메틸말론산증
1. 개요
메틸말론산증은 메틸말론산의 축적을 특징으로 하는 유전 질환으로, 여러 유전자 변이에 의해 발생하며, 비타민 B12 결핍과 유사한 증상을 보이기도 한다. 상염색체 열성 유전으로, 효소 결함 또는 비타민 B12 대사 장애로 인해 메틸말로닐-CoA가 석시닐-CoA로 전환되지 못하여 메틸말론산이 축적된다. 신생아 선별 검사를 통해 조기 진단이 가능하며, 식이 요법, 비타민 B12 보충, 그리고 심각한 경우 신장 또는 간 이식을 통해 치료한다. 예후는 질병의 심각성과 치료 반응에 따라 다르며, 최근 mRNA 치료법 등 새로운 치료법 개발 연구가 진행 중이다.
| 이름 | 메틸말론산혈증 |
|---|---|
| 다른 이름 | 메틸말론산뇨증, MMA |
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| 발음 | (제공된 정보 없음) |
|---|---|
| 진료 분야 | (제공된 정보 없음) |
| 증상 | (제공된 정보 없음) |
| 합병증 | (제공된 정보 없음) |
| 발병 시기 | (제공된 정보 없음) |
| 지속 기간 | (제공된 정보 없음) |
| 유형 | (제공된 정보 없음) |
| 원인 | (제공된 정보 없음) |
| 위험 요인 | (제공된 정보 없음) |
| 진단 | (제공된 정보 없음) |
| 감별 진단 | (제공된 정보 없음) |
| 예방 | (제공된 정보 없음) |
| 치료 | (제공된 정보 없음) |
| 약물 | (제공된 정보 없음) |
| 예후 | (제공된 정보 없음) |
| 빈도 | (제공된 정보 없음) |
| 사망 | (제공된 정보 없음) |
| DiseasesDB | 29509 |
|---|---|
| DiseasesDB (다중) | DiseasesDB2 |
| ICD-10 | E71.1 |
| ICD-9 | 270.3 |
| OMIM | 251000 |
| OMIM (다중) | OMIM2 OMIM2 OMIM2 OMIM2 OMIM2 OMIM2 |
| MedlinePlus | 001162 |
| eMedicine 주제 | neuro |
| eMedicine 항목 | 576 |
| MeSH ID | (제공된 정보 없음) |
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아미노산 대사 장애 -
판코니 증후군
판코니 증후군은 근위 세뇨관 기능 장애로 여러 물질의 재흡수 장애를 보이는 질환으로, 유전적 및 후천적 요인이 원인이며 다뇨, 다음, 탈수, 저인산혈증으로 인한 구루병 및 골연화증 등의 증상을 보이며 소실된 물질을 보충하는 대증 요법으로 치료한다. -
아미노산 대사 장애 -
페닐케톤뇨증
페닐케톤뇨증은 페닐알라닌 수산화효소 결핍으로 페닐알라닌이 과도하게 축적되어 지적 장애 등을 유발하는 상염색체 열성 유전 질환이며, 신생아 선별 검사를 통해 조기 진단하여 식이요법과 약물 치료를 시행한다. -
상염색체 열성 질환 -
윌슨병
윌슨병은 구리가 간과 뇌에 축적되어 발생하는 유전 질환으로, ATP7B 유전자 돌연변이가 원인이며, 간 기능 장애, 신경정신과적 증상, 카이저-플라이셔 고리 등의 증상이 나타난다. -
상염색체 열성 질환 -
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색소성 건피증은 자외선에 손상된 DNA 복구 기능 저하로 발생하는 유전 질환으로, 햇빛 과민반응, 피부암, 신경계 이상을 유발하며, 자외선 차단과 피부암 예방을 주요 치료 목표로 하는 '어둠의 아이들'이라고도 불리는 질환이다. -
희귀질환 -
쇼그렌 증후군
쇼그렌 증후군은 자가면역 반응으로 발생하는 만성 염증성 질환으로, 침샘과 눈물샘 등에서 분비물 감소를 유발하여 건성안, 구강건조증 등 다양한 증상을 나타낸다. -
희귀질환 -
헌팅턴병
헌팅턴병은 헌팅턴 유전자 내 CAG 삼염기 반복 서열의 이상으로 인해 발생하는 진행성 신경퇴행성 질환으로, 운동, 인지, 정신 기능에 다양한 증상을 유발하며, 상염색체 우성 유전 방식으로 유전된다.
