비정형적 항정신병제제
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1. 개요
비정형적 항정신병제제는 도파민 D2 수용체와 세로토닌 2A 수용체를 차단하는 약리 기전을 통해 정신분열증, 양극성 장애, 주요 우울 장애 등의 치료에 사용된다. 클로자핀을 시작으로 리스페리돈, 쿠에티아핀, 올란자핀 등이 있으며, 약물 종류에 따라 다양한 수용체에 작용한다. 부작용으로는 지연성 운동 이상증, 추체외로 증상, 심혈관 질환 위험 증가, 대사 부작용, 약물 유발 강박 장애, 금단 증상, 뇌졸중 위험 증가 등이 나타날 수 있다. 미국, 캐나다, 호주, 유럽, 일본 등 여러 국가에서 승인되어 사용되며, 한국에서도 정신 질환 외 다양한 증상에 사용되지만, 노인 환자에게 과도하게 처방되는 오남용 문제가 제기되고 있다.
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비정형적 항정신병제제 | |
---|---|
약물 정보 | |
동의어 | 2세대 항정신병 약물 세로토닌-도파민 길항제 |
약리학적 정보 | |
외부 링크 |
2. 약리 기전
비정형적 항정신병제제의 기본적인 약리 기전은 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT2A 수용체를 차단하는 것이다.[82] -- 도파민 D2 수용체 차단은 조현병의 양성 증상(환각, 망상 등)에 효과를 나타내지만, 흑질선조체 경로, 결절누두 경로, 전전두엽 피질 경로에 작용하여 각각 추체외로 증상, 고프로락틴혈증, 음성 증상 등의 부작용을 유발할 수 있다.[109] 세로토닌 5-HT2A 수용체 차단은 중뇌변연계 이외의 도파민 분비를 촉진하여 이러한 부작용을 줄이는 데 기여한다.[109] 이러한 이유로 비정형 항정신병제는 SDA(세로토닌-도파민 길항제) 또는 DSA(도파민-세로토닌 길항제)라고 불리기도 한다.
동물 연구에서는 멜라토닌 분비를 감소시킬 가능성이 제시되었지만, 사람에서는 아직 확인되지 않았다.[147]
비정형 항정신병제는 다양한 수용체에 작용하며, 그 결합 양상은 약물마다 다르다. 아래 표는 주요 비정형 항정신병제의 수용체 결합 프로파일을 나타낸다.[110]
일반명 | D1 | D2 | D3 | D4 | 5-HT1A | 5-HT1B | 5-HT2A | 5-HT2C | 5-HT6 | 5-HT7 | α1A | α1 | α2 | M1 | M3 | H1 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
아미설프라이드 | - | ++++ | ++++ | - | - | - | - | - | - | ++/+ | - | +/- | - | - | - | |
아리피프라졸 | + | ++++ (PA) | +++ (PA) | + (PA) | +++ (PA) | + | +++ | ++ (PA) | + | +++ (PA) | ++/+ | + | - | - | ++/+ | |
아세나핀 | +++ | +++ | ++++ | +++ | +++ (PA) | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | - | - | +++ | |
블로나세린 | - | ++++ | ++++ | + | - | ? | +++ | + | + | +/- | + (RC) | + (RC) | + | ? | - | |
브렉스피프라졸 | ++ | +++++ (PA) | ++++ (PA) | ++++ | +++++ (PA) | +++ | +++++ | +++ (PA) | +++ | ++++ | ++ | - | +++ | |||
카리프라진 | ++++ (PA) | +++++ (PA) | ++++ (PA) | +++ | ++ | ++ | ++ | - | - | +++ | ||||||
클로자핀 | ++ | ++ | ++ | +++ | ++ (PA) | ++/+ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ | +++ | ++++ | +++ | ++++ | |
일로페리돈 | + | +++ | +++ | ++ | + (PA) | + | +++ | + | ++ | + | ++++ | +++/++ | - | - | +++ | |
루라시돈 | + | ++++ | ++ | ++ | +++ (PA) | ? | ++++ | +/- | ? | ++++ | - | +++/++ | - | - | - | |
