리네졸리드

1. 개요

리네졸리드는 1990년대 파마시아 & 업존에서 개발된 옥사졸리디논 계열의 항생제이다. 2000년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 이후 여러 국가에서 사용이 허가되었다. 리네졸리드는 세균 리보솜의 단백질 합성을 방해하여 항균 효과를 나타내며, 특히 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA) 및 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염 치료에 효과적이다. 부작용으로는 설사, 두통, 혈소판 감소증 등이 나타날 수 있으며, 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)와 함께 사용 시 주의해야 한다.

2. 역사

옥사졸리디논은 1950년대 후반부터 모노아민 산화 효소 억제제로 알려져 있었다. 1970년대에 E.I. 듀폰 드 느무어스의 연구원들에 의해 옥사졸리디논의 항균 특성이 발견되었다. 1978년, 듀폰은 세균 및 진균 식물 질병 치료에 효과적인 일련의 옥사졸리디논 유도체를 특허냈으며, 1984년에는 포유류의 세균 감염 치료에 유용하다는 또 다른 특허를 받았다. 1987년, 듀폰 과학자들은 새로운 작용 기전을 가진 새로운 종류의 항생제인 옥사졸리디논에 대한 상세한 설명을 발표했다. 그러나 초기 화합물은 간독성을 일으키는 것으로 밝혀져 약물 개발이 중단되었다.

1990년대, 파마시아 & 업존 (현재 화이자 소속)은 자체 옥사졸리디논 연구 프로그램을 시작했다. 화합물의 구조-활성 관계 연구를 통해 다양한 안전성 프로필과 항균 활성을 가진 여러 하위 분류의 옥사졸리디논 유도체가 개발되었다. 에페레졸리드 (코드명 PNU-100592)와 리네졸리드 (PNU-100766) 두 화합물이 약물 후보로 고려되었고, 1상 임상 시험을 거쳤다. 리네졸리드는 약동학적 이점이 있는 것으로 밝혀져 하루 두 번 투여만으로 충분한 반면, 에페레졸리드는 하루 세 번 투여해야 했다. 따라서 더 많은 임상 시험이 진행되었다.

미국 식품의약국 (FDA)은 2000년 4월 18일에 리네졸리드를 승인했다. 이후 브라질(2000년 6월), 영국(2001년 1월), 일본과 캐나다(2001년 4월), 유럽(2001년), 라틴 아메리카와 아시아의 다른 국가에서도 승인이 이어졌다. 대한민국에서는 2000년 12월 식품의약품안전청에서 등록 임상 시험 없이 허가 받은 최초의 전신 치료 약물이라는 기록을 세웠다.

일본에서는 2001년 4월에 반코마이신 내성 장구균을 적응증으로 승인받았으며, 2006년 4월 20일자로 리네졸리드 제제에 대해 메티실린 내성 황색포도상구균 감염증의 효능·효과 추가가 승인되었다.

2008년, 스페인의 중환자실에서 리네졸리드 내성 MRSA의 유행이 발생한 것이 보고되었고, 일본에서도 리네졸리드 내성을 가진 메티실린 내성 황색포도상구균의 출현이 다수 보고되고 있다. 2014년, FDA는 2세대 옥사졸리디논 유도체인 테디졸리드 인산염을 급성 세균성 피부 및 피부 구조 감염 치료제로 승인했다.

3. 작용 기전

리네졸리드는 세균의 리보솜 50S 서브유닛(subunit) 중 23S 부분에 결합한다. 이 결합 부위는 클로람페니콜, 린코마이신 등 다른 항생제들의 결합 부위와 가깝다. 리네졸리드는 리보솜이 70S 개시 복합체(리보솜의 30S 및 50S 소단위체, tRNA, mRNA로 구성)를 형성하는 것을 막아 단백질 합성의 첫 단계인 개시를 억제한다.

결과적으로 세균은 단백질 합성을 시작하지 못해 성장이 억제된다. 이는 대부분의 다른 단백질 합성 억제제들이 신장 단계를 억제하는 것과는 다른, 초기 단계를 억제하는 독특한 방식이다. 이러한 독특한 작용 기전 덕분에 기존 항생제와의 교차 내성이 매우 드물거나 없다.