2. 원인
메틸말론산혈증은 이 질병을 유발하는 특정 유전자 변이에 따라 다른 진단, 치료법, 대처법이 있다。다음 표는 메틸말론산혈증의 원인으로 알려진 유전자 유형이다.
| OMIM | 이름 | 유전자 |
|---|---|---|
| 251100 | cblA형 | MMAA |
| 251110 | cblB형 | MMAB |
| 277400 | cblC형 | MMACHC |
| 277410 | cblD형 | MMADHC |
| 277380 | cblF형 | LMBRD1 |
| 251000 | mut형 | MUT |
2.1. 유전적 원인
메틸말론산증은 상염색체 열성 유전 질환으로, 유전자의 결함으로 인해 발생한다. 일반적으로 각 부모로부터 결함 유전자 사본을 하나씩 물려받아야 질병이 발현된다. 보인자는 결함 유전자 사본을 하나만 가지고 있어 질병의 영향을 받지 않는다. 예외적으로 HCFC1 유전자 변이로 인한 메틸말론산혈증 및 호모시스틴뇨증 cblX 형은 X-연관 열성 유전 방식으로 유전된다.
유전성 메틸말론산혈증은 효소인 메틸말로닐-CoA 뮤테이스 (MUT)에 의해 메틸말로닐-CoA가 석시닐-CoA로 대사되는 경로에 결함이 생겨 발생하는 질병이다. 이 과정에는 비타민 B12가 필요하며, 비타민 B12의 대사나 흡수에 장애를 일으키는 유전자 변이도 메틸말론산혈증을 유발할 수 있다.
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메틸말론산혈증을 유발하는 유전자 변이는 다양하며, 각 변이에 따라 다른 진단, 치료법, 대처법이 필요하다. '고립된 메틸말론산혈증'을 유발하는 유전자형은 다음과 같다:
mut 유형은 mut0과 mut- 아형으로 나뉘며, mut0은 메틸말로닐-CoA 뮤테이스가 완전히 결핍되어 증상이 더 심하고, mut-는 뮤테이스 활성도가 감소한다.
이 외에도 ABCD4, ACSF3, ALDH6A1, AMN, CBLIF, CD320, CUBN, HCFC1, LMBRD1, MLYCD, MMACHC, PRDX1, MMADHC, SUCLA2, SUCLG1, TCN2, ZBTB11 등의 유전자 변이가 메틸말론산혈증을 유발할 수 있다.
2.2. 영양학적 원인
비록 유전적인 유형과 항상 함께 묶이지는 않지만, 심각한 영양학적 비타민 B12 결핍증 또한 유전성 메틸말론산혈증과 동일한 증상과 치료법을 보이는 증후군을 유발할 수 있다. 메틸말로닐-CoA는 석시닐-CoA를 형성하기 위해 비타민 B12가 필요하다. 비타민 B12의 양이 보조 인자 메틸말로닐-CoA를 석시닐-CoA로 전환하는 데 충분하지 않으면, 사용되지 않은 메틸말로닐-CoA가 축적되어 결국 메틸말론산혈증으로 이어진다. 이 진단은 종종 혈청에서 비타민 B12 결핍증의 지표로 사용된다.
