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골형성부전증

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목차

1. 개요

골형성부전증은 뼈가 약해 쉽게 골절되는 유전 질환으로, 다양한 유형이 존재하며, 1979년 데이비드 실렌스가 개발한 분류 체계와 유전적 원인에 따른 분류가 사용된다. 가장 흔한 유형은 제1형이며, COL1A1 또는 COL1A2 유전자의 돌연변이로 발생한다. 2021년 기준으로 21가지 유형이 정의되었으며, 각 유형은 증상의 심각도, 유전적 원인, 멘델 유전 방식에 따라 구분된다. 주요 증상으로는 낮은 골밀도, 골절, 관절 과운동성, 청력 손실, 심혈관 및 호흡기 문제, 위장 문제 등이 나타날 수 있다. 진단은 의학 영상, DNA 또는 콜라겐 단백질 분석을 통해 이루어지며, 출생 전 검사를 통해 예방할 수 있다. 치료는 골절 관리, 통증 완화, 물리 치료, 수술 등이 포함되며, 비스포스포네이트, 비타민 D 보충, 골수강 내 삽입물 삽입 등의 치료법이 사용될 수 있다. 발생률은 출생 2만 명당 1명으로 추정되며, 유전 상담과 출생 전 검사를 통해 예방할 수 있다.

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골형성부전증
질병 개요
이름골형성부전증
영어 이름Osteogenesis imperfecta
동의어취약골 질환
로브스테인 증후군
골취약증
브롤리크 질환
특발성 골연화증
골형성부전증 환자의 특징적인 푸른 공막
청색공막은 골형성부전증의 전형적인 비병리학적 징후임.
임상 정보
진료 분야소아과학
의학 유전학
정형외과학
증상쉽게 골절되는 뼈
공막의 푸른 빛깔
작은 키
관절 과운동성
청력 손실
발병 시기출생 시
지속 기간장기간
원인유전: 상염색체 우성 또는 de novo 돌연변이
진단증상 기반, DNA 검사
예방착상 전 유전 진단
관리건강한 생활 습관 (운동, 금연), 장골에 금속 막대 삽입
약물비스포스포네이트
예후유형에 따라 다름
빈도15,000–20,000명 중 1명
X선 사진
왼쪽 팔뚝의 골형성부전증 X선 사진
왼쪽 팔뚝
척추, 가슴, 골반의 골형성부전증 X선 사진
척추, 가슴, 골반
오른쪽 팔의 골형성부전증 X선 사진
오른쪽 팔
오른쪽 대퇴골의 골형성부전증 X선 사진
오른쪽 대퇴골
X선 사진 설명24세 미국인 남성의 4장의 X선 사진. 피험자는 평생 동안 100회 이상의 골절을 경험했으며, 소아기에 IVB형 골형성부전증이라는 임상진단을 받았다. 2018년 유전자 진단을 통해 이전에 목록화되지 않은 병인성변이가 확인되었으며, 그 변이는 엑손 19에서 I형 프로콜라겐의 proα2(I) 사슬을 암호화하는 유전자, COL1A2였다. 유년 시절의 방치와 빈곤으로 인해 피험자는 골수강 내 못을 삽입하는 수술을 받은 적이 없다. 불유합이 뚜렷하게 나타나는데, 피험자가 사춘기에 상완골과 대퇴골이 부러졌음에도 불구하고 정형외과 치료를 받지 못했기 때문이다. 또한 심각한 척추측만증과 척추후만증도 뚜렷하게 관찰된다. 필름의 대비가 불가피하게 낮아지는 것은 피험자의 비만과 낮은 골밀도 (BMD)의 조합 때문이다. 피험자의 BMD Z-점수는 2018년에 실시한 이중에너지 X선 흡수법 (DXA) 스캔 결과에 따르면 -4.1이었다.
식별
OMIM166200
메들라인플러스001573
eMedicine 주제ped/1674
질병 데이터베이스9342
MeSH IDD010013
오르파넷666

2. 분류

wikitext

현대에는 골형성부전증(OI)에 대한 두 가지 분류 체계가 사용된다. 첫 번째는 1979년 데이비드 실렌스가 개발한 것으로, 환자를 질병의 유전적 원인을 고려하지 않고 임상 증상에 따라 4가지 유형 또는 증후군으로 분류한다.[28] 두 번째 체계는 실렌스 모델을 확장한 것으로, 새로운 유형이 유전적으로 발견됨에 따라 번호가 매겨진다.[83][29] 따라서 골형성부전증 환자는 "임상적" 유형과 "유전적" 유형을 모두 가지고 있다고 설명할 수 있으며, 이들은 동일할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.[29]

제1형은 가장 흔하며, 사례의 90%는 ''COL1A1'' 또는 ''COL1A2''의 돌연변이로 인해 발생한다.[2] 증상은 유형 간에, 그리고 심지어 같은 가족 구성원 사이에서도 사람마다 광범위하게 다르다.[30]

2021년 기준으로 21가지 유형의 골형성부전증이 정의되었다:[31][32]

