부 문제를 해결하기 위한 대안으로 이종이식이 다시 부상하고 있으며, 잠재적으로 더 효과적인 해결책이 될 수 있다.[40][41][42]

면역 결핍 쥐에 인간 종양 세포를 이식하는 것은 종양학 연구에서 자주 사용되는 기법이다.[43] 이 기법은 이식된 종양이 다양한 암 치료에 얼마나 민감하게 반응하는지 예측하는 데 사용된다. 잭슨 연구소를 포함한 여러 회사에서 이 서비스를 제공한다.[44]

인간 장기를 동물에게 이식하여 인간 생물학을 연구하는 방법도 있다.[45] 이는 인간 환자를 해치지 않고 연구할 수 있는 강력한 기법이며, 미래에는 인간 환자에게 이식할 인간 장기의 대안으로도 제안되고 있다.[45] 예를 들어, 가노겐 연구소의 연구자들은 인간 태아 신장을 쥐에게 이식하여 생명 유지 기능과 성장을 입증했다.[46]

4. 장기 제공원으로 고려되는 동물

초기에는 인간과 유전적으로 가까운 침팬지나 개코원숭이 같은 영장류가 장기 제공원으로 고려되었다. 침팬지는 장기 크기가 인간과 비슷하고 혈액형 적합성이 좋아 이종 이식 후보로 간주되기도 했다.[47] 그러나 침팬지는 멸종 위기 종으로 지정되어 다른 대안이 필요했다. 개코원숭이는 쉽게 구할 수 있지만, 작은 신체 크기, O형 혈액형의 희소성, 긴 임신 기간, 적은 수의 새끼 등 여러 문제점이 있었다.[47] 또한 영장류는 인간과 너무 가까워 질병 전염 위험이 높다는 문제도 있었다.[47]

이러한 이유로 현재는 돼지가 가장 유력한 장기 제공원으로 꼽힌다.

4. 1. 돼지

돼지(''Sus scrofa domesticus'')는 이종 이식에 가장 적합한 장기 기증 후보로 여겨진다. 인간과 계통 발생학적 거리가 멀어 종간 질병 전파 위험이 감소하기 때문이다.[1] 돼지는 번식이 쉽고, 임신 기간이 짧으며, 한 번에 많은 수의 새끼를 낳는다.[48] 또한 저렴한 비용으로 병원균 없는 시설에서 사육이 용이하며, 유전자 편집 기술을 통해 거부 반응과 잠재적인 인수 공통 감염병 문제를 해결할 수 있다.[48]

돼지 장기는 해부학적으로 인간 장기와 크기가 비슷하고, 수 세대에 걸쳐 가축화되어 인간과 밀접하게 접촉해 왔기 때문에 새로운 감염성 병원체가 발생할 가능성이 적다.[49] 실제로 돼지 유래 인슐린은 당뇨병 환자 치료에 성공적으로 사용되어 왔다.[50] 유전자 조작 돼지가 점차 일반화되면서 윤리적 갈등을 야기하기도 하지만, 이식 성공률을 높이는 데 기여하고 있다.[51]

현재 이종 이식 실험에서는 돼지를 기증자로, 개코원숭이를 인간 모델로 가장 많이 사용한다. 2020년 미국 식품의약국(FDA)은 돼지가 알파-갈 당을 생성하지 않도록 유전자 변형을 승인했다.[52] 돼지 장기는 신장 및 심장 이식을 위해 인간에게 사용되어 왔다.[34][22][26][30][38] 2022년 1월, 메릴랜드 대학교 연구팀은 유전자 조작된 돼지 심장을 심장병 환자에게 이식하는 데 성공했다.[103]

5. 이종이식의 문제점

이종이식은 동물의 장기를 사람에게 이식하는 것이지만, 몇 가지 중요한 문제점을 안고 있다.