멜페론 | ? | ++ | ++++ | ++ | + (PA) | ? | ++ | + | - | ++ | ++ | ++ | - | - | ++ | |
올란자핀 | +++ | +++ | +++ | +++ | + (PA) | ++ | ++++ | +++ | +++ | ++ | ++ | ++ | ++++ | ++++ | ++++ | |
팔리페리돈 | ++ | +++ | +++ | ++ | + (PA) | +++/++ | ++++ | + | - | ++++/+++ | +++ | +++ | - | - | +++/++ | |
퀘티아핀 | + | ++/+ | ++/+ | + | ++/+ (PA) | + | + | + | ++ | +++/++ | ++++ | +++/++ | ++ | +++ | ++++ | |
리스페리돈 | ++ | +++ | ++ | +++ | + (PA) | ++ | ++++ | ++ | - | +++/++ | ++ | +++/++ | ++ | - | - | ++ |
서틴돌 | ? | +++ | +++ | +++ | ++/+ (PA) | ++ | ++++ | ++++ | +++ | ++ | ++++/+++ | + | - | - | ++/+ | |
설피리드 | ? | ++++ | ++++ | +++ | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
지프라시돈 | +++/++ | +++ | +++ | +++/++ | +++ (PA) | +++ (PA) | ++++ | +++(PA) | ++ | +++ | +++/++ | ++ | - | - | ++ | |
조테핀 | +++/++ | +++ | ++++/+++ | +++ | ++ (PA) | +++ | ++++ | ++++ (RC) | ++++ | ++++/+++ | +++ | +++/++ | ++ (RC) | ++ (RC) | ++++ |
범례:
친화력 없음 또는 데이터 없음 | |
- | 임상적으로 중요하지 않음 |
+ | 낮음 |
++ | 보통 |
+++ | 높음 |
++++ | 매우 높음 |
+++++ | 매우 높음 |
PA | 부분 작용제 |
RC | 복제된 쥐 수용체 |
2. 1. 종류
일본에서 사용 가능한 비정형 항정신병제는 다음과 같다.[148]이 약물들은 SDA(세로토닌-도파민 길항제) 또는 DSA(도파민-세로토닌 길항제)라고도 불린다. 조테핀을 SDA의 의미에서 비정형 항정신병제에 분류하는 견해도 있다.[148]
3. 의료 용도
비정형적 항정신병제제는 주로 조현병이나 양극성 장애 치료에 사용된다.[6] 치매, 불안 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 피해 망상, 강박 장애와 관련된 정신 운동성 초조 치료에도 사용될 수 있지만, 이는 허가 외 사용이다.[7][8] 치매의 경우, 다른 치료법이 효과가 없고 환자가 자신이나 타인에게 위협이 될 때만 사용해야 한다.[9]
비정형적 항정신병 약물의 상대적 효능 | |||||
---|---|---|---|---|---|
일반 의약품명[36][47][3][48] | 정신분열증 | 조증 | 양극성 장애 유지 치료 | 양극성 장애 우울증 | 주요 우울 장애 보조 치료 |
아미설프라이드 | +++ | ? | ? | ? | ? (단, 이형성증 단독 요법은 +++) |
아리피프라졸 | ++ | ++ | ++/+ | -[49] | +++ |
아세나핀 | +++ | ++ | ++ | ? (혼합/조증 삽화의 우울 증상 치료에 효과가 있다는 증거가 있음[50]) | ? |
블로난세린 | ++ | ? | ? | ? | ? |
카리프라진 | +++ | ? | ? | ? | ? |
클로자핀 | +++ | +++ | +++ | +++ | ? |
일로페리돈 | + | ? | ? | ? | ? |
루라시돈 | + | ? | ? | +++[49] | ? |
멜페론 | +++/++ | ? | ? | ? | ? |
올란자핀 | +++ | +++ | ++ | +++/++ (플루옥세틴과 병용 시 +++)[49] | ++ |
팔리페리돈 | ++ | ? | ? | ? | ? |
페로스피론[51] | + | ? | ? | ? | ? |
퀘티아핀 | ++ | ++ | +++ | ++[49] | ++ |
리스페리돈 | +++ | +++ | ++ | -[49] | + |