메틸말로닐 CoA가 석시닐 CoA로 대사될 때 비타민 B12가 필요하다. 메틸말로닐 CoA가 석시닐 CoA로 대사되는 데 필요한 비타민 B12가 부족하면 소비되지 않은 메틸말로닐 CoA가 축적되어 결과적으로 메틸말론산혈증을 유발한다. 이러한 진단에는 혈청 중 비타민 B12 농도 측정이 사용된다。
3. 병태 생리
메틸말론산증에서는 신체가 필수 아미노산인 메티오닌, 발린, 트레오닌, 아이소류신과 장 발효에서 생성되는 프로피온산, 홀수 탄소 지방산, 콜레스테롤 측쇄를 제대로 분해할 수 없다. 그 결과, 메틸말론산이 체액과 조직에 축적된다.
이 질환은 다음 효소 중 하나 이상의 기능적 사본이 없거나 적절한 수준이 부족하여 발생한다.
* 메틸말로닐-CoA 뮤테이스 (MUT)
* 아실-CoA 합성효소 계열 구성원 3 (ACSF3)
* 메틸말로닐-CoA 에피머라아제 (MCEE)
* 아데노실코발라민 합성에 관련된 효소
메틸말론산 CoA 뮤테이스(MUT) 결핍의 경우, 분리된 메틸말론산혈증 사례의 60%가 MMUT 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 이 효소는 콜레스테롤 등 아미노산과 지방의 분해로 인한 유독성 유도체를 소화하며, 메틸말론산 CoA를 숙시닐 CoA로 전환한다. 이 효소가 없으면 메틸말론산 및 관련 화합물을 중화하거나 제거할 수 없다. MMAA, MMAB, MMADHC 유전자의 돌연변이도 정상적인 메틸말론산 CoA 뮤테이스 기능에 필요한 단백질을 암호화하여 효소의 작용을 손상시킬 수 있다.
복합성 말론산 및 메틸말론산뇨증(CMAMMA)은 ACSF3 유전자 돌연변이로 인해 미토콘드리아 효소인 아실-CoA 합성효소 3족 구성원이 결핍되어 발생한다. 이로 인해 메틸말론산과 말론산 수치가 증가한다. CMAMMA는 유기산혈증 및 미토콘드리아 지방산 합성 결함으로 정의될 수 있다.
MCEE 유전자 돌연변이는 메틸말로닐-CoA 에피머라제 단백질(메틸말로닐 라세마제)을 암호화하며, 메틸말로닐-CoA 뮤테이스 변이체보다 경미한 질환을 유발한다. 에피머라제 결핍의 표현형 차이는 뮤테이스 결핍보다 경미하여, 이 유전적 결핍이 질환으로 간주될 수 있는지에 대해 논쟁이 있다.
비타민 B12(코발라민)는 보조 인자인 메틸말로닐-CoA 뮤테이스의 필수 보조 인자이다. B12가 활성 형태로 전환되지 않으면 뮤테이스는 기능할 수 없다.
포유류에서 프로피온산과 CoA가 결합한 프로피오닐-CoA는 비오틴 의존성 효소인 프로피오닐-CoA 카복실라제에 의해 (S)-메틸말로닐-CoA로 변환된다. 이 반응에는 탄산 수소 이온과 ATP가 필요하다. 생성물은 메틸말로닐-CoA 에피머라제에 의해 (R)-메틸말론산 CoA로 변환된다. (R)-메틸말로닐-CoA는 메틸말로닐-CoA 뮤테이스에 의해 시트르산 회로에서 대사되는 석시닐-CoA로 변환되며, 이 효소는 코발라민(비타민 B12)을 필요로 한다. 메틸말론산 CoA 뮤테이스 결핍은 메틸말론산 축적을 초래하여 혈액의 pH를 감소시킨다.
프로피오닐-CoA는 이소류신, 발린, 트레오닌, 메티오닌, 티민, 콜레스테롤, 홀수 사슬 지방산의 대사 및 소화에 의해 형성된다. 아미노산 및 홀수 사슬 지방산에서 프로피온산으로의 대사 분해에 대해서는 각각 아미노산의 대사 분해 및 β 산화를 참조한다.