실렌스의 4가지 유형
유형설명유전자OMIM멘델 유전발생 빈도정의됨[33]
경증Null COL1A1 대립유전자166200상염색체 우성, 34% de novo[34]30,000명 중 1명[35]1979[29]
주산기 치명적[3]COL1A1, COL1A2166210상염색체 우성, ≈100% de novo[34]40,000명 중 1명[36] ~ 100,000명 중 1명[35]
중증, 진행성 및 변형성COL1A1, COL1A2259420상염색체 우성, 85% de novo[34]60,000명 중 1명[35]
가변적이고 변형적이지만 일반적으로 정상적인 공막을 가짐[53]COL1A1, COL1A2166220상염색체 우성, 50% de novo[34]30,000명 중 1명[53]
유전적으로 정의된 유형
유형유전자OMIM멘델 유전[37]정의됨[33]
IFITM5610967상염색체 우성[38][39]2000[56][40]
SERPINF1613982상염색체 열성[38]2002
CRTAP610682상염색체 열성[38]2006
LEPRE1610915상염색체 열성2007
PPIB259440상염색체 열성2009
SERPINH1613848상염색체 열성2010
FKBP10610968상염색체 열성2010
SP7613849상염색체 열성2010
BMP1614856상염색체 열성2012
TMEM38B615066상염색체 열성2012
WNT1615220상염색체 열성2013
CREB3L1616229상염색체 열성2013
SPARC616507상염색체 열성2015
TENT5A617952상염색체 열성2018
MBTPS2301014X 염색체 연관 열성2016
MESD618644상염색체 열성2019
KDELR2619131상염색체 열성2020



골형성부전증은 임상 병형의 유형화가 시도되었으며, 실렌스(Sillence) 분류가 자주 사용되며, I형부터 IV형까지 분류된다. 임상 양상의 다양성에 상응하듯, I형 콜라겐의 이상도 다방면에 걸쳐 있으며, 분자 이상 종류와 중증도 사이에 어느 정도 상관관계가 있다. 골형성부전증의 임상 양상은 매우 다채로워서, 태어나자마자 사망하는 중증형부터, 우연히 발견되는 무증상에 가까운 증례까지 있다.

2. 1. 실렌스 유형

골형성부전증의 실렌스 유형은 임상적, 유전적 의미를 모두 가진다.[31] 초기에는 I형에서 IV형까지 네 가지 유형으로 분류되었으나, 이후 더 많은 유형이 발견되었다. 각 유형은 증상의 심각도와 유전적 원인에 따라 구분된다.

유형유전자OMIM
INull COL1A1 allele166240 (IA), 166200 (IB)
IICOL1A1, COL1A2166210 (IIA), 610854 (IIB)
IIICOL1A1, COL1A2259420
IVCOL1A1, COL1A2166220
VIFITM5610967
VISERPINF1610968
VIICRTAP610682
VIIILEPRE1610915


  • 제I형: 콜라겐의 양은 정상이지만, 생성되는 양이 불충분하다.[3] 뼈는 쉽게 골절되지만, 다른 심각한 유형에 비해서는 덜하다. 척추 측만증은 경미하고, 낮은 콥 각도를 보인다. 관절이 헐거워지고, 푸른 공막이 나타나며, 청력 손실이 발생할 수 있다.[55] 키가 약간 작아질 수 있다. 이러한 증상이 모두 나타나지 않는 경우도 있어 성인이 될 때까지 발견되지 않기도 한다.[3] 상아질 형성 부전증 유무에 따라 I-A형(없음)과 I-B형(있음)으로 세분화되기도 한다.[55][45] 일반적으로 정상적인 수명을 가진다.[46]

  • 제II형: 콜라겐이 C 말단에서 치명적인 결함을 보인다.[3] 대부분 출생 직후 또는 생후 1년 이내에 호흡 부전이나 뇌내 출혈로 사망한다.[3] 신생아는 이미 출생 시에 여러 골절을 가지고 있으며, 심각한 호흡 문제와 뼈 변형을 보인다. 24시간 이내에 사망하는 경우가 60%이며, 생후 1년 이후 생존은 드물고 인공호흡이 필요하다.[47] 1년 이상 생존하더라도 심각한 발달 지연과 운동 지연이 나타난다.[48] "치명적인 주산기" 골형성부전증으로도 알려져 있으며,[49] 성인 생존은 불가능하다.[47]

  • 제III형: 콜라겐의 양은 충분하지만, 품질이 떨어진다.[3] 감별 진단에서 III형과 IV형의 임상적 차이는 명확하지 않다.[3][51] III형은 점진적으로 변형되는 특성[3]과 "삼각형" 모양의 얼굴을 가진다는 특징이 있다.[52] 뼈가 매우 쉽게 골절되는 골감소증을 유발하며, ''자궁'' 내에서도 골절되어 평생 수백 번의 골절을 유발할 수 있다.[11] 조기 척추측만증, 난쟁이증, 관절 이완, 낮은 폐활량으로 인한 호흡기 문제가 발생할 수 있다.[3] 신경학적 및 발작 장애 발생 가능성이 높고,[3] 두개저 함입은 뇌간 압박으로 조기 사망을 유발할 수 있다.[3][120]

  • 제IV형: 콜라겐의 양은 충분하지만, 품질이 떨어진다.[3] III형이나 I형에 해당하지 않는 다양한 중증도를 보인다.[55] 뼈 변형은 경미하거나 심각할 수 있으며, 뼈가 쉽게 부러지고(특히 사춘기 이전), 왜소증, 척추 붕괴 및 척추 측만증, 드물게 청력 손실이 발생할 수 있다.[7][55][35] III형과 I형의 중간 정도의 환자를 위한 임상적 분류이다.[3] "변동형" 골형성부전증이라고도 불리며,[28] 동일한 가족 내에서도 중증도가 다를 수 있다.[55] 상아질 형성 부전증 유무에 따라 IV-A형(없음)과 IV-B형(있음)으로 나뉜다.[55][45]




골형성부전증은 매우 다양하며 위에 언급된 모든 사람들에게 영향을 미칩니다.