세르틴돌 | ++ | ? | ? | ? | ? |
지프라시돈 | ++/+ | ++/+ | ? | -[49] | ? |
조테핀 | ++ | ? | ? | ? | ? |
colspan=6 | |
3. 1. 조현병
조현병의 주된 치료는 항정신병 약물이며,[10] 이는 약 8~15일 안에 양성 증상을 줄일 수 있다. 항정신병 약물은 단기적으로 음성 증상을 개선하는 것으로 보이지만, 장기적으로는 음성 증상을 악화시킬 수 있다.[11] 전형적 항정신병 약물과 비정형 항정신병 약물 중 어떤 종류가 더 나은지는 논쟁의 여지가 있다.[15] 전형적 항정신병 약물을 저용량에서 중간 용량으로 사용할 경우, 중단율과 증상 재발률은 동일하다.[16]환자의 40~50%에서 좋은 반응을 보이며, 30~40%에서 부분적인 반응을 보이며, 나머지 20%에서는 치료 저항성을 보인다.[17] 클로자핀은 치료 저항성 조현병에 대한 첫 번째 선택 치료법으로 간주되지만,[18] 장기적으로는 부작용의 위험이 있다.[18] 리스페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸은 첫 발병 정신병 치료에 권장된다.[19][20]
3. 2. 양극성 장애
비정형적 항정신병제제는 급성 조증과 혼재성 삽화를 빠르게 조절하기 위해 가장 일반적으로 사용되며, 종종 리튬 및 발프로산과 같은 기분 안정제와 함께 사용된다. 조증이나 혼재성 삽화가 경미한 경우에는 기분 안정제 단독 요법을 먼저 시도할 수 있다.[32] 비정형적 항정신병제제는 또한 약물에 따라 장애의 다른 측면(예: 급성 양극성 우울증 또는 예방적 치료)을 보조제 또는 단독 요법으로 치료하는 데 사용된다. 쿠에티아핀과 올란자핀 모두 양극성 장애의 세 가지 치료 단계 모두에서 유의미한 효능을 입증했다. 루라시돈(상품명 라투다)은 양극성 장애의 급성 우울 삽화에서 어느 정도 효능을 보였다.[2][33][34]3. 3. 주요 우울 장애
일부 비정형 항정신병제제는 주요 우울 장애의 보조 치료제로 사용될 수 있다. 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 올란자핀, 쿠에티아핀 등이 이에 해당한다. 쿠에티아핀은 비정신증적 주요 우울 장애에서 단독 요법으로 효과를 보였다.3. 4. 자폐 스펙트럼 장애
리스페리돈과 아리피프라졸은 자폐증의 과민성에 대해 FDA 승인을 받았다.[32]3. 5. 치매 및 알츠하이머병
비정형적 항정신병제제는 치매 및 알츠하이머병을 앓는 노인 환자에게 사용되기도 하지만, 미국 식품의약국(FDA)은 사망 위험 증가와 관련하여 블랙 박스 경고를 부착하도록 요구한다.[55][56] FDA 자문은 비정형 항정신병 약물 사용 감소, 특히 치매 환자에게서 사용 감소와 관련이 있었다.[55] 치매 환자의 부작용에는 사망률 및 뇌혈관 사건 위험 증가, 대사 효과, 추체외로 증상, 낙상, 인지 기능 악화, 심장 부정맥 및 폐렴이 포함된다.[56] 브렉스피프라졸은 알츠하이머병 관련 치매에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 비정형 항정신병 약물이다.4. 부작용
비정형 항정신병제는 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 약물마다 그 특성이 다르다.[2] 일반적으로 전형적인 항정신병제보다 지연성 운동 이상증 발생 가능성이 낮다고 알려져 있지만, 장기간 사용 시에는 여전히 발생할 수 있다.[2][52]
주요 부작용으로는 심혈관 질환 위험 증가[53], 성 기능 장애 (성적 관심 감소, 사정 실패, 월경 불순, 불임, 유방 비대, 유루증 등)[54][111], 프로락틴 수치 증가 (특히 설피리드, 아미설프라이드, 리스페리돈, 팔리페리돈 등)[111], 체중 증가, 고혈당증, 당뇨병 등의 대사 부작용[64]이 있다. 일부 비정형 항정신병제는 약물 유발 강박 장애를 유발할 수 있다는 보고도 있다.[58][59][60][61]
미국 식품의약국(FDA)은 치매 환자에게 비정형 항정신병제를 사용할 경우 뇌졸중 위험 증가 및 사망률 증가를 경고했다.[55][56]
비정형 항정신병 약물의 금단 증상으로는 메스꺼움, 구토, 식욕 부진, 안절부절못함, 땀 과다, 수면 장애 등이 있으며, 약물 중단 시 정신병이 재발할 수 있다.[79][80][81]
4. 1. 부작용 비교표