메틸말론산혈증은 유전자 변이에 따라 다른 진단, 치료법, 대처법이 있다.
| OMIM | 이름 | 유전자 |
|---|---|---|
| 251100 | cblA형 | MMAA |
| 251110 | cblB형 | MMAB |
| 277400 | cblC형 | MMACHC |
| 277410 | cblD형 | MMADHC |
| 277380 | cblF형 | LMBRD1 |
| 251000 | mut형 | MUT |
4. 증상
메틸말론산증의 증상은 영향을 받는 유전자와 돌연변이에 따라 경미한 수준부터 생명을 위협하는 수준까지 다양하게 나타날 수 있다. 일반적으로 출생 시에는 증상이 나타나지 않으며, 유아의 식단에 단백질이 추가되는 생후 1년 이내에 증상이 발현된다. 그러나 성인이 되어서야 증상이 나타나는 경우도 있다.
흔하게 나타나는 증상은 다음과 같다:
* 산증
* 심근병증
* 혼수
* 탈수증
* 발달 지연
* 기형
* 진행성 뇌병증
* 성장 부진
* 위장 질환
* 간 비대
* 고암모니아혈증
* 고글리신혈증/ 고글리신뇨증
* 저혈당증
* 근력 저하
* 재발성 감염
* 케톤혈증/ 케톤뇨증
* 신부전
* 무기력증
* 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 낮은 농도
* 기억 문제
* 췌장염
* 호흡 곤란
* 언어 지연
* 발작
* 뇌졸중
* 구토
5. 진단
CT 또는 MRI 스캔을 통해 메틸말론산혈증을 의심할 수도 있지만, 이러한 검사는 특이적이지 않으며 임상적 및 대사적 상관관계가 필요하다.
== 신생아 선별 검사 ==
신생아 선별검사에 메틸말론산혈증 검사가 포함된다. 건조 혈액 반점 검사로 프로피오닐카르니틴 (C3) 지표를 생후 24~48시간에 수행하여 고립성 메틸말론산혈증을 감지한다.
정상적인 프로피오닐카르니틴 수치와 검사 당시 무증상 증상으로 인해, 메틸말론산혈증의 가장 흔한 형태인 CMAMMA는 신생아 선별검사에서 걸러진다. 상염색체 열성 지적 발달 장애 69 또한 정상적인 프로피오닐카르니틴 수치를 보인다. 메틸말론산혈증과 호모시스틴뇨증, cblC 유형은 경미하고 발병이 늦은 경우에도 걸러질 수 있다.
== 생화학적 검사 ==
일반적으로 프로피오닐카르니틴 수치가 이전에 상승한 경우에만 메틸말론산 파라미터를 검사한다.
아미노산을 제대로 분해하지 못하기 때문에, 단백질 소화의 부산물인 메틸말론산 화합물이 질병을 앓는 사람들의 혈액과 소변에서 불균형적으로 높은 농도로 발견된다. 이러한 비정상적인 수치는 이 질환을 진단하는 주요 진단 기준으로 사용된다. 이 질환은 일반적으로 소변 검사 또는 혈액 검사를 통해 확인된다. 암모니아, 글리신, 케톤체의 수치도 혈액과 소변에서 상승할 수 있다.
말론산 파라미터를 포함하면, 혈장 수치를 통해서만 말론산 대 메틸말론산의 비율을 계산하여 CMAMMA를 고전적인 메틸말론산혈증과 빠르게 구별할 수 있으며, 소변 수치로는 불가능하다. 이 비율을 사용하여 CMAMMA (MA
== 비타민 B12 반응성 검사 ==
비타민 B12 반응성 검사는 추가적인 감별 진단 및 비타민 B12 치료 효과 확인에 사용된다. 이 검사를 통해 아이들에게 불필요한 비타민 B12 주사를 예방할 수 있다. Fowler et al.은 환자 보고서의 더 나은 비교 및 해석을 위해 표준화된 비타민 B12 반응성 검사(생체 내) 프로토콜을 개발했다.