  • 면역학적 문제: 동종이식보다 훨씬 심각한 면역 거부 반응이 일어날 수 있다. 초급성, 급성 혈관, 세포성, 만성 거부 반응 등이 있으며, 이식 후 수 분 내에 발생하는 초급성 거부 반응은 특히 치명적이다.[53] 이종이식 거부 반응을 극복하기 위해 조혈 키메라증을 이용한 연구가 진행 중이다.[60]

  • 조절되지 않는 응고: 이종 장기 이식은 혈액 응고에 다양한 문제를 일으킬 수 있다. 응고병증, 혈소판 감소증, 혈전증 등이 발생할 수 있으며, 이는 심각한 출혈이나 혈관 막힘으로 이어질 수 있다.[62]

  • 생리학적 문제: 동물 장기가 인간 장기의 기능을 완벽하게 대체할 수 있는지에 대한 의문이 남아있다. 장기 크기, 수명, 호르몬 및 단백질 차이, 환경, 온도 등 다양한 요인을 고려해야 한다.[1]


문제점설명
크기돼지 장기는 이식 후에도 계속 성장할 수 있으며, 이는 수용자의 범위를 제한한다.[1]
수명돼지의 수명은 약 15년으로, 이식된 장기의 노화 과정은 아직 밝혀지지 않았다.[1]
호르몬 및 단백질 차이분자적 비호환성으로 인해 중요한 조절 과정에 문제가 생길 수 있다. 특히 간 이식에서 이러한 문제가 두드러진다.[1][54]
환경돼지 심장은 인간과 다른 해부학적 위치와 정수압 환경에서 작동한다.[54]
온도돼지의 체온은 39°C로 인간보다 2°C 높다. 이 온도 차이가 효소 활성에 미치는 영향은 알려지지 않았다.[1]


  • 인수공통감염병 (Xenozoonosis): 동물에서 인간으로 질병이 전파될 위험이 있다. 특히 돼지 내생 레트로바이러스(PERV)는 수직 감염을 일으켜 유행병을 유발할 수 있다.[66] HIV와 같이 동물에서 유래한 질병이 인간에게 전파된 사례가 있으며, 면역 억제제 사용은 환자를 감염에 더욱 취약하게 만든다.[66] 이러한 위험 때문에 이종이식 수혜자는 평생 감시가 필요하며, 감염 징후가 보이면 격리해야 한다.[66]

5. 1. 면역학적 문제

이종이식은 동종이식보다 훨씬 심각한 면역 거부 반응을 일으킬 수 있다. 이종이식 거부 반응에는 초급성 거부 반응, 급성 혈관 거부 반응, 세포성 거부 반응, 만성 거부 반응 등이 있다.[53]

  • 초급성 거부 반응: 이식 후 수 분에서 수 시간 내에 발생하는 매우 빠르고 격렬한 반응으로, 수혜자의 혈액 내에 이미 존재하는 항체(XNA)가 이식된 장기 세포 표면의 항원과 결합하여 발생한다.
  • 급성 혈관 거부 반응: 초급성 거부 반응이 예방된 경우 2~3일 이내에 발생하며, 이식편 내피 세포와 숙주 항체, 대식세포, 혈소판 사이의 상호 작용으로 인해 염증, 혈전증, 혈관벽 괴사 등이 나타난다.
  • 세포성 거부 반응: 세포성 면역에 기반하며, 자연 살해 세포(NK 세포)와 T 림프구에 의해 매개되어 이종이식에 축적된 면역 세포들이 이식된 장기를 공격한다.
  • 만성 거부 반응: 느리고 점진적으로 진행되며, 초기 거부 반응을 거친 이식편에서 흔히 발생한다. 섬유증, 동맥경화증 등이 주요 원인이며, 장기의 병리학적 변화를 초래하여 결국 이식편을 교체해야 한다.


이러한 거부 반응들은 동종이식보다 일반적으로 더 극심하며, 이종이식 거부 반응을 초래하고, 경우에 따라 수혜자가 즉시 사망할 수 있다.[53]

빠르고 격렬한 초급성 거부 반응은 숙주 유기체에 존재하는 항체 때문에 나타나며, 이러한 항체를 이종반응성 자연 항체(XNA)라고 한다.[1]

초급성 및 급성 혈관 거부 반응을 피할 수 있다면, 순환하는 이종 항체(XNA)가 존재하더라도 이종 이식편이 생존하는 적응이 가능하다. 보체 연쇄 반응이 중단되거나, 순환 항체가 제거되거나, 항체의 기능이 변경되거나, 이식편 표면 항원 발현에 변화가 생기면, 이식편은 체액성 거부 반응에서 벗어난다.[58] 이를 통해 이종 이식편은 헴 산소화 효소-1(헴의 분해를 촉매하는 효소)과 같이 손상에 대한 저항을 돕는 보호 유전자를 상향 조절하고 발현할 수 있다.[49]