2. 2. 유전적으로 정의된 유형

2020년 기준으로 유전적으로 정의된 골형성부전증(OI)의 유형은 15가지이다.[31] 골형성부전증은 임상 병형의 유형화가 시도되었으며, 실렌스(Sillence) 분류가 자주 사용되며, I형부터 IV형까지 분류된다. 임상 양상의 다양성에 상응하듯, I형 콜라겐의 이상도 다방면에 걸쳐 있으며, 분자 이상 종류와 중증도 사이에 어느 정도 상관관계가 있다. 골형성부전증의 임상 양상은 매우 다채로워서, 태어나자마자 사망하는 중증형부터, 우연히 발견되는 무증상에 가까운 증례까지 있다.

유형유전자OMIM
INull COL1A1 allele (IA), (IB)
IICOL1A1, COL1A2, (IIA), (IIB)
IIICOL1A1, COL1A2
IVCOL1A1, COL1A2
VIFITM5
VISERPINF1
VIICRTAP
VIIILEPRE1


  • V형 – IV형과 임상적 특징은 동일하나, 현미경으로 골 생검을 관찰하여 "그물 모양" 외관으로 구별할 수 있다. V형은 성장판에 인접한 불투명한 띠(X-ray에서 보임), 골절 부위에서 치유 과정 중에 형성되는 비후성 가골(비정상적으로 큰 뼈 복구 조직 덩어리), 전완의 골간막의 석회화[56](손목을 돌리는 것을 어렵게 만들 수 있음)[53] 와 같은 "V 트라이어드"를 관찰하여 다른 OI 유형과 구별 가능하다. 팔꿈치 탈구, 긴 뼈의 휨, 청력 손실 등이 나타날 수 있다.11번 염색체p15.5에 있는 ''IFITM5'' 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.[57][39] 2000년에 Glorieux ''et al''에 의해 처음 제안되었다.[56][58] 브라질 포르투알레그리 임상 병원 유전학과에서 OI 환자의 4%가 이 유형인 것으로 밝혀졌다.[59]

  • VI형 – III형과 임상적 특징은 동일하나, 골연화증과 유사한 외관을 가진 뼈로 구별된다.[53] 17번 염색체p13.3에 있는 ''SERPINF1'' 유전자의 기능 상실 돌연변이에 의해 발생한다.[53]
  • VII형 – 3번 염색체p22.3에 있는 ''CRTAP'' 유전자의 돌연변이로 발생한다. 임상적으로 OI II형 및 III형과 유사하다. 캐나다 원주민의 퀘벡 주민들에게서 처음 발견되었다.[60][61]
  • VIII형 – 1번 염색체p34.2에 있는 ''LEPRE1'' 유전자의 돌연변이로 발생하며, 임상적으로 OI II형 및 III형과 유사하다.[62]
  • IX형 – 15번 염색체q22.31에 있는 ''PPIB'' 유전자의 동형 접합 또는 복합 이형 접합 돌연변이에 의해 발생한다.[63]
  • X형 – 11q13 염색체에 있는 ''SERPINH1'' 유전자의 동형 접합 돌연변이로 발생한다.[64]
  • XI형 – 17q21 염색체에 있는 ''FKBP10''의 돌연변이로 발생하며, 삼량체 프로콜라겐 분자의 분비를 감소시킨다. 이 유전자의 다른 돌연변이는 OI와 유사한 상염색체 열성 Bruck 증후군을 유발할 수 있다.[65]
  • XII형 – 12번 염색체q13.13에 있는 ''SP7''의 프레임 시프트 돌연변이로 발생하며, 뼈 변형, 골절, 지연된 치아 맹출을 유발한다.[66]
  • XIII형 – 8번 염색체p21.3에 있는 뼈 형태 형성 단백질 1(''BMP1'') 유전자의 돌연변이로 발생하며, 반복적인 골절, 높은 뼈 질량, 과운동성 관절을 유발한다.[67]
  • XIV형 – 9번 염색체q31.2에 있는 ''TMEM38B'' 유전자의 돌연변이로 발생하며, 반복적인 골절 및 골감소증을 유발한다. 질병 경과는 매우 다양하다.[69]
  • XV형 – 12q13.12 염색체에 있는 ''WNT1'' 유전자의 동형 접합 또는 복합 이형 접합 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 질환이다.[68]
  • XVI형 – 11p11.2 염색체에 있는 ''CREB3L1'' 유전자의 돌연변이로 발생한다. 동형 접합 돌연변이는 갈비뼈 및 긴 뼈의 반복적인 골절, 탈회, 두개골의 골화 감소, 푸른 공막의 출생 전 발병을 유발하며, 임상적으로 II형 또는 III형이다.[70] OI XVI형에 이형 접합인 가족 구성원은 반복적인 골절, 골감소증, 푸른 공막을 가질 수 있다.[70][71]
  • XVII형 – 5번 염색체q33에 있는 ''SPARC'' 유전자의 동형 접합 돌연변이로 발생하며, 단백질 골결합소의 결함을 유발한다. 일반적인 편평척추증, 휠체어 의존 및 반복적인 골절이 특징인 심각한 질병이다.[72]
  • XVIII형 – 6번 염색체q14.1에 있는 ''FAM46A'' 유전자의 동형 접합 돌연변이로 발생한다. 긴 뼈의 선천성 굽음, 벌레뼈, 푸른 공막, 척추 붕괴, 생애 첫 해에 여러 번의 골절이 특징이다.[73]
  • XIX형 – X 염색체p22.12에 있는 ''MBTPS2'' 유전자의 반수성 돌연변이로 발생한다. 지금까지 OI XIX형은 X 연관 열성 유전 양식을 가진 유일한 OI 유형이며, 남성이 여성보다 더 흔한 유일한 유형이다. 건강한 뼈 형성에 중요한 조절된 막내부 단백질 분해를 방해한다.[86]
  • XX형 – 15q25.1 염색체에 있는 ''MESD'' 유전자의 동형 접합 돌연변이로 발생한다. 초기 연구에 따르면 OI 유형 중 처음으로 전반적인 발달 지연을 유발할 수 있다. 뼈 발달에 역할을 하는 것으로 생각되는 Wnt 신호 전달 경로를 방해한다.[74]
  • XXI형 – 7번 염색체p22.1에 있는 ''KDELR2'' 유전자의 동형 접합 돌연변이로 발생하며, II형 및 III형과 임상적으로 유사하다. 섀퍼론 단백질 HP47이 콜라겐 I형에서 결합을 해제하지 못하는 것과 관련이 있는 것으로 생각된다.[32]


