단백질의 3차 구조

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1. 개요

단백질의 3차 구조는 폴리펩타이드 사슬이 3차원 공간에서 접혀 형성되는 구조로, 단백질의 기능에 결정적인 영향을 미친다. 3차 구조는 소수성 상호 작용, 이황화 결합, 샤페론 단백질의 도움을 받아 안정화되며, 단백질의 열 안정성과 활동적 트랩, 준안정성을 결정하는 요인이 된다. 엑스선 결정학, 핵자기 공명 분광법, 저온전자현미경 등의 기술을 사용하여 3차 구조를 측정하며, 단백질 구조 예측 알고리즘 개발, 단백질 응집 질환 연구, 3차 구조 검색 프로젝트 등 다양한 분야에서 연구가 진행되고 있다.

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단백질의 3차 구조

2. 역사

단백질의 3차 구조 과학은 가설 단계에서 상세한 정의 단계로 발전했다. 에밀 피셔는 단백질이 폴리펩타이드 사슬과 아미노산 측쇄로 구성된다고 제안했다. 도로시 모드 린치는 기하학을 단백질 구조 예측에 통합하여 사이클롤 모델을 제시했는데, 이는 구상 단백질 구조에 대한 최초의 예측이었다.^[4] 그러나 사이클롤 모델은 실험 데이터와 일치하지 않아 곧 기각되었다. 현대에는 예측 없이도 작은 단백질(120 잔기 미만)의 3차 구조를 5 Å(0.5nm) 이내로 정확하게 결정할 수 있으며, 유리한 조건에서는 이차 구조 예측도 가능하다.

3. 결정 요인

구상 단백질의 3차 상호작용은 단백질 코어에 포함된 소수성 아미노산 잔기를 덮어 안정화한다. 단백질 코어에서는 물이 배제되고, 물에 노출된 단백질 표면에는 친수성 잔기나 하전성 잔기가 모인다. 세포질에 존재하지 않는 분비 단백질에서는 시스테인 잔기 사이의 이황화 결합이 3차 구조 유지를 돕는다.

트라이오스 인산 이성질화 효소(TIM) 배럴, 4개의 α-나선으로 구성된 고안정 이량체 코일 코일 구조와 같이, 많은 단백질에서 다양한 공통적인 안정 구조가 발견된다. 단백질은 단백질 입체 구조 분류 데이터베이스(SCOP)나 CATH 데이터베이스(CATH)에 기재된 폴딩 양상에 따라 분류된다.

모든 폴리펩타이드 사슬이 명확한 3차 구조를 갖는 것은 아니다. 일부 짧은 단백질은 표준 생리학적 조건에서 무질서하거나 랜덤 코일 구조로 존재한다. 또한, 무질서 영역은 명확한 구조를 갖는 단백질에서도 발견되며, 특히 말단부나 도메인끼리 연결하는 루프 영역이나 링커 영역에서 일어난다.

3. 1. 안정성

단백질은 일반적으로 펼쳐진 형태보다 낮은 깁스 자유 에너지를 갖는 고유 상태(native state)로 접힌다. 단백질은 저에너지 형태로 향하는 경향이 있으며, 이는 세포 환경에서 단백질 접힘을 결정한다. 많은 유사한 형태가 비슷한 에너지를 가지기 때문에, 단백질 구조는 동적이며, 이들 유사한 구조 사이에서 변동이 심하다.

구상 단백질은 소수성 아미노산 잔기의 핵과 물에 노출된 친수성 잔기의 표면 영역을 갖는다. 이 배열은 단백질의 3차 구조 내의 상호 작용을 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 세포질에서 시스테인 잔기 사이의 다이설파이드 결합은 단백질의 3차 구조를 유지하는 것을 돕는다.

세포 내에서는 다양한 단백질 샤페론이 새롭게 합성되는 폴리펩타이드 사슬이 고유 형태(native conformation)를 얻는 것을 돕고 있다. 일부 샤페론은 단백질 디설파이드 이성질화 효소 활성을 갖는 등 고도로 기능 특이적이다. 다른 샤페론은 매우 대략적이며 대부분의 구상 단백질 형성에 도움이 된다. 원핵 세포의 GroEL/GroES 계열이나, 상동적인 진핵 세포의 Hsp60/Hsp10 계열은 후자의 틀에 속한다.

모든 폴리펩타이드 사슬이 명확한 3차 구조를 갖는 것은 아니다. 일부 특히 짧은 단백질은 표준 생리학적 조건에서 무질서하거나 랜덤 코일이라고 불리는 구조로 존재한다. 또한, 무질서 영역은 명확한 구조를 갖는 단백질에서도 발견되며, 특히 말단부나, 환경에 따라 하전 가능한 상대 배향을 갖는 도메인끼리 연결하는 루프 영역이나 링커 영역에서 일어난다.