일반명 | 체중 증가 | 대사 효과 | EPS | 높은 프로락틴 | 진정 작용 | 저혈압 / 기립 불능증 | QTc 연장 | 항-ACh 효과 | 기타 부작용 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
아미설프라이드 | - | - | - | 발작, 자살 사고 | |||||
아리피프라졸 | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | - | - | 발작 (0.1–0.3%), 불안, 횡문근융해증, 췌장염 (<0.1%), 무과립구증 (<1%), 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 자살 사고, 혈관부종 (0.1–1%) |
아세나핀 | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | - | 면역 과민 반응, 혈관부종, 자살 사고 | |
블로난세린 | - | - | |||||||
클로자핀 | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | 발작 (3–5%), 무과립구증 (1.3%), 백혈구 감소증, 폐렴, 호흡 정지, 폐쇄각 녹내장, 호산구 증가증 (1%), 혈소판 감소증, 스티븐스-존슨 증후군, 심근염, 다형 홍반 및 비정상적인 연동 운동 | ||
일로페리돈 | [73] | [73] | [73] | -[73] | [73] | [73] | - | 자살 사고 (0.4–1.1%), 실신 (0.4%) | |
루라시돈 | -[73] | -[73] | [73] | -[73] | [73] | -[73] | 무과립구증, 발작 (<1%), 혈청 크레아티닌 상승 (2–4%) | ||
멜페론 | - | / | / | - | 무과립구증, 호중구 감소증 및 백혈구 감소증 | ||||
올란자핀 | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | 급성 출혈성 췌장염, 면역 과민 반응, 발작 (0.9%), 간질 중첩증, 자살 사고 (0.1–1%) | ||
팔리페리돈 | [73] | -[73] | [73] | [73] | [73] | [73] | - | 무과립구증, 백혈구 감소증, 음경 지속 발기증, 연하 곤란, 고프로락틴혈증, 성 기능 장애[76] | |
페로스피론 | ? | ? | [74] | ? | - | 최대 23%의 불면증,[74] CPK 상승[74] 신경이완제 악성 증후군[74] | |||
퀘티아핀 | [73] | [73] | [73] | -[73] | [73] | [73] | 무과립구증, 백혈구 감소증, 호중구 감소증 (0.3%), 아나필락시스, 발작 (0.05–0.5%), 음경 지속 발기증, 지연성 운동 이상증 (0.1–5%), 자살 사고, 췌장염, 실신 (0.3–1%) | ||
레목시프라이드[75] | - | - | -[2] | - | ? | - | 재생 불량성 빈혈의 위험이 있어 시장에서 철수되었습니다. | ||
리스페리돈 | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | [73] | - | 실신 (1%), 췌장염, 저체온증, 무과립구증, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 고프로락틴혈증, 성 기능 장애,[76] 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 뇌혈관 사건 (<5%), 지연성 운동 이상증 (<5%), 음경 지속 발기증, 신경이완제 악성 증후군 (<1%), 여유증, 유루증[77] | |
세르틴돌 | - | - | - | - | |||||
설피리드 | - | - | 황달 | ||||||
지프라시돈 | [73] | [73] | [73] | -[73] | [73] | [73] | - | 실신 (0.6%), 연하 곤란 (0.1–2%), 골수 억제, 발작 (0.4%), 음경 지속 발기증 |
5. 사회와 문화
2007년 5월부터 2008년 4월까지 미국에서 550만 명이 비정형 항정신병 약물을 처방받았다.[136] 65세 미만 환자의 71%가 정신분열증 또는 양극성 장애 치료를 위해 처방받았지만, 65세 이상 환자에서는 이 비율이 38%로 감소했다.[136] 이는 비정형 항정신병 약물이 정신병 외 다른 질환에도 사용됨을 시사한다.