고세균 사해할로아르쿨라와 데에노코쿠스 라디오듀란스의 리보솜 50S 소단위체에 결합된 리네졸리드의 결정 구조가 규명되었다. 연구에 따르면 리네졸리드는 50S 리보솜 소단위체의 A 부위를 차지하여 tRNA가 해당 부위에 들어오는 것을 막고, tRNA가 리보솜에서 분리되도록 유도한다.

인간을 포함한 진핵생물의 리보솜은 세균의 리보솜과 구조적으로 다르므로, 리네졸리드는 인체 세포에 큰 영향을 주지 않고 세균을 억제할 수 있다.

3.1. 내성 기전

대부분의 그람 음성 세균이 리네졸리드에 대해 가지는 내성은 리네졸리드를 세포 밖으로 축적되는 속도보다 더 빠르게 "펌핑"하는 유출 펌프의 활성으로 인해 발생한다.

그람 양성 세균은 일반적으로 G2576T로 알려진 점 돌연변이의 결과로 리네졸리드에 대한 내성을 발달시키는데, 이 돌연변이에서 구아닌 염기가 23S 리보솜 RNA를 코딩하는 유전자의 염기쌍 2576에서 티민으로 대체된다. 이는 포도상구균에서 가장 흔한 내성 기전이며, 현재까지 E. faecium 분리주에서 알려진 유일한 기전이다. 다른 기전은 폐렴구균에서 확인되었으며 (23S rRNA의 G2445를 메틸화하는 RNA 메틸전달효소의 돌연변이와 ABC 수송체 유전자의 발현 증가를 유발하는 돌연변이 포함) 표피 포도상구균에서도 확인되었다.

4. 약동학

리네졸리드는 경구 투여 시 빠르게 흡수되어 절대 생체 이용률이 100%에 달한다. 이는 투여된 약물 전체가 혈류로 들어간다는 의미이다. 음식과 함께 복용하면 흡수 속도는 느려지지만, 흡수되는 약물의 총량(곡선 하 면적)에는 영향을 미치지 않는다.

혈장 단백질 결합률은 약 31%이며, 건강한 성인의 분포 용적은 평균 36.1~47.3L이다. 약물 투여 후 1~2시간 뒤 최고 혈장 농도에 도달한다. 뼈와 백색 지방 조직을 제외한 신체 모든 조직에 쉽게 분포되며, 특히 하부 호흡기 상피 내액(ELF)에서의 농도는 혈청 농도와 같거나 더 높다. 뇌척수액 농도는 다양하며, 혈액-뇌 장벽을 느리게 통과하기 때문에 최고 농도는 혈청보다 낮고 최저 농도는 더 높다.

반감기는 어린이 3시간, 청소년 4시간, 성인 5시간이다. 간에서 시토크롬 P450 시스템 관여 없이 모르폴린 고리가 산화되어 대사되며, 두 가지 주요 불활성 대사 산물(각각 배설 용량의 약 45%, 10% 차지)을 생성한다.

청소율은 연령과 성별에 따라 다르며, 어린이가 가장 빠르고, 여성은 남성보다 20% 낮다. 리네졸리드 청소율과 크레아티닌 청소율 사이에는 강한 상관관계가 있다.

5. 적용 및 효과

리네졸리드는 임상적으로 중요한 모든 그람 양성 세균(세포벽 층의 펩티도글리칸을 포함하고 외부막이 없는 세균)에 효과적이다. 특히 Enterococcus faecium 및 Enterococcus faecalis(반코마이신 내성 장구균 포함), 황색 포도상구균(메티실린 내성 황색 포도상구균, MRSA 포함), Streptococcus agalactiae, 폐렴 연쇄상구균, Streptococcus pyogenes, 비리단스 그룹 연쇄상구균, 리스테리아 모노사이토제네스, 코리네박테리움 종 등에 효과적이다. 지역사회획득 폐렴(CAP), 병원감염 폐렴(HAP), 피부연조직감염 등에도 효과가 있는 것으로 알려졌다.

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리네졸리드는 대부분의 유기체에 대해 정균제로, 성장을 멈추게 하지만, 연쇄상구균에 대해서는 약간의 살균제 (죽이는) 활성을 나타낸다. 또한, 항균 약력학 항생제 후 효과가 있어, 약물 투여를 중단한 후에도 세균의 성장이 일시적으로 억제된다.