* 대사적으로 안정적이고 최소 한 달 동안 동일한 치료를 받고 있어야 하며, 에너지 및 단백질 섭취량을 명시해야 한다.
* 최소 한 달 전에 비타민 B12 투여를 중단한다. 증상이 악화되면 중단하고 비타민 B12 투여를 재개한다.
* 기준선 설정을 위해 3일 동안 소변을 수집한다. 검사가 충분히 민감하다면 혈장 농도도 사용할 수 있다.
* 3일 연속 1mg의 수산코발라민을 근육 주사한다.
* 주사 후 10일 동안 격일로 소변 또는 혈장 샘플을 수집한다.
* 소변 또는 혈장 샘플은 GCMS로 동일한 실행에서 분석해야 한다.
* 메틸말론산의 평균 소변 또는 혈장 농도가 50% 이상 감소하면 비타민 B12에 반응하는 것으로 간주한다.
비타민 B12 반응성은 생체 외에서도 검사할 수 있다. 이는 몇 가지 통찰력을 제공할 수 있지만, 항상 생체 내 비타민 B12 반응성을 정확하게 예측할 수는 없다.
== 분자 유전 검사 ==
최종 진단은 영향을 받는 유전자에서 양쪽 대립 유전자의 병원성 변이가 발견되면 분자 유전 검사로 확진된다. 높은 민감도, 접근성 용이성, 비침습성으로 인해 분자 유전 검사는 대부분의 경우 효소 분석을 대체한다. 메틸말론산혈증에 대한 특정 다중 유전자 패널이 있지만, 검사되는 특정 유전자는 실험실마다 다를 수 있으며 임상의가 개별 표현형에 맞게 맞춤 설정할 수 있다. 이러한 패널에 사용되는 분자 유전 방법은 염기 서열 분석, 결손/중복 분석 및 기타 비염기 서열 분석 기반 검사까지 다양하지만, 대부분의 경우 염기 서열 분석으로 진단이 이루어진다.
또한, 분자 유전 검사는 의심되는 진단을 확인하고 오도된 증상과 비타민 B12 반응성 검사 결과로 인해 발생했을 수 있는 오진을 정정하는 데 필요하다.
5.1. 신생아 선별 검사
메틸말론산혈증 검사는 신생아 선별검사에 포함된다. 건조 혈액 반점 검사로 프로피오닐카르니틴 (C3) 지표를 생후 24~48시간에 수행하여 고립성 메틸말론산혈증을 감지한다.
정상적인 프로피오닐카르니틴 수치와 검사 당시 무증상 증상으로 인해, 메틸말론산혈증의 가장 흔한 형태인 CMAMMA는 신생아 선별검사에서 걸러진다. 상염색체 열성 지적 발달 장애 69 또한 정상적인 프로피오닐카르니틴 수치를 보인다. 메틸말론산혈증과 호모시스틴뇨증, cblC 유형은 경미하고 발병이 늦은 경우에도 걸러질 수 있다.
5.2. 생화학적 검사
일반적으로 프로피오닐카르니틴 수치가 이전에 상승한 경우에만 메틸말론산 파라미터를 검사한다.
아미노산을 제대로 분해하지 못하기 때문에, 단백질 소화의 부산물인 메틸말론산 화합물이 질병을 앓는 사람들의 혈액과 소변에서 불균형적으로 높은 농도로 발견된다. 이러한 비정상적인 수치는 이 질환을 진단하는 주요 진단 기준으로 사용된다. 이 질환은 일반적으로 소변 검사 또는 혈액 검사를 통해 확인된다. 암모니아, 글리신, 케톤체의 수치도 혈액과 소변에서 상승할 수 있다.