유형 발견 속도가 빠르다는 점을 감안할 때, 아직 보고되지 않은 다른 OI 관련 유전자가 있을 가능성이 매우 높다.[75]

3. 원인

α1형 콜라겐 단백질


골형성부전증은 뼈의 취약성을 유발하는 유전 질환 그룹으로, 높은 유전적 이질성을 보인다.[76] 즉, 다양한 유전적 돌연변이가 동일하거나 유사한 증상(표현형)을 초래한다.[76]

이 질환은 주로 콜라겐 I형 생성을 담당하는 ''COL1A1'' 및/또는 ''COL1A2'' 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다.[77] 골형성부전증 환자의 약 90%는 이들 유전자 중 하나의 돌연변이에 대해 이형접합성을 보인다.[78] 세포 내 스트레스, 비정상적인 조직 광물화, 비정상적인 세포 간 및 세포-기질 간 상호 작용, 손상된 세포 기질 구조, 비콜라겐성 단백질과 콜라겐 간의 비정상적인 상호 작용 등이 우성 골형성부전증의 원인으로 작용한다.[79]

이전에는 골형성부전증이 상염색체 우성 질환으로 여겨졌으나,[80] 인간 게놈 프로젝트 이후 DNA 염기 서열 분석 비용 감소로 상염색체 열성 형태도 확인되었다.[81] 열성 형태는 프로콜라겐 생산 및 관련 단백질 조립을 담당하는 콜라겐 샤페론의 결함과 관련이 깊다.[82] 샤페론 HSP47(콜-카펜터 증후군)과 FKBP65 등이 결함이 있는 콜라겐 샤페론의 예시이며,[83] 이러한 샤페론의 돌연변이는 콜라겐 1 단백질의 부적절한 단백질 접힘을 유발한다.[83] 콜라겐 프롤릴 3-수산화 복합체 (CRTAP, P3H1, CyPB) 돌연변이로 인한 세 가지 중요한 유형의 골형성부전증도 있으며,[83] 이들은 콜라겐 α1(l)Pro986 변형을 담당한다.[83] ''SP7'', ''SERPINF1'', ''TMEM38B'', ''BMP1'' 유전자 돌연변이도 불규칙한 단백질과 효소를 생성하여 다른 열성 유형을 유발할 수 있다.[83]

색소 상피 유래 인자 (PEDF) 및 골 제한적 인터페론 유도 막 단백질 (BRIL) 단백질 결함은 5형 및 6형 골형성부전증의 원인이다.[84] 이러한 단백질 결함은 결함 있는 뼈 광물화를 유발한다.[84] ''IFITM5'' 유전자의 5′ 비번역 영역 (5′ UTR) 단일점 돌연변이는 OI 5형과 직접 관련된다.[57][85]

2016년 발견된 희귀한 19형은 X 염색체 연관 열성 유전 질환으로, ''MBTPS2'' 유전자 돌연변이로 발생한다.[86] 골형성부전증의 모든 유전적 원인이 밝혀지기까지는 시간이 더 필요할 것으로 예상된다.[75]

37가족 연구에서, 골형성부전증이 영향을 받지 않은 부모에게서 태어난 형제에게 재발할 확률은 1.3%였다.[87] 이는 유전자 모자이크 현상 때문인데, 부모의 생식 세포 일부에 골형성부전증 우성 유전자가 있지만, 체세포에는 증상을 유발할 만큼 충분하지 않은 경우이다.[87][3] 골형성부전증 2형 및 3형 사례의 ≈5–10%는 유전자 모자이크에 기인한다.[53]

골형성부전증 환자는 결합 조직 결함, 콜라겐 생성 능력 부족, 샤페론 단백질, Wnt 신호 전달 경로, BRIL 단백질 등 골 형성 관련 결핍을 가지고 태어난다.[31] 제1형은 콜라겐 구조는 정상이지만 양이 적다.[3] 제2형, 제3형, 제4형은 제1형 콜라겐 결핍과 관련이 있지만, 항상 그런 것은 아니다.[88] 콜라겐 삼중 나선 구조에서 글리신이 더 큰 아미노산 (알라닌 등)으로 치환되면 입체 효과가 발생하여 분자적 나노역학과 분자 간 상호 작용이 손상된다.[89][90] 치환 위치와 아미노산 종류에 따라 다른 효과가 나타나며, 이는 골형성부전증 유형의 다양성을 설명한다.[91][90] 세린 또는 시스테인 치환은 치명적인 제2형에서 덜 관찰되는 반면, 발린, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌 치환은 더 자주 관찰된다.[90]

콜라겐 섬유와 수산화인회석 결정 간 관계 변화는 골절을 유발한다.[91] 돌연변이 위치에서 콜라겐 섬유 내 응력 상태 변화로 인해 국소적으로 더 큰 전단력이 발생하여 섬유 파괴로 이어진다.[89] 이는 건강한 콜라겐 섬유의 균질 응력 상태 손실 때문이다.[89] 골형성부전증은 가장 작은 조직 수준(유전적, 나노, 미세) 결함이 도미노 효과를 일으켜 조직의 거시 수준에 영향을 미치는 다중 스케일 현상이다.[89]