성인 및 12세 이상의 어린이는 12시간마다, 어린이나 유아는 8시간마다 투여한다. 고령자, 경증에서 중등도의 간부전 환자 또는 신장 기능이 손상된 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 혈액 투석 환자의 경우 투석 세션 후에 리네졸리드를 투여해야 한다.

리네졸리드는 미국 임신 카테고리 C에 속하며, 임산부 사용 시 안전성에 대한 연구가 부족하다. 모유로 이행되지만, 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.

리네졸리드를 포함하는 옥사졸리디논계 합성 항생제는 기존에 존재하던 항생제와 교차 내성을 보이지 않는다. 하지만, 2008년 스페인에서 리네졸리드 내성 MRSA의 유행이 보고되었고, 일본에서도 리네졸리드 내성 메티실린 내성 황색포도상구균의 출현이 보고되고 있다.

5.1. 적용

리네졸리드는 내성을 보이는 호기성 그람 양성 세균에 의해 발생하는 심각한 감염 치료에 주로 사용되며, 페니실린이나 세팔로스포린처럼 작용 범위가 좁은 약물에 민감한 세균에는 사용하지 않는다. 치료하기 어려운 감염에 대한 "비축 항생제"로 여겨진다.

미국 식품의약국(FDA) 승인 적응증은 다음과 같다:

* 반코마이신 내성 장구균 (faecium) 감염 (균혈증 동반 여부 무관)
* S. aureus 또는 S. pneumoniae에 의한 원내 폐렴 및 지역사회 획득 폐렴
* 당뇨병성 족부 감염을 포함한 복잡성 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI) (골수염 동반 제외)
* S. pyogenes 또는 S. aureus에 의한 단순 피부 및 연조직 감염

제조업체는 MRSA에 의한 지역사회 획득 폐렴이나 단순 피부 및 연조직 감염에는 사용을 권장하지 않는다. 영국에서는 폐렴과 cSSSI만 적응증으로 명시되어 있다.

리네졸리드는 소아와 신생아에게도 성인과 마찬가지로 안전하고 효과적이다. 여러 연구 결과, 리네졸리드는 피부 및 연조직 감염 치료에 글리코펩타이드 항생제나 베타-락탐 항생제보다 효과적이며, 심각한 그람 양성 감염 치료에 테이코플라닌보다 우수하다. 당뇨병성 족부 감염 치료에도 반코마이신보다 저렴하고 효과적이다. 골수염 유무에 관계없이 리네졸리드 치료 실패율은 다른 항생제와 비슷하다.

미국 흉부학회와 미국 감염병학회는 MRSA 감염이 확인되거나 의심되는 경우에만 리네졸리드를 사용하도록 권장한다. 영국 흉부학회는 1차 치료제가 아닌 반코마이신 대체제로 권장한다. 미국 가이드라인은 병원 획득 MRSA 폐렴에 리네졸리드 또는 반코마이신을 1차 치료제로 권장한다. 일부 연구에서는 인공호흡기 관련 폐렴에 리네졸리드가 더 효과적일 수 있다고 제안한다. 리네졸리드는 높은 경구 생체 이용률과 신장 기능 저하 환자에게도 사용할 수 있다는 장점이 있다.

골수염이나 감염성 심내막염 같은 심부 감염은 전통적으로 세균 살균 항생제로 치료해야 한다고 여겨진다. 리네졸리드는 전임상 연구와 임상 진료에서 성공적으로 사용되었으며, 다제내성 그람 양성 세균에 의한 감염성 심내막염 치료에 합리적인 선택으로 보인다. 장기간 사용 시 부작용은 우려 사항이다.

리네졸리드는 다른 약물과 병용하여 결핵 치료에 사용되기도 한다. 그러나 최적 복용량은 확립되지 않았고, 장기간 치료가 필요하며 부작용 발생률이 높다. 리네졸리드는 암 환자의 발열성 호중구 감소증 치료에 반코마이신 대체제로 연구되었으며, 유리체액으로 확산되는 몇 안 되는 항생제 중 하나로, 안내염 치료에 효과적일 수 있다.

동물 실험에서 폐렴구균 수막염의 경우, 리네졸리드는 뇌척수액 침투가 양호했지만 효과는 다른 항생제보다 낮았다. 세균성 수막염 치료에 대한 근거는 부족하지만, 중추 신경계 감염에 성공적으로 사용된 사례가 있으며, 제한적인 상황에서 합리적인 선택으로 제시된다. 미국 감염병 학회 지침은 VRE 수막염에 리네졸리드를 1차 선택 약물로, MRSA 수막염에 반코마이신 대체제로 권장한다.