3. 1. 1. 열 안정성

구상 단백질은 소수성 아미노산 잔기의 핵과 물에 노출된 친수성 잔기의 표면 영역을 갖는다. 이 배열은 단백질의 3차 구조 내의 상호작용을 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 세포질에서 시스테인 잔기 사이의 다이설파이드 결합은 단백질의 3차 구조를 유지하는 데 도움을 준다. 다양한 기능과 진화를 거친 단백질에서 볼 수 있는 안정적인 단백질 3차 구조의 공통점이 있다. 예를 들어, 효소 트리오스 포스페이트 이소머레이스(Triosephosphate isomerase)의 이름을 딴 TIM 배럴은 매우 안정적인 이합체 코일드 코일(Coiled coil) 구조와 같이 일반적인 단백질 3차 구조이다. 따라서 단백질은 보유하는 구조에 따라 분류될 수 있다. 이러한 분류를 사용하는 단백질 데이터베이스에는 ''SCOP'' 및 ''CATH''가 있다.

3. 1. 2. 활동적 트랩

일부 단백질은 고에너지 입체 구조에 갇혀(kinetic trap) 기능을 수행하기도 한다. 예를 들어, 인플루엔자 헤마글루티닌은 활성화될 때 단백질분해과정을 통해 절단되어 두 개의 폴리펩타이드 사슬을 형성하는 단일 폴리펩타이드 사슬이다. 두 사슬은 고에너지 형태로 유지된다. 국소 pH가 떨어지면, 단백질은 숙주 세포막을 관통할 수 있게 하는, 에너지적으로 유리한 형태 재배열을 실행한다.

3. 1. 3. 준안정성

일부 단백질 3차 구조는 예상되는 가장 안정적인 상태가 아닌 오래 지속되는 상태로 존재할 수 있다. 세르핀은 준안정성을 보여주는 대표적인 예이다. 이들은 단백질의 루프가 프로테아제에 의해 잘릴 때 입체형태 변화를 겪는다.^[19]^[20]^[21]^[5]^[6]^[7]

3. 2. 샤페로닌 단백질

샤페로닌은 새로 합성된 폴리펩타이드가 본래 상태를 달성하도록 돕는 단백질이다. 단백질 다이설파이드 이성질화 효소와 같이 특이적인 기능을 수행하는 샤페로닌도 존재한다. 원핵생물의 GroEL/GroES, 진핵생물의 열 충격 단백질(Hsp60/Hsp10 시스템)은 대부분의 구상 단백질 형성을 돕는다.

3. 3. 세포질 환경

단백질의 3차 구조 예측은 단백질의 1차 구조를 알고 단백질 정보 은행(PDB)에서 알려진 3차 구조와 비교하는 데 의존한다. 이는 단백질 생합성 시 존재하는 세포질 환경만을 고려하며, 단백질 정보 은행에 기록된 단백질의 구조에 유사한 세포질 환경이 영향을 줄 수 있음을 감안한다.

3. 4. 리간드 결합

효소와 같은 단백질은 자연적인 리간드(보조 인자 등) 결합에 따라 구조가 변할 수 있다. 리간드에 결합된 단백질의 구조는 홀로 구조(Holo Structure)로, 결합되지 않은 단백질은 아포 구조(Apo Structure)로 알려져 있다.^[22]^[8] 3차 구조가 형성되면서 특정 분자를 인식하고 결합하는 데 적합한 포켓과 부위(생물 특이성)가 만들어진다.

4. 측정

구상 단백질의 3차 구조에 대한 지식은 막 단백질보다 더 많이 밝혀졌는데, 이는 구상 단백질이 현재 기술로 연구하기 더 쉽기 때문이다. 단백질 구조 측정 방법에는 X선 결정 구조 분석과 NMR(핵자기 공명 분광법)이 있다. X선 결정 구조 분석은 고분해능 데이터를 제공하지만, 단백질의 안정성에 관한 시간 의존적인 정보는 얻을 수 없다. NMR은 저분해능 데이터를 제공하며 작은 단백질에 제한되지만, 용액 내 단백질의 움직임에 관한 시간 의존적인 정보를 얻을 수 있다는 장점이 있다. 막 단백질은 이러한 방법으로 조사하기 어렵기 때문에, 가용성 구상 단백질의 3차 구조가 더 자세히 알려져 있다.^[1]

4. 1. 엑스선 결정학

엑스선 결정학은 단백질의 구조를 결정하는 데 가장 일반적으로 사용되는 방법이다. X선 결정학은 높은 해상도의 구조 정보를 제공하지만, 단백질의 입체 구조적 유연성에 대한 정보는 제공하지 않는다. 대부분의 알려진 단백질 구조는 X선 결정 구조 분석을 사용한 실험적 방법을 통해 해결되었다. X선 결정 구조 분석을 통해 많은 경우 고분해능 데이터를 얻을 수 있지만, 단백질의 컨포메이션 안정성에 관한 시간 의존적인 정보는 얻을 수 없다.^[1]

4. 2. 핵자기 공명 (NMR)

단백질 NMR은 단백질 구조에 대해 비교적 낮은 해상도를 제공하며, 작은 단백질에 제한적으로 사용된다. 그러나 용액 내 단백질의 입체 구조 변화에 대한 정보를 제공할 수 있다.^[1]

4. 3. 저온전자현미경 (cryo-EM)

저온전자현미경(cryo-EM)은 단백질의 3차 구조 및 4차 구조에 대한 정보를 제공할 수 있다. 특히 대형 단백질과 단백질 서브 유닛 복합체의 관측에 적합하다. 극저온 전자 현미경은 거대 단백질과 대칭적인 복합체를 이루는 단백질 소단위체에 적합하다.