조직 거부 반응을 피하기 위한 전략으로 조혈 키메라증을 이용하여 공여자에 대한 무반응을 유도하는 방법이 제안되었다.[60] 공여자의 줄기 세포를 수혜자의 골수에 도입하여 수혜자의 줄기 세포와 공존하게 하고, 조혈 작용을 통해 생성된 림프구 전구 세포가 흉선으로 이동하면, 자신에게 반응하는 T 세포는 음성 선택에 의해 제거된다. 수혜자의 골수에 공여자의 줄기 세포가 존재하면 공여자에 반응하는 T 세포가 자가 반응성으로 간주되어 세포자멸사를 겪게 된다.[1]

5. 1. 1. 초급성 거부 반응

이식 후 수 분에서 수 시간 내에 발생하는 매우 빠르고 격렬한 면역 반응이다. 이는 수혜자의 혈액 내에 존재하는 항체(XNA)가 돼지 장기 세포 표면의 항원(주로 갈락토스-알파-1,3-갈락토스(α-Gal))과 결합하여 발생한다.[49] XNA는 젖먹이 때 장 내에 갈락토스 잔기를 가진 세균이 집락하면서 생성되어 혈액 내에서 순환하며, IgM 항체가 주를 이루지만 IgG, IgA도 포함된다.[49]

XNA의 결합은 고전적 보체 활성화 경로를 통해 보체 활성화를 시작한다. 이는 내피 세포 파괴, 혈소판 탈과립, 염증, 응고, 피브린 침착 및 출혈을 일으켜, 이식된 장기의 혈전증과 괴사를 초래한다.[49]

초급성 거부 반응은 이식된 장기(예: 돼지 신장)가 수혜자의 면역계에 의해 빠르게 공격받고 파괴될 때 발생하는 심각하고 즉각적인 면역 반응이다. 돼지 신장 이종이식에서 이 반응은 수혜자의 혈액 내에 이미 존재하는 항체가 돼지 신장 세포 표면의 항원을 인식하고 결합하면서 유발된다. 이러한 항체 결합은 보체계를 활성화하여 이식 장기 혈관에 광범위한 혈전과 염증을 일으킨다. 그 결과, 신장은 빠르게 허혈성(혈류 부족)이 되고 급성 손상을 입어, 종종 장기가 즉시 손실된다.

초급성 거부 반응은 이식된 신장의 급격하고 완전한 실패를 초래해 수혜자에게 심각한 영향을 미친다. 이는 신장 기능 회복이라는 이식 목적을 훼손할 뿐 아니라, 수혜자에게 심각한 건강 위험을 초래한다. 갑작스러운 신장 기능 상실은 체내 노폐물과 체액 축적을 유발하여 부종, 전해질 불균형, 생명을 위협하는 합병증을 일으킬 수 있다. 또한, 초급성 거부 반응은 즉각적인 의학적 개입을 필요로 하며, 거부된 신장 제거, 투석 복귀, 다른 이식원 탐색 등 대체 치료 옵션을 모색해야 한다.

초급성 거부 반응은 이종 이식 성공에 큰 장벽이 되기 때문에, 이를 극복하기 위한 여러 전략이 연구되고 있다.

5. 1. 2. 급성 혈관 거부 반응

급성 혈관 거부 반응은 지연형 이종성 거부 반응이라고도 하며, 초급성 거부 반응이 예방될 경우 부적합 이종이식편에서 2~3일 이내에 발생한다.[54] 이 과정은 초급성 거부 반응보다 훨씬 더 복잡하며, 현재 완전히 이해되지 않고 있다. 급성 혈관 거부 반응은 생체 내에서 단백질 합성을 필요로 하며, 이식편 내피 세포와 숙주 항체, 대식세포, 혈소판 사이의 상호 작용에 의해 유발된다. 이 반응은 주로 대식세포와 자연 살해 세포(소수의 T 세포 포함)의 염증성 침윤, 혈관 내 혈전증, 혈관벽의 섬유소양 괴사로 특징지어진다.[54]