4. 증상

골형성부전증의 주요 증상은 부서지기 쉽고, 낮은 골밀도를 가진 뼈이며, 모든 유형의 OI는 어느 정도 뼈와 관련된 문제를 가지고 있다.[3] 뼈의 약화는 뼈가 쉽게 골절되게 하며, 치료받지 않은 어린이의 경우 연간 평균 5.8건의 골절이 발생했다.[14] 골절은 일반적으로 사춘기 이후 훨씬 덜 발생하지만, 폐경 후 여성과 60세에서 80세 사이의 남성에게서 다시 증가하기 시작한다.[53]

골형성부전증 환자의 엉덩이 X-레이 사진, 낮은 골밀도를 보여줌


관절 과운동성 또한 OI의 흔한 징후이며, 이는 영향을 받는 유전자가 일부 유형의 엘러스-단로스 증후군을 유발하는 유전자와 동일하기 때문으로 여겨진다.[3] [15][16][17] 중등도 및 특히 심각한 OI의 경우, 긴 뼈가 활처럼 굽어질 수 있다.[13]

50세가 되면 골형성부전증 환자의 약 50%가 일반 인구에 비해 훨씬 일찍 심각한 청력 손실을 경험한다.[18] 골형성부전증의 청력 손실은 이소골과 내이의 눈에 보이는 기형과 관련이 있을 수도 있고 없을 수도 있다.[19] 청력 손실은 종종 20대, 30대, 40대에 시작되며 전음성 난청, 감각신경성 난청, 또는 두 가지가 혼합된 형태("혼합성")로 나타날 수 있다.[20] 50세까지 청력 손실이 발생하지 않으면 그 이후 몇 년 동안 발생할 가능성이 훨씬 적다.[18] 혼합성 난청은 모든 연령대의 골형성부전증 환자에게 가장 흔하게 나타나며, 전음성 난청은 고령자에게, 감각신경성 난청은 어린이에게 가장 흔하게 나타난다.[21]

골형성부전증은 감각신경성 난청과 관련 있을 뿐만 아니라, 이를 둘러싼 골격 구조의 기형으로 인해 일반적으로 중추 신경계와 관련된 여러 가지 신경학적 이상과 관련이 있다. 특히 기저부 함입과 같은 신경학적 합병증은 기대 수명에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 골형성부전증에서 이는 대개 치돌기의 상방 이동[24][120]으로 인해 발생하며, 이는 C2 척추의 특징이다.

제1형 콜라겐은 순환계 및 호흡계 전체에 존재한다. 심실, 심장 판막에서 혈관에 이르기까지[53], 폐의 결합 조직의 필수적인 부분이다.[53] 따라서 대동맥판 폐쇄 부전, 대동맥류, 동맥 박리를 포함한 심혈관 합병증이 OI와 때때로 동반 질환으로 나타날 수 있다.[53] 호흡기 질환은 OI 사망의 주요 원인이다.[5][53] OI에서 호흡기 문제의 가장 명백한 원인은 흉벽 구조의 문제로 인한 폐 부전이다.[53] 그러나 폐렴과 같은 호흡기 감염 또한 일반 인구보다 OI 환자에게 더 치명적이다.[5][25]

OI—특히 심각한 형태인 3형—는 또한 위장 시스템에도 영향을 미친다. OI 환자를 대상으로 한 두 연구에서 반복적인 복통 및 만성 변비와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[26][27] 만성 변비는 특히 흔하며,[53] 비대칭적인 골반(비구 돌출)에 의해 악화되는 것으로 생각된다.[53][27]

임상 증례는 골절의 용이성, 진행성 골 변형 등 장관골의 골 연약성과 척추 변형 외에 성장 장애, 청색 공막, 상아질 형성 부전, 난청, 관절 · 피부 과신 등의 증상이 있다.

5. 진단

골형성부전증 진단은 일반적으로 일반 X-ray를 포함한 의학 영상과 증상을 기반으로 한다. 중증 골형성부전증의 경우, 의학 영상에서 모든 사지와 척추의 이상 징후가 나타난다.[92] X-ray는 I형 골형성부전증과 관련된 비교적 작은 골밀도 감소에 대해 민감하지 않을 수 있으므로 DEXA 스캔이 필요할 수 있다.[3]

골형성부전증 환자의 푸른 공막


DNA 또는 콜라겐 단백질 분석을 통해 확진할 수 있지만, 많은 경우 경미한 외상으로 인한 골절 발생과 푸른 공막과 같은 다른 임상적 특징의 존재만으로도 진단에 충분하다. I형 콜라겐의 구조와 양을 결정하기 위해 피부 생검을 수행할 수 있다. DNA 검사는 진단을 확진할 수 있지만, 골형성부전증을 유발하는 모든 돌연변이가 아직 알려져 있지 않거나 검사되지 않았기 때문에 이를 완전히 배제할 수는 없다.[75] II형 골형성부전증은 종종 임신 중 초음파 검사를 통해 진단되며, 여기서 이미 다발성 골절 및 기타 특징적인 징후를 확인할 수 있다. 대조군에 비해 골형성부전증 피질골은 미세 컴퓨터 단층 촬영에서 다공성, 관 직경 및 연결성이 증가하는 것으로 나타난다.[93] 골형성부전증은 또한 양수 천자와 같은 ''시험관 내'' 유전자 검사 기술을 사용하여 출생 전에 감지할 수 있다.[94]