4. 4. 이중 편광 간섭법

이중 편광 간섭법은 표면에 포획된 단백질에 대한 정보를 제공하며, 시간에 따른 단백질의 구조 변화를 확인할 수 있다.^[1] 이중 편광 간섭계는 이에 대한 보완적인 정보를 제공하여, 구조 및 컨포메이션 변화를 결정하는 데 도움을 준다.^[1]

5. 응용 및 연구 프로젝트

단백질 3차 구조 연구는 단백질 구조 예측과 같이 다양한 분야에 응용되며, 분산 컴퓨팅, 알고리즘 개발, 단백질 응집 질환 연구, 단백질 3차 구조 검색 등 여러 연구 프로젝트가 진행 중이다.

5. 1. 단백질 구조 예측 알고리즘 개발

펜실베이니아 대학교의 Folding@home 프로젝트는 약 5 페타플롭스 (≈10 x86 페타플롭스)의 컴퓨팅 자원을 활용하는 분산 컴퓨팅 연구 프로젝트이다. 이 프로젝트는 단백질의 아미노산 서열과 세포 환경을 바탕으로 단백질의 3차 및 4차 구조를 일관성 있게 예측하는 알고리즘을 찾는 것을 목표로 한다.^[9]^[10]

단백질 3차 구조 예측 소프트웨어 목록은 단백질 구조 예측 소프트웨어 목록에서 확인할 수 있다.

5. 2. 단백질 응집 질환 연구

알츠하이머병, 헌팅턴병, 소 해면상 뇌병증(프라이온 질환)과 같은 단백질 응집 질환은 질병 모델을 구축함으로써 더 잘 이해할 수 있다. 질병 모델 구축은 실험동물에게 질병을 유발하는 방식으로 이루어지는데, 예를 들어 독소인 MPTP를 투여하여 파킨슨병을 유발하거나, 유전자 조작을 하는 방식이 있다.^[11]^[12]

단백질 구조 예측은 동물을 사용하지 않고 질병 모델을 만들 수 있는 새로운 방법이다.^[13]

5. 3. 단백질 3차 구조 검색 프로젝트 (CoMOGrad)

방글라데시 공과대학교(BUET)의 CoMOGrad 프로젝트는 주어진 단백질의 3차 구조와 이미 알려진 방대한 양의 단백질 3차 구조를 비교하여 가장 유사한 구조를 찾아내는 방법을 개발하고 있다. 이는 새로운 단백질의 기능을 예측하고, 진화 과정을 연구하며, 질병을 진단하고, 신약을 개발하며, 항체를 설계하는 등 여러 연구 분야에 활용될 수 있다.^[1]

참조

_[1] GoldBookRef tertiary structure
_[2] 서적 Introduction to Protein Structure Garland Publishing, New York 1990 and 1991
_[3] 서적 Structure in Protein Chemistry Garland Publishing, New York 1995
_[4] 서적 I died for beauty: Dorothy Wrinch and the cultures of science. https://books.google[...] Oxford University Press 2012
_[5] 학술지 Molecular gymnastics: serpiginous structure, folding and scaffolding
_[6] 학술지 Serpin structure, mechanism, and function
_[7] 학술지 Conformational changes in serpins: I. The native and cleaved conformations of alpha(1)-anti-trypsin
_[8] 학술지 Conformational transitions upon ligand binding: Holo-structure prediction from apo conformations
_[9] 웹사이트 Folding@home – Fighting disease with a world wide distributed super computer. https://foldingathom[...] 2024-04-23
_[10] 웹사이트 Bowman Lab – University of Pennsylvania https://bowmanlab.se[...] 2024-04-23
_[11] 학술지 Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP 2004-10
_[12] 웹사이트 Tp53 Knockout Rat http://www.sigmaaldr[...] Cancer 2010-12-18
_[13] 웹사이트 Feature – What is Folding and Why Does it Matter? https://web.archive.[...] 2010-12-18
_[14] 웹사이트 Comograd :: Protein Tertiary Matching http://research.buet[...]
_[15] 학술지 CoMOGrad and PHOG: From Computer Vision to Fast and Accurate Protein Tertiary Structure Retrieval 2015-08-21
_[16] 간행물 tertiary structure http://goldbook.iupa[...] Compendium of Chemical Terminology Internet edition
_[17] 서적 Introduction to Protein Structure Garland Publishing, New York 1990 and 1991
_[18] 서적 Structure in Protein Chemistry Garland Publishing, New York 1995
_[19] 학술지 Molecular gymnastics: serpiginous structure, folding and scaffolding
_[20] 학술지 Serpin structure, mechanism, and function
_[21] 학술지 Conformational changes in serpins: I. The native and cleaved conformations of alpha(1)-anti-trypsin
_[22] 학술지 Conformational transitions upon ligand binding: Holo-structure prediction from apo conformations

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