말론산 파라미터를 포함하면, 혈장 수치를 통해서만 말론산 대 메틸말론산의 비율을 계산하여 CMAMMA를 고전적인 메틸말론산혈증과 빠르게 구별할 수 있으며, 소변 수치로는 불가능하다. 이 비율을 사용하여 CMAMMA (MA
5.3. 비타민 B12 반응성 검사
비타민 B12 반응성 검사는 추가적인 감별 진단 및 비타민 B12 치료 효과 확인에 사용된다. 이 검사를 통해 아이들에게 불필요한 비타민 B12 주사를 예방할 수 있다. Fowler et al.은 환자 보고서의 더 나은 비교 및 해석을 위해 표준화된 비타민 B12 반응성 검사(생체 내) 프로토콜을 개발했다.
* 대사적으로 안정적이고 최소 한 달 동안 동일한 치료를 받고 있어야 하며, 에너지 및 단백질 섭취량을 명시해야 한다.
* 최소 한 달 전에 비타민 B12 투여를 중단한다. 증상이 악화되면 중단하고 비타민 B12 투여를 재개한다.
* 기준선 설정을 위해 3일 동안 소변을 수집한다. 검사가 충분히 민감하다면 혈장 농도도 사용할 수 있다.
* 3일 연속 1mg의 수산코발라민을 근육 주사한다.
* 주사 후 10일 동안 격일로 소변 또는 혈장 샘플을 수집한다.
* 소변 또는 혈장 샘플은 GCMS로 동일한 실행에서 분석해야 한다.
* 메틸말론산의 평균 소변 또는 혈장 농도가 50% 이상 감소하면 비타민 B12에 반응하는 것으로 간주한다.
비타민 B12 반응성은 생체 외에서도 검사할 수 있다. 이는 몇 가지 통찰력을 제공할 수 있지만, 항상 생체 내 비타민 B12 반응성을 정확하게 예측할 수는 없다.
5.4. 분자 유전 검사
최종 진단은 영향을 받는 유전자에서 양쪽 대립 유전자의 병원성 변이가 발견되면 분자 유전 검사로 확진된다. 높은 민감도, 접근성 용이성, 비침습성으로 인해 분자 유전 검사는 대부분의 경우 효소 분석을 대체한다. 메틸말론산혈증에 대한 특정 다중 유전자 패널이 있지만, 검사되는 특정 유전자는 실험실마다 다를 수 있으며 임상의가 개별 표현형에 맞게 맞춤 설정할 수 있다. 이러한 패널에 사용되는 분자 유전 방법은 염기 서열 분석, 결손/중복 분석 및 기타 비염기 서열 분석 기반 검사까지 다양하지만, 대부분의 경우 염기 서열 분석으로 진단이 이루어진다.
또한, 분자 유전 검사는 의심되는 진단을 확인하고 오도된 증상과 비타민 B12 반응성 검사 결과로 인해 발생했을 수 있는 오진을 정정하는 데 필요하다.
6. 치료
의사의 진단이 확정될 때까지 필요에 따라 포도당 수액을 실시한다. 진단 확정 후의 치료는 다음과 같다.
* 비타민 B12의 일종인 히드록소코발라민 또는 시아노코발라민을 복용한다.
* 단백질 섭취 제한을 한다.
6.1. 식이 요법
메틸말론산증의 모든 형태에 대한 치료는 주로 저단백질 식단과 개인의 질환 변종에 따라 다양한 식이 보충제에 의존한다. 모든 변종은 레보 이성질체 카르니틴에 반응하며, 영향을 받는 물질의 부적절한 분해는 환자가 카르니틴 결핍을 겪게 한다. 카르니틴은 또한 아실-CoA를 아실-카르니틴으로 전환하여 소변으로 배설될 수 있도록 함으로써 저단백질 식단에서 흔히 발생하는 아실-CoA의 축적을 제거하는 데 도움을 준다. 일부 형태의 메틸말론산혈증은 코발라민에 반응하지만, 시아노코발라민 보충제는 일부 형태에 해로울 수 있다. 개인이 코발라민과 카르니틴 보충제에 모두 반응하는 것으로 나타나면, 발작을 일으키지 않고 소량의 문제가 되는 아미노산인 이소류신, 트레오닌, 메티오닌, 발린을 섭취하는 것이 가능할 수 있다.