골형성부전증의 유무를 판단하기 위해, 가장 흔한 문제 유전자, ''COL1A1'', ''COL1A2'', 그리고 ''IFITM5''의 유전자 염기서열 분석을 수행할 수 있다.[95] 만약 돌연변이가 발견되지 않았지만 골형성부전증이 의심되는 경우, 골형성부전증을 유발하는 것으로 알려진 10개 이상의 다른 유전자를 검사할 수 있다.[31] 중복 및 결실 검사 또한 자녀가 골형성부전증을 의심하는 부모에게 권장된다.[95] 중복 및 결실로 인한 프레임시프트 돌연변이의 존재는 일반적으로 질병의 심각성을 증가시키는 원인이다.[95]

골형성부전증의 중요한 감별 진단으로는 아동 학대가 있는데, 두 질환 모두 다양한 치유 단계의 다발성 골절을 나타낼 수 있기 때문이다.[3] 특히 골형성부전증의 다른 특징이 없을 경우에는 두 질환을 구별하기 어려울 수 있다.[53] 이는 법정에서 문제가 될 수 있는데, 미국에서는 골형성부전증이 아동 골절의 진정한 원인으로 밝혀져 소송으로 이어진 아동 학대 사건이 몇 건 있었다. 예를 들어, ''앨리스 벨라스케즈 외 v. 미국'' 사건이 있다.[53][96]

다른 감별 진단으로는 구루병과 골연화증이 있는데, 둘 다 영양실조가 원인이며, 브루크 증후군, 저인산혈증, 노년성 골이형성증, 엘러스-단로스 증후군과 같은 드문 골격 증후군도 포함된다.[3][53] 의인성 골다공증, 특발성 소아 골다공증, 불용성 골다공증 및 운동 관련 골다공증과 같은 다양한 형태의 골다공증 또한 골형성부전증이 의심될 때 설명으로 고려해야 한다.[53]

임상 증례는 골절의 용이성, 진행성 골 변형 등 장관골의 골 연약성과 척추 변형 외에 성장 장애, 청색 공막, 상아질 형성 부전, 난청, 관절 · 피부 과신 등의 증상이 있다.

I형 콜라겐 유전자 이상이 확인되면 진단이 확정되지만, 유전자가 거대하고 I형 콜라겐 유전자 이상을 확인하지 못하는 경우도 있어 유전자 진단에는 한계가 있다. 실용적으로는 골밀도가 저하된 것이 확인되고 있으며, 특히 요추 골밀도 저하가 진단에 중요하다. 임상상, 엑스레이 소견, 골밀도 평가를 종합하여 진단을 내리는 것이 현재 상황이다.

6. 치료

골형성부전증의 특별한 치유 방법은 없다.[166] 운동과 금연을 통해 건강한 생활양식을 유지하는 것이 골절 예방에 도움이 된다.[97][167] 치료에는 골절 관리, 통증약, 물리치료, 휠체어, 수술 등이 포함될 수 있다.[97][167] 장골에 금속 막대를 넣는 수술을 통해 뼈를 강화하는 것이 가능할 수 있다.[167]

골형성부전증 환자의 골절은 일반인과 거의 동일한 방식으로 치료되며, 뼈는 같은 속도로 치유된다.[53] 다만, 중등도 또는 중증의 경우 무거운 깁스는 골절을 유발할 수 있어 가벼운 재료를 사용하고, 제거 가능한 보조기로 교체한다.[53] 불유합 또는 부정 유합을 예방하기 위해 경미한 골절이라도 고정해야 한다.[53] 골절로 인한 2차적인 뼈 감염은 항생제 및 방부제로 치료한다.[53]

1998년, 골다공증 치료에 사용되었던 비스포스포네이트인 파미드로네이트의 정맥 투여 효과가 입증되었다.[99] 이는 뼈 통증 감소, 척추 골절 예방, 장골 골절 감소 효과를 보였다.[99] 경구용 비스포스포네이트가 더 편리하지만, 흡수가 잘 되지 않아 정맥 투여가 더 효과적이다.[100] 일부 연구에서는 경구용 알렌드로네이트 및 정맥 투여 파미드로네이트가 동등한 효과를 나타냈다.[100] 경구용 리세드로네이트는 골밀도를 증가시키고 비척추 골절을 감소시켰지만, 척추 골절에는 효과가 없었다.[101][102] ''코크란'' 리뷰는 비스포스포네이트가 골밀도를 향상시키지만, 골절 감소나 삶의 질 개선으로 이어지는지는 불확실하다고 결론 내렸다.[10] 비스포스포네이트와 골절률 감소 사이의 인과 관계는 입증되지 않았으며, 위약 대조 임상 시험에서 강도, 운동 제어, 통증 감소 효과도 증명되지 않았다.[79] 성인의 골밀도 증가에는 효과가 크지 않다.[103]

골형성부전증은 유전 질환이므로 보충제로 치료할 수 없다. 하지만, 골형성부전증 환자는 비타민 D가 심각하게 부족한 경향이 있으며, 그 원인은 알려져 있지 않다.[104][105][106] 혈중 25(OH)D3 수치가 정상으로 돌아올 때까지 비타민 D 보충을 권장할 수 있다.[104] 비타민 D 결핍은 비스포스포네이트의 효과를 감소시킬 수 있다.[104]

금속 막대를 긴 뼈에 수술을 통해 삽입하여 골절 강도를 향상시킬 수 있다. 이는 시카고 슈라이너 어린이 병원(Shriners Hospitals for Children)의 해럴드 A. 소필드가 개발했다.[112] 1959년, 에드워드 A. 밀러와 함께 뼈를 정확하게 부러뜨리고(분절), 뼈 조각을 일직선으로 놓고(재정렬), 금속 막대를 긴 뼈의 골수강에 삽입하여 안정화시키고 강화하는(막대 고정) 3단계 수술에 대한 획기적인 기사를 썼다.[114] 이 치료법은 골형성부전증 환자의 이동성을 높이는 데 유용했고, 전 세계적으로 채택되었다.[28] 로딩 수술은 중등도 또는 중증 골형성부전증 환자에게 보행의 길을 열어주기 위해 시행된다. 더 저널 오브 본 앤 조인트 서저리(The Journal of Bone and Joint Surgery)의 검토에 따르면, 골형성부전증 3형과 4형 환자의 약 2/3가 평생 동안 어떤 형태로든 로딩 수술을 받았다.[115]