리네졸리드는 기존 항생제와 교차 내성을 보이지 않으며, 그람 음성균에는 효과가 없다. 다음 균종 등 그람 양성균에 대해 낮은 MIC를 보인다.

* 사슬알균속(Streptococcus)
* 장구균 (Enterococcus 속 E. faecalis, E. faecium)
* 포도알균속(Staphylococcus)
* 펩토연쇄상구균속(Peptostreptococcus)
* 코리네박테리움속(Corynebacterium)

근거 기반 의학 관점에서 리네졸리드는 VRE에 의한 폐렴, 균혈증, 복강 내 감염, 수막염에 효과적이다. MRSA에는 반코마이신과 동등한 효과를 보인다. VRSA 감염증에는 임상 시험 부족으로 효과를 증명하지 못했다.

5.2. 효과

리네졸리드는 대부분의 그람 양성 세균에 대해 효과적이다. 특히, 반코마이신 내성 장구균(VRE) 및 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)과 같이 치료가 어려운 감염에 사용된다. 주요 용도는 다른 항생제에 내성을 보이는 호기성 그람 양성 세균에 의해 발생하는 심각한 감염 치료이다.

대한민국에서는 2000년 12월 식품의약품안전청 허가를 받아 판매 중이며, VRE에 의한 폐렴, 균혈증, 복강 내 감염, 수막염에 효과를 보였다.

인공호흡기 관련 폐렴의 경우, 리네졸리드가 반코마이신보다 기관지 분비물 침투율이 높아 더 효과적일 수 있다는 연구 결과가 있다. 당뇨병성 족부 감염 치료에 반코마이신보다 저렴하고 효과적이라는 연구 결과도 있다. 결핵 치료에도 사용될 수 있지만, 최적 복용량은 확립되지 않았다. 수막염 치료의 경우, 미국 감염병 학회 지침은 VRE 수막염에 리네졸리드를 1차 선택 약물로, MRSA 수막염에는 반코마이신 대체제로 권장한다.

6. 부작용

리네졸리드는 단기간 사용 시 비교적 안전한 약물이다. 일반적인 부작용(리네졸리드를 복용하는 사람의 1% 이상에서 발생)은 다음과 같다.

혈소판 감소증이 발생할 수 있으며, 아구창, 질 칸디다증과 같은 진균 감염이 발생할 수도 있다. 드물지만 심각한 부작용으로는 알레르기 반응, 췌장염, 간 효소 수치 상승 등이 있다. 에리스로마이신, 퀴놀론과 달리 QT 간격에는 영향을 미치지 않는다. 소아의 부작용은 성인과 유사하다.

클로스트리디오이데스 디피실 관련 설사(CDAD) 및 위막성 대장염이 발생할 수 있지만, 임상 시험에서 2,000명 중 1명 정도로 흔하지 않다. 2주 이상 사용 시, 가역적인 골수 억제(혈소판 감소, 백혈구 감소, 빈혈)가 투여 환자의 3%에서 발생한다.

한국 식품의약품안전청 자료에 따르면, 한국화이자는 자이복스주, 자이복스정, 자이복스시럽의 부작용으로 다음을 보고했다.

* 전신: 패혈성 쇼크, 중복감염, 발열, Epstein-Barr virus 감염 악화, 부종, 진균감염, 파종성 결핵
* 혈액/림프계: 혈소판감소증, 헤모글로빈감소증, 백혈구감소증, 호중구감소증
* 소화기계: 간기능검사치 이상, 오심, 구토, 설사, 치아 변색증
* 중추 및 말초신경계: 신경병증
* 호흡기계: 폐기능 부전, 폐렴
* 기타: 발진, 간기능부전 악화, 시신경병증, 충수암

장기간 사용 시 말초 신경병증, 시신경병증, 젖산 산증 등이 발생할 수 있다. 이러한 부작용은 미토콘드리아 독성 때문으로 추정된다.