XNA(이종반응성 자연 항체)가 공여 내피에 결합하면 숙주 대식세포뿐만 아니라 내피 자체도 활성화된다. 내피 활성화는 유전자 유도 및 단백질 합성이 관련되어 있기 때문에 II형으로 간주된다. XNA 결합은 궁극적으로 응고 촉진 상태의 발달, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 분비, 그리고 E-셀렉틴, 세포간 부착 분자-1(ICAM-1), 혈관 세포 부착 분자-1(VCAM-1)과 같은 백혈구 부착 분자의 발현으로 이어진다.[49]

이 반응은 일반적으로 조절 단백질과 그 리간드 간의 결합이 응고 및 염증 반응 조절에 도움이 되면서 더욱 악화된다. 그러나 공여 종과 수혜자 간의 분자적 부적합성(예: 돼지 주요 조직 적합성 복합체 분자와 인간 자연 살해 세포)으로 인해 이러한 현상이 발생하지 않을 수 있다.[54]

5. 1. 3. 세포성 거부 반응

세포성 거부 반응은 세포성 면역에 기반하며, 이종이식에 축적되어 손상을 일으키는 자연 살해 세포(NK 세포)와 직접 및 간접 이종인식을 통해 MHC 분자에 의해 활성화되는 T 림프구(T 세포)에 의해 매개된다.[1]

직접 이종인식에서 이종이식의 항원 제시 세포는 이종 MHC II형 분자를 통해 수용자 CD4+ T 세포에 펩티드를 제시하여 인터루킨 2(IL-2)를 생성한다. 간접 이종인식은 수용자 항원 제시 세포에 의한 이종이식의 항원 제시를 CD4+ T 세포에 관여한다. 탐식된 이식 세포의 항원은 숙주의 I형 MHC 분자에 의해 CD8+ T 세포에도 제시될 수 있다.[1][59]

이종이식에서의 세포 거부의 강도는 불확실하게 남아 있지만, 다른 동물 간의 펩티드 차이로 인해 동종이식보다 더 강할 것으로 예상된다. 이는 잠재적으로 이물질로 인식되는 더 많은 항원으로 이어져 더 큰 간접 이종 반응을 유발한다.[1]

5. 1. 4. 만성 거부 반응

만성 거부 반응은 느리고 점진적으로 진행되며, 초기 거부 반응 단계를 거친 이식편에서 흔히 발생한다.[54] 과학자들은 만성 거부 반응이 정확히 어떻게 작용하는지 아직 명확히 알지 못하며, 이종이식편은 초기 급성 거부 반응 단계를 넘어서 생존하는 경우가 드물기 때문에 이 분야의 연구는 어렵다. 그럼에도 불구하고, XNA와 보체계는 주로 관여하지 않는 것으로 알려져 있다.[54] 이종이식편의 섬유증은 면역 반응, 사이토카인(섬유아세포를 자극)에 의한 반응, 또는 급성 거부 반응 시 세포 괴사 후의 치유의 결과로 발생한다. 아마도 만성 거부 반응의 주요 원인은 동맥경화증일 것이다. 이식편 혈관벽의 항원에 의해 이전에 활성화된 림프구는 대식세포를 활성화하여 평활근 성장 인자를 분비하게 한다. 이는 혈관벽에 평활근 세포가 축적되어 이식편 내 혈관이 경화되고 좁아지는 결과를 초래한다. 만성 거부 반응은 장기의 병리학적 변화를 초래하며, 수년 후 이식편을 교체해야 하는 이유이다.[59] 또한 동종이식과 비교하여 이종이식에서 만성 거부 반응이 더 공격적으로 나타날 것으로 예상된다.[61]

5. 1. 5. 조절되지 않는 응고

α1,3GT가 없는 녹아웃 마우스를 이용한 실험에서 αGal 에피토프가 감소하여 초급성 거부 반응은 줄었지만, 응고병증이라고도 불리는 조절 장애 응고는 여전히 문제로 남아있었다.[62]