의사의 진단이 확정될 때까지 필요에 따라 포도당 수액을 실시한다. 진단 확정 후의 치료는 다음과 같다.
* 비타민 B12의 일종인 히드록소코발라민 또는 시아노코발라민을 복용한다.
* 단백질 섭취 제한을 한다.
6.2. 보조제 투여
의사의 진단이 확정될 때까지 필요에 따라 포도당 수액을 실시한다. 진단 확정 후 비타민 B12의 일종인 히드록소코발라민 또는 시아노코발라민을 복용하고, 단백질 섭취 제한을 한다.
6.3. 기타 치료
더 극단적인 치료법으로는 질환이 없는 기증자로부터의 신장 이식 또는 간 이식이 있다. 이식된 장기는 결함이 있는 효소의 기능적인 버전을 생성하여 메틸말론산을 분해하지만, 장기 이식의 모든 단점은 이 상황에도 적용된다. 중추 신경계가 신체의 나머지 부분과 분리된 시스템에서 메틸말론산 CoA를 대사할 수 있다는 증거가 있다. 만약 이 경우, 이식은 이식 전에 메틸말론산의 신경학적 영향을 되돌리거나 계속되는 축적으로 인한 뇌의 추가 손상을 막지 못할 수 있다.
전임상 개념 증명 연구에서 mRNA 치료법이 고립된 메틸말론산혈증을 포함한 희귀 대사 질환에도 적합하다는 것이 밝혀졌다. 모더나의 mut 메틸말론산혈증 치료 후보 물질 mRNA-3705는 현재 1/2상 임상 시험 중에 있다. HemoShear Therapeutics에서 개발 중인 메틸말론산혈증 및 프로피온산혈증 치료를 위한 시험용 저분자 치료제 HST5040은 현재 2상 임상시험 중에 있다. HST5040은 매일 경구 투여하거나 위관을 통해 투여하며, 프로피오닐-CoA 경로에서 CoA를 우회시켜 프로피오닐-CoA와 메틸말로닐-CoA 또는 그 유도체의 독성 축적을 방지하도록 설계되어 이러한 대사 물질의 수치를 정상 또는 거의 정상 수준으로 유지하고 대사 상태 및 에너지 생성 경로를 개선할 수 있다.
판토텐산 키나아제 연관 신경변성증 (PKAN), 프로피온산혈증 및 메틸말론산혈증 치료를 위한 BridgeBio Pharma의 BBP-671은 현재 1상 임상시험 중에 있다. BBP-671은 판토텐산 키나아제를 알로스테릭하게 활성화시켜 비타민 B5에서 CoA의 생성을 증가시켜 대사 과정을 정상화할 것으로 예상된다.
의사의 진단이 확정될 때까지 필요에 따라 포도당 수액을 실시한다. 진단 확정 후에는 비타민 B12의 일종인 히드록소코발라민 또는 시아노코발라민을 복용하고, 단백질 섭취를 제한한다.
7. 예후
메틸말론산증은 뚜렷한 단계는 없지만 진행성 질환이다. 메틸말론산 농도가 증가하면 증상이 악화된다. 유발 단백질과 지방을 식단에서 제거하지 않으면, 축적은 돌이킬 수 없는 신장 또는 간 손상으로 이어져 사망할 수 있다.
예후는 질환의 심각성과 치료 반응에 따라 다르다. 코발라민 반응성 변이형 환자의 예후는 일반적으로 더 좋으며, 코발라민 비반응성 변이형 환자의 예후는 좋지 않다. 가벼운 변이형은 심각한 변이형보다 더 흔하다. 식이 요법 변경 및 지속적인 의료 관리를 통해서도 비반응성 산혈증 환자의 신경학적 손상을 예방하지 못할 수 있다. 적절한 치료나 진단 없이 첫 번째 산혈증 발작이 치명적인 경우는 드물지 않다.