사용되는 막대의 가장 흔한 형태는 골수강 내 (IM) 막대이며, 파시에-듀발 IM 막대와 같은 일부는 텔레스코핑되어 아이가 성장함에 따라 함께 성장하도록 설계되었다.[116] 수술에는 긴 뼈를 부러뜨린 다음, 막대를 뼈 옆에 고정하여 곧게 유지하는 과정이 포함된다.[118] 텔레스코핑 IM 막대는 넙다리뼈와 정강이뼈 모두와 함께 성장하도록 설계되었지만, 외과의들은 정강이뼈에는 러시 막대와 같은 비 텔레스코핑 IM 막대를 사용하는 것을 선호한다.[115] 로딩 수술과 이동성 개선 간의 상관 관계는 확인되었지만, 4형 환자의 경우 부러진 뼈의 발생률을 감소시키지 못했다.[115]

척추 유합술은 척추측만증을 교정하기 위해 시행될 수 있다. 골형성부전증 환자의 뼈는 약하기 때문에 이 수술은 더 복잡하다.[119] 듀폰 Nemours 정형외과 의사는 아이가 최대 신장 성장 속도를 지난 후 척추 곡선이 50° 이상인 경우 수술을 권장한다.[120] 기저부 함몰 및 기저부 내함입에 대한 수술은 척수와 뇌간에 가해지는 압력이 실제 신경학적 증상을 유발하는 경우에만 시행해야 한다.[120]

물리 치료는 권장되지만, 개별화된 프로토콜이 필요하다.[53] 근육 강화, 운동 능력 향상, 유연성 향상, 체중 관리에 도움이 되지만, 골절 위험을 최소화하기 위해 부드러운 방식으로 진행해야 한다.[53] 운동은 수중 에어로빅, 가벼운 근력 운동, 걷기 등을 포함한다.[53] 격투기, 점프와 같이 관절에 불필요한 스트레스를 줄 수 있는 활동은 금지된다.[53] 이동성이 제한적인 개인은 하루 종일 정기적으로 자세를 바꿀 것을 권장한다.[53] 틸트 테이블 전신 진동은 장기간 부동 상태인 골형성부전증 환자의 이동성을 높이기 위해 시행될 수 있다.[122][79]

골형성부전증 환자의 절반 이상이 상아질 형성에 관련된 선천적 이상인 상아질 형성 부전(DI)을 겪는다.[123] 골형성부전증으로 인한 다양한 골격 및 치아 변형으로 인해 치과 치료가 어려울 수 있다. 어린이는 치아 맹출과 동시에 치과 검진을 받아야 하며, 정기적으로 관리받아야 한다.[123] 많은 골형성부전증 환자들이 비스포스포네이트로 치료받고 있으며, 이와 관련된 치과 시술 합병증으로는 약물 관련 턱뼈 괴사 (MRONJ)가 있다. 그러나 골형성부전증 환자에게 비스포스포네이트 관련 MRONJ가 발생했다는 보고는 없었다.[10]

단클론 항체는 오랫동안 골형성부전증 치료제로 고려되어 왔지만, 2021년 현재 승인되지 않아 안전성과 효과가 불분명하다. 연구된 단클론 항체로는 로모소주맙(암젠(Amgen) 개발, 스클레로스틴 표적), 프레솔리무맙(TGF-β, 사노피(Sanofi)), 블로소주맙(스클레로스틴, 릴리(Eli Lilly and Company)), 세트루주맙(스클레로스틴, 노바티스(Novartis) 시작) 등이 있다.[124] 세트루주맙은 스클레로스틴을 표적으로 하는 단클론 항체이며, 다른 항체보다 골형성부전증에 대해 더 많이 연구되었다. 체내 스클레로스틴 농도를 감소시키면 더 많은 뼈가 형성될 수 있다는 전제이다.[126] 세트루주맙은 노바티스에서 처음 개발되었지만, 2015년 Mereo Biopharma에 매각되었고, Mereo Biopharma는 Ultragenyx와 함께 개발을 계속 진행했다.[124][127] 2019년 Mereo는 세트루주맙의 2상 B형 임상 시험에 대한 데이터 수집을 완료했다고 발표했으며, 2020년 11월 12일에 완료되었다.[124][128] 이 임상 시험 데이터는 QCT 스캔에서 골밀도 개선을 보여주지 못했지만, DXA 스캔에서는 개선을 보였다.[129] 2020년 9월 보도 자료에서 Mereo는 2021년에 3상 임상 시험을 수행하고자 하며, 미국 식품의약국(FDA)으로부터 희귀 소아 질환(RPD) 지정을 받았다고 밝혔다.[130]

로모소주맙은 골다공증 치료제로 미국과 EU에서 승인된 약물이다. Ultragenyx가 골형성부전증에 대해 세트루주맙이 로모소주맙보다 더 효과적임을 증명하는 것이 "매우 중요할 것"이라고 주장했다.[124] 로모소주맙의 골형성부전증 효능을 평가하는 임상 시험은 2020년 9월에 시작되었으며, 2021년 9월 현재 진행 중이다.[131] Ultragenyx는 세트루주맙에 대한 2/3상 임상 시험이 2026년에 완료될 것으로 예상한다.[132][133]

치료는 확립된 방법이 없고, 증례마다 시행착오가 반복되는 경우가 많다. 수술적 치료로는, 골수강 내 못을 이용한 긴 뼈의 골절 변형 예방, 변형된 뼈 절골 교정, 척추의 후방 고정술 등이 시행된다. 중증의 경우에는, 정형외과적인 충분한 지원을 바탕으로 신중한 물리적 치료법이 필요하다. 약물 치료에서는 칼시토닌 외에, 비스포스포네이트의 유효성이 제시되었으며, 선진 의료로서는 골수 이식의 유효한 사례도 보고되고 있다. 어느 치료법도, 개개의 증례에 있어, 신중한 판단하에, 시행되어야 하며, 모든 증례에 공통된 치료법이 없는 것이 골형성부전증의 특징이며, 치료에 있어서는 장기적인 예후까지 고려한 신중한 판단이 필요하다.