이종 장기 이식은 혈액 응고에 다양한 문제를 일으킨다. 예를 들어, 신장 이식은 심장 이식보다 응고병증을 더 많이 일으키는 반면, 간 이종 이식은 심각한 혈소판 감소증을 유발하여 수일 내에 출혈로 인한 사망을 초래할 수 있다.[62] 혈전증과 같은 응고 장애는 단백질 C 항응고 시스템에 영향을 미치는 기존 항체에 의해 유발될 수 있다. 일부 돼지 이식 세포는 인간 조직 인자 발현을 유도하여 이종 이식된 장기 주변에 혈소판과 단핵구 응집을 유발하여 심각한 응고를 일으킬 수 있다.[63] 돼지 폰 빌레브란트 인자와의 접촉으로 인해 혈소판 축적이 자발적으로 발생할 수도 있다.[63]

이식되는 장기에 따라 달라지는 응고 활성을 제어할 수 있는 형질전환 돼지가 개발된다면, 매년 장기 기증을 받지 못해 사망하는 7만 명의 환자들에게 이종이식이 더 널리 사용될 수 있을 것이다.[63]

5. 2. 생리학적 문제

동물 장기가 인간 장기의 생리학적 기능을 대체할 수 있는지 여부를 결정하기 위해서는 광범위한 연구가 필요하다. 많은 문제점은 다음과 같다.

문제점설명
크기돼지의 경우, 장기 기증에 적합한 크기로 어린 돼지에서 장기를 채취하는데, 이 장기는 이식 후에도 계속 성장할 수 있다.[1] 또한 장기의 크기에 따라 이종 이식의 잠재적인 수용자 범위가 제한된다.
수명대부분 돼지의 수명은 대략 15년이며, 현재 이종이식된 장기가 어떻게 노화되는지는 알려져 있지 않다.[1]
호르몬 및 단백질 차이일부 단백질은 분자적으로 호환되지 않아 중요한 조절 과정의 오작동을 일으킬 수 있다. 이러한 차이점은 간이 많은 단백질 생산에 중요한 역할을 하기 때문에 간 이종이식의 전망을 덜 유망하게 만든다.[1][54]
환경돼지 심장은 인간과 다른 해부학적 부위에서 다른 정수압 하에서 작동한다.[54]
온도돼지의 체온은 39°C로 (평균 인간 체온보다 2°C 높다). 중요한 효소의 활성에 미치는 이러한 차이점의 영향은 현재 알려져 있지 않다.[1]



동물의 장기를 사용하여 인간의 장기를 생리학적으로 대체하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.

5. 3. 인수공통감염병 (Xenozoonosis)

이종이식은 동물에서 인간에게 질병이 전파될 위험, 즉 인수공통감염병(Xenozoonosis, 제노수노시스)의 위험을 수반한다. 이는 종간 장벽을 넘어 전염성 병원체가 전파되는 현상으로, 조류 인플루엔자처럼 과거에 발생한 사례가 있다.[64]

이종이식은 다음과 같은 이유로 질병 전파 가능성을 높인다.[65]

  • 이식은 질병 전파를 막는 물리적 장벽을 무너뜨린다.
  • 이식 수혜자는 면역 억제 상태에 놓인다.
  • 형질전환 돼지의 인간 보체 조절 인자(CD46, CD55, CD59)는 바이러스 수용체 역할을 하여 바이러스를 보호할 수 있다.[65]


돼지는 헤르페스 바이러스, 로타바이러스, 파보바이러스, 서코바이러스 등을 옮길 수 있다.[65] 이 중 일부는 검사로 제거 가능하지만, 음식이나 신발 등으로 다시 오염될 수 있어, 장기 기증 돼지는 엄격한 사육 환경과 정기적인 미생물 검사가 필요하다.[65]

특히 우려되는 것은 돼지 게놈에 삽입된 돼지 내생 레트로바이러스(PERV)이다. 이는 수직 감염을 일으킬 수 있으며, 개인 감염뿐 아니라 인간 집단에서의 유행병 위험도 있다.[66] HIV처럼 원숭이에서 인간으로 전파된 질병의 사례도 있다. 이종이식의 또 다른 문제는 면역 거부 반응이며, 이를 억제하기 위한 면역 억제제 사용은 환자를 다른 감염에 취약하게 만든다.[66]