"항정신병 약물"이라는 명칭과 달리, 이 약물은 정신병과 관련 없는 다양한 질환에 사용되는 경우가 많다. 일부 의료 전문가는 양극성 장애 환자에게 처방 시 "비정형 항정신병 약물"이라는 용어를 사용하지 않는다고 밝혔다.[137]
5. 1. 규제 현황
2세대 항정신병 약물(SGAs)의 규제 현황 (2013년 7월 기준) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
일반명칭 | FDA 승인 | HPFB 승인 | TGA 승인 | EMA 승인 | PMDA 승인 | MHRA 승인 |
아미설프라이드 | 아니요 | 아니요 | 예 | 일부 국가 | 아니요 | 예 |
아리피프라졸 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 |
아세나핀 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 |
블로난세린 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 아니요 |
카르피프라민 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 아니요 |
클로카프라민 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 아니요 |
클로자핀 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 |
일로페리돈 | 예 | 아니요 | 아니요 | 거부됨 | 아니요 | 아니요 |
루라시돈 | 예 | 예 | 예 | 예 | 아니요 | 예 |
멜페론 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 |
모사프라민 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 아니요 |
올란자핀 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 |
팔리페리돈 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 |
페로스피론 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 아니요 |
피마반세린 | 예 | 아니요 | 아니요 | 조사중 | 아니요 | 아니요 |
퀘티아핀 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 |
레목시프라이드 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 철회됨 | 아니요 | 아니요 |
리스페리돈 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 | 예 |
세르틴돌 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 아니요 | 예 |
설피리드 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 예 | 예 |
지프라시돈 | 예 | 예 | 예 | 일부 국가 | 아니요 | 예 |
조테핀 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 아니요 | 예 | 아니요 |
5. 2. 소송
브리스톨 마이어스 스퀴브는 2007년 미국에서 에빌리파이를 미성년자와 고령의 치매 환자에게 허가 외 용도로 불법 마케팅한 혐의로 5억달러의 벌금을 부과받았다[164]。일라이 릴리는 2009년에 자이프렉사를 소아 및 고령 치매 환자에게 허가 외 용도로 마케팅한 혐의 등으로 14억달러를 지불했다[165]。아스트라제네카는 2010년 비정형 항정신병약 세로켈(쿠에티아핀)을 고령자 및 사망 위험을 높이는 소아에게 허가 외 용도로 불법 마케팅하여 5.2억달러의 벌금을 부과받았다[166][167]。존슨앤드존슨은 2012년에 치매 환자에 대한 리스페달의 허가 외 용도 불법 마케팅 등으로 20억달러 전후의 벌금이 부과될 것으로 추정된다[166]。6. 한국에서의 사용 및 논란
한국에서는 비정형 항정신병제가 정신 질환 치료뿐만 아니라, 노인 치매 환자의 문제 행동, 수면 장애, 섬망 등 다양한 증상에 사용되고 있다. 특히 요양 시설 등에서 노인 환자에게 과도하게 처방되는 경우가 많아 오남용 문제가 제기되고 있다. 더불어민주당 등 정치권에서는 비정형 항정신병 약물 오남용 문제 해결을 위한 정책 마련에 관심을 기울이고 있다. 건강보험심사평가원 자료에 따르면, 한국의 65세 이상 노인 인구 중 비정형 항정신병제 처방률은 OECD 평균보다 높게 나타났다.[82]
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