이러한 어려움에도 불구하고, 1967년에 처음 확인된 이후 질환에 대한 치료 및 이해가 개선되어 비반응성 메틸말론산증 환자도 성인기에 도달하고 심지어 안전하게 아이를 낳을 수 있게 되었다.
8. 연구 동향
전임상 개념 증명 연구에서 mRNA 치료법이 고립된 메틸말론산혈증을 포함한 희귀 대사 질환에도 적합하다는 것이 밝혀졌다. 모더나(Moderna)의 mut 메틸말론산혈증 치료 후보 물질 mRNA-3705는 1/2상 임상 시험 중에 있다.
HemoShear Therapeutics에서 개발 중인 메틸말론산혈증 및 프로피온산혈증 치료를 위한 시험용 저분자 치료제 HST5040은 현재 2상 임상시험 중에 있다. 이 치료제는 매일 경구 투여하거나 위관을 통해 투여하며, 프로피오닐-CoA 경로에서 CoA를 우회시켜 프로피오닐-CoA와 메틸말로닐-CoA 또는 그 유도체의 독성 축적을 방지하도록 설계되어 이러한 대사 물질의 수치를 정상 또는 거의 정상 수준으로 유지하고 대사 상태 및 에너지 생성 경로를 개선할 수 있다.
판토텐산 키나아제 연관 신경변성증 (PKAN), 프로피온산혈증 및 메틸말론산혈증 치료를 위한 BridgeBio Pharma의 BBP-671은 현재 1상 임상시험 중에 있다. BBP-671은 판토텐산 키나아제를 알로스테릭하게 활성화시켜 비타민 B5에서 CoA의 생성을 증가시켜 대사 과정을 정상화할 것으로 예상된다.
1967년, 오버홀저 등은 최초의 메틸말론산혈증을 특징지었다. 메틸말론산이 신경계에 치명적인 영향을 미칠 수 있다는 것은 오래전부터 보고되었지만, 이러한 현상이 발생하는 기전은 밝혀진 적이 없었다. 2015년에 발표된 연구에서는 시험관 내 환경에서 태아 쥐로부터 분리된 신경세포에 대한 메틸말론산의 효과를 연구했다. 이 실험 결과, 메틸말론산은 세포 크기를 감소시키고 세포 아폽토시스의 속도를 증가시키는 것으로 나타났으며, 농도가 높을수록 더 심각한 영향을 미쳤다. 또한, 메틸말론산이 후성유전학 수준에서 564개의 유전자, 특히 아폽토시스, p53, MAPK 신호 전달 경로와 관련된 유전자들의 전사 속도를 변화시키는 것으로 나타났다.
미토콘드리아 내부에서 메틸말론산-CoA가 석시닐-CoA로 전환되는 과정이 이루어지기 때문에, 전자 전달계 기능 저하로 인한 미토콘드리아 기능 장애는 오랫동안 메틸말론산 혈증의 특징으로 의심되어 왔다. 최근 연구에 따르면, 질병에 걸린 쥐 모델에서 미토콘드리아가 비정상적으로 커져 거대 미토콘드리아라고 불리는 현상이 나타났다. 이러한 거대 미토콘드리아는 내부 구조가 변형되고 기질의 전자 밀도가 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 호흡 사슬 기능의 감소, 특히 약 50%의 효율로만 기능하는 호흡 복합체 IV의 감소 징후를 보였다. 유사한 변화가 메틸말론산 혈증 mut 유형을 앓고 있는 5세 소년의 이식 중 제거된 간 샘플의 미토콘드리아에서 확인되었다.
여러 환자에서 코발라민에 반응하지 않는 mut0 메틸말론산혈증을 나타내는 p.P86L로 지정된 특정 돌연변이를 가진 사례 연구는 mut 유형 메틸말론산혈증의 추가 세분화가 존재할 가능성을 시사했다. 코발라민 보충제에 대한 완전한 무반응에도 불구하고, 이들은 대체로 양성이고 거의 완전히 무증상인 메틸말론산혈증을 보이는 것으로 나타났다.