이러한 위험 때문에 미국 FDA는 이종이식 수혜자를 평생 감시하고, 인수공통감염병 징후가 보이면 격리해야 한다고 제안했다.[66] 2005년 호주 국립 보건 의료 연구 위원회(NHMRC)는 동물 바이러스 전파 위험을 이유로 이종이식에 대한 18년 모라토리엄을 선언했으나, 2009년 위험이 최소화될 수 있다는 검토 결과에 따라 폐지되었다.[67][68]

내인성 레트로바이러스는 대부분의 포유류 게놈에 존재하며, 과거 바이러스 감염의 흔적이다. 이들은 숙주 종에서는 보통 감염성이 없지만, 다른 종에서는 감염성을 가질 수 있다.[49] 돼지 내생 레트로바이러스(PERV)는 배양된 돼지 신장 세포에서 발견되었으며,[69] 대부분의 돼지 품종은 DNA에 약 50개의 PERV 게놈을 가지고 있다.[70] 이들 중 일부는 감염성 바이러스를 생성할 수 있어, 모든 프로바이러스 게놈의 서열 분석이 필요하다.[71] 두 개의 결함 있는 PERV 게놈이 상보성과 유전자 재조합을 통해 감염성 바이러스를 생성할 수도 있다.[71]

PERV는 세 가지 하위 그룹(PERV-A, PERV-B, PERV-C)으로 나뉘며, PERV-A와 PERV-B는 배양된 인간 세포를 감염시킬 수 있다.[70][72] PERV 전파가 확인된 실험적 이종이식은 없지만, 인간 감염 가능성을 배제할 수는 없다.[65] CRISPR Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 돼지 세포 내 모든 PERV를 비활성화하고, 배양된 돼지 세포에서 인간 세포로의 감염을 제거한 연구 결과도 있다.[73][74][75][76]

6. 윤리적 문제

이종이식은 인간의 생명 연장을 위해 동물을 희생시키는 것에 대한 윤리적 논쟁을 야기한다. 동물 권리 단체는 인간의 사용을 위해 동물의 장기를 채취하는 것에 반대하며 이종이식에 대한 동물 복지 문제를 제기한다.[77] 1984년 베이비 페이 사건을 계기로 동물 권리 운동가들이 항의하기 시작했고, 언론의 주목을 받으면서 일부 사람들은 아픈 인간의 생명을 유지하기 위해 동물의 장기를 사용하는 것은 비윤리적이며 동물의 권리를 침해한다고 느낀다는 것이 알려졌다.[82] 이식 지지자들은 인간의 생명을 구하는 것이 동물의 희생을 정당화한다고 주장한다.[82]

피터 싱어 등은 많은 영장류가 정신 지체 인간 및 인간 유아보다 더 훌륭한 사회 구조, 의사 소통 기술 및 애정을 보인다고 표현했다.[83] 현대 과학자들은 이종 이식의 잠재적 이점이 위험보다 크기 때문에 이종 이식을 추구하는 것이 도덕적인 선택이라고 주장한다.[79] 주요 종교 중 유전자 변형 돼지 장기를 생명을 구하는 이식에 사용하는 것에 반대하는 곳은 없다.[80] 그러나 불교와 자이나교와 같은 종교는 오랫동안 모든 생물에 대한 불살생을 옹호해 왔다.[51]

일반적으로 돼지와 소 조직을 인간에게 사용하는 것에 대해서는 일부 종교적 신념과 몇 가지 철학적 반대를 제외하고는 거의 저항이 없다.[81]

6. 1. 환자의 사전 동의

자율성과 사전 동의는 이종이식의 미래 사용을 고려할 때 중요하다.[84] 이종이식을 받는 환자는 시술 절차에 대해 충분히 알고 있어야 하며, 자신의 선택에 외부의 영향이 없어야 한다.[84] 환자는 이식의 위험과 이점을 이해해야 한다.[84] 이종이식은 미래의 의학적 이점을 가질 수 있지만, 전염성 질환을 인류에게 도입하고 확산시킬 수 있는 심각한 위험도 있다.[89] 환자는 이식으로 인해 감염증에 걸릴 가능성도 있으므로, 정기적인 건강 검진을 받는 것을 전제로 한다.[145][146][147]

영국 지침은 환자가 다음 사항에 동의해야 한다고 명시하고 있다.[89]