7. 예방

유전 질환인 골형성부전증의 예방은 주로 출생 전 검사를 통해 이루어진다.[53] 환자와 가족은 유전 상담을 통해 적합한 선별 검사 방법을 결정할 수 있으며, 체외 수정 후 착상 전 유전자 검사를 통해 영향을 받지 않은 수정란을 선택할 수 있다.[53] 엑솜 시퀀싱 및 전체 유전체 시퀀싱으로 OI를 유발하는 일반적인 돌연변이를 감지할 수 있다.[53] 임신 중에는 양수 검사를 통해 태아의 감염 여부를 확인할 수 있으며,[53] 임신 중단 여부는 가족이 결정한다.[134][135]

착상 전 유전자 검사는 OI 가족이 질병이 없는 자손을 보장하기 위해 받을 수 있는 의료 절차이다.


골형성부전증을 유발하는 가장 흔한 돌연변이는 상염색체 우성 패턴의 멘델 유전으로 유전되므로, 환자는 각 임신 시 질환을 전달할 확률이 50%이다.[53] 드문 상염색체 열성 형태의 경우 질환 전달 확률은 25%이다.[53] 가족 구성원에 대한 유전자 검사를 통해 유전 패턴을 확인할 수 있다.[53]

OI 제1형은 신생아에게서 감지하기 어려울 수 있어, 아이의 제대혈 검사를 통해 질병 유전 여부를 확인할 수 있다.[53] 심각한 경우, 특히 OI 가능성이 있는 경우 초음파를 통해 진단할 수 있다.[53] 출생 전 선별 검사와 관련된 윤리적 문제는 자녀가 얼마나 심각하게 영향을 받을지에 대한 부모의 질문에서 발생하며, 이에 대한 답변은 아직 어렵다.[53]

이미 OI가 있는 아이를 낳은 경우, 미래의 자녀가 유전자 모자이크로 인해 OI를 가질 가능성이 더 높다.[87][53]

일부 생명 윤리학자와 일부 영향을 받은 개인들은 OI에 대한 출생 전 선별 검사가 우생학과 유사하며, OI가 있는 사람들의 삶이 덜 가치 있다는 믿음을 반영한다는 윤리적 근거로 선택적 낙태에 반대한다.[53]

8. 역학

골형성부전증의 발생률은 미국에서 출생 2만 명당 1명으로 추정된다.[139] 미국에서는 약 2만 명에서 5만 명이 골형성부전증의 영향을 받는 것으로 추정된다.[140]

가장 흔한 유형은 I, II, III, IV형이며, 나머지는 매우 드물다.[141] I형이 가장 흔하며, II형보다 약 3배 더 흔하다고 보고되었다.[36] 1989년 덴마크 연구에서 I형은 71%, II형은 12%를 차지했고, 나머지 유형이 17%를 차지했다.[136] 2015년 스웨덴 연구에서 I형은 III형보다 거의 6배, IV형보다 거의 4배 더 흔했다.[11]

골형성부전증 환자의 대부분은 부모로부터 유전되지만, 많은 경우 가족 내에서 완전히 새로운 (''새로운'' 또는 "산발적인") 돌연변이이다. 생존 가능한 유형의 골형성부전증 환자를 대상으로 한 연구에서, 골형성부전증 III형이 가장 흔하게 ''새로운'' 돌연변이(85%)로 나타났고, IV형(50%), I형(34%)이 그 뒤를 이었다.[34]

어떤 집단은 열성 형태의 질병 보균자가 평균보다 많을 경우, 예상보다 높은 골형성부전증 발생률을 보일 수 있다.[53][142] 발생 빈도는 약 2만 명 중 1명이라는 보고가 많다. Sillence Barlow는 오스트레일리아에서의 발생 빈도를 임상 병형별로 검토하여 I형: 2.8만 명 중 1명, II형: 6만 명 중 1명, III형: 약 7만 명 중 1명, IV형: 20만 명 중 1명으로 보고하고 있다.

실제 환자 발생 빈도를 정확하게 파악하는 것은 어려우며, 특히 경증인 I형은 가족 발생에 의해 처음으로 밝혀지는 경우도 많아 발생 환자를 전례 파악하는 것은 어렵다. 발생 빈도에 지역·인종 차이는 없는 것으로 알려져 있다.

9. 관련 작품


  • 영화 《언브레이커블》(2000년, 미국 영화)
  • 영화 《아멜리에》(주인공의 아파트 이웃 레이몽이 골형성부전증 환자) (2001년, 프랑스 영화)
  • 해외 드라마 《바이킹: 바다의 전사들》(시즌 4 이후의 주인공 중 한 명인 이바르 라그나르손/Ivar the Boneless영어가 골형성부전증 환자이며, 극중에서는 '''뼈 없는 이바르''' ( ''Ivar the Boneless'' ) 라고 불린다.) (2013년-2020년, 캐나다의 역사 드라마)

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