7. 약물 상호작용

리네졸리드는 약한 비선택적 가역적 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)이므로, 다른 MAOI, 다량의 티라민이 풍부한 식품(돼지고기, 숙성 치즈, 알코올 음료, 훈제 및 절인 식품 등) 또는 세로토닌성 약물과 함께 사용해서는 안 된다. 시판 후 조사에서 리네졸리드를 세로토닌성 약물, 특히 파록세틴 및 설트랄린과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 투여와 함께 또는 중단 직후에 투여했을 때 세로토닌 증후군 보고가 있었다. 또한 교감신경 흥분제인 슈도에페드린 또는 페닐프로판올아민과 같은 약물의 혈압 상승 효과를 증가시킬 수 있다. 페티딘(메페리딘)과도 세로토닌 증후군의 위험이 있으므로 어떠한 경우에도 병용해서는 안 된다.

리네졸리드는 많은 일반적으로 사용되는 약물의 대사를 담당하는 시토크롬 P450(CYP) 시스템을 억제하거나 유도하지 않으므로 CYP 관련 상호 작용은 없다.

8. 사회와 문화

리네졸리드는 2009년에 상당히 비쌌으며, 치료 과정에 드는 약값만 1000~2000 USD에 달했다. 그러나 제네릭으로 나오면서 가격이 하락했다. 2015년 인도에서는 결핵 치료에 사용되는 한 달 분량의 리네졸리드가 약 60USD였다.

정맥 주사 리네졸리드는 효능 저하 없이 경구 제형(정제 또는 경구 용액)으로 전환할 수 있어, 비교적 조기에 퇴원하여 집에서 치료를 계속할 수 있다는 장점이 있다. 입원 기간을 줄이면 리네졸리드 구매 비용이 더 높더라도 전체 치료 비용을 절감할 수 있다.

화이자는 2009년에 4가지 약물을 잘못된 상표로 표시하고 불법적으로 홍보한 혐의 등으로 2300를 지불하고 기업 청렴 계약을 체결했다. 이 중 1000는 자이복스(Zyvox)를 포함한 세 가지 약물의 불법 판매와 관련된 민사 벌금으로 지불되었다.

리네졸리드는 다양한 상품명으로 판매되고 있다. 한국에서는 자이복스(Zyvox)라는 상품명으로 잘 알려져 있으며, 그 외에도 다양한 국가에서 여러 이름으로 판매된다. 아래는 리네졸리드의 상품명 목록이다.

8.1. 경제

리네졸리드는 2009년에 상당히 비쌌다. 치료 과정은 약값만 1000USD에서 2000USD에 달할 수 있었으며, 기타 비용(입원과 관련된 비용 등)은 제외했다. 이 약물이 제네릭으로 나오면서 가격이 하락했다. 2015년 현재 인도에서는 결핵 치료에 사용되는 한 달 분량의 리네졸리드가 약 60USD였다.

그러나 정맥 주사 리네졸리드는 효능을 저해하지 않고 경구 제형(정제 또는 경구 용액)으로 전환할 수 있기 때문에, 사람들은 비교적 일찍 퇴원하여 집에서 치료를 계속할 수 있다. 반면 주사 항생제를 이용한 자가 치료는 비실용적일 수 있다. 입원 기간을 줄이면 리네졸리드의 구매 비용이 더 높더라도, 즉 다른 항생제보다 더 비쌀 수 있더라도 전체 치료 비용을 절감할 수 있다.

여러 국가의 서로 다른 의료 시스템 모델에서 반코마이신이나 테이코플라닌과 같은 글리코펩티드와 비교하여 리네졸리드의 비용 효과를 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 대부분의 국가에서 리네졸리드는 더 높은 치료율과 생존율 또는 전체 치료 비용 절감으로 인해 병원 획득 폐렴 및 복잡한 피부 및 피부 구조 감염 치료에 다른 항생제보다 비용 효율적이었다.

2009년, 화이자(Pfizer)는 2300를 지불하고, 4가지 약물을 잘못된 상표로 표시하고 불법적으로 홍보했으며, 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 않은 용도로 정부 의료 프로그램에 허위 청구를 제출한 혐의에 대해 합의하기 위해 기업 청렴 계약을 체결했다. 1300는 항염증제 발데콕시브를 불법으로 판매한 혐의에 대한 형사 고발을 해결하기 위해 지불되었으며, 1000는 자이복스(Zyvox)를 포함한 다른 세 가지 약물의 불법 판매와 관련된 민사 벌금으로 지불되었다.

8.2. 제품명