  • 역학 조사를 위해 보관될 신체 샘플의 정기적인 제공
  • 사망 시 부검, 사후 샘플 보관, 가족에게 이 동의 사실 공개
  • 혈액, 조직 또는 장기 기증을 삼가할 것
  • 성관계 시 장벽 피임법 사용
  • 이름과 현재 주소를 등록하고 해외 이주시 관련 보건 당국에 통지할 것
  • 연구자, 전문적인 서비스를 구하는 모든 의료 전문가, 현재 및 미래의 성 파트너와 같은 가까운 접촉자에게 이종이식 수혜자로서의 자신의 상태를 포함한 기밀 정보를 공개할 것


환자는 평생 동안 또는 정부가 공중 보건 안전 조치가 더 이상 필요하지 않다고 결정할 때까지 이러한 규칙을 준수해야 한다.[89]

7. 배반포 보완법

재생 의학 분야에서는 배반포 보충법(blastocyst complementation)이라고 불리는 기술이 검토되고 있다. 이는 췌장 형성이 불가능한 돼지 배아, 혹은 신장 형성이 불가능한 돼지 배아 등 특정 장기를 형성할 수 없는 배아를 이용한다. 다른 동물의 줄기 세포를 해당 배아의 적절한 시기에 주입함으로써, 발생 과정에서 결손된 장기를 해당 동물의 줄기 세포가 보충하려는 성질을 이용하여, 이종 다능성 줄기 세포로부터 기능을 가진 장기를 인 비보에서 생성하려 시도하고 있다.[115] 숙주 동물의 장기가 형성되지 않으므로, 기증 세포가 우세하게 분화할 수 있는 미세 환경(니치)이 형성되어, 목적하는 장기가 기증 세포로 구성되게 된다.

배반포 보충법을 사용하여 인간 장기를 만들기 위해서는 발생 과정에서 인간 세포와 숙주 세포 간의 분자 수준에서의 관계를 깊이 이해하는 것이 중요하다.

특히, 키메라 동물 내의 신경 및 생식계 조직에 인간 세포가 어느 정도 포함될지가 윤리적인 문제로 이어질 가능성이 있다. 이러한 우려는 신경이나 생식계 세포로 분화될 수 없는 인간 세포를 사용함으로써 완화할 수 있다. 또한, 배반포 보충법을 사용하여 목적하는 장기를 인간 세포로 보충한다면, 키메라 동물 내에서 인간 세포의 비율이 상당히 낮기 때문에 윤리적인 문제는 경감될 것으로 생각된다. 이식용 장기가 현저히 부족한 상황과 윤리적인 문제 사이의 균형을 고려해야 한다.[116][117][118]

배반포 보충법은 큰 기대를 받고 있지만, 기술적인 어려움도 존재한다. 주입된 줄기 세포가 사멸하거나, 분화하지 않거나, 기증 줄기 세포와 숙주 동물 간의 분자 기전의 차이 등으로 인해 다른 종 간의 키메라 동물을 만드는 것은 어렵다. 다른 종의 세포 간에는 리간드와 수용체가 달라서 세포가 부착되지 않거나, 이식 후 발생 속도가 달라서 키메라 효율이 저하될 수 있다고 생각된다.

배반포 보충법의 성공을 위해서는 목적하는 장기로 분화할 수 있는 능력을 가진 인간 줄기 세포의 제작, 그리고 숙주 동물과 키메라를 형성하는 능력이 높은 인간 줄기 세포의 제작이 중요해진다.

이 페이지에서 주로 소개하고 있는 유전자 편집된 돼지로부터의 장기 이식과 배반포 보충법은 두 기술을 통합할 수 있다. 예를 들어, 현재 기술로는 배반포 보충법으로 만들어진 장기의 혈관은 숙주 세포로 구성되어 있으며, 장기 니치를 이용하더라도 해당 장기의 세포가 모두 기증 세포 유래라고는 할 수 없다. 따라서, 인간에게 이식을 고려할 때, 숙주가 되는 돼지에 대한 인간의 거부 반응도 억제하는 것이 필요할 수 있다.

가까운 미래에는 말기 장기 부전 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해, 축산 동물을 사용하여 환자 자신의 세포로부터 이식 가능한 인간 장기를 생성할 수 있게 될지도 모른다.

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