아리피프라졸

3. 약리 작용

아리피프라졸의 작용 기전은 다른 미국 식품의약국(FDA) 승인 비정형 항정신병 약물과 다르다.^{[70][92][71][72]} 아리피프라졸은 도파민 D2 수용체에 차별적인 관여를 보인다. 도파민 수용체 (D₂^[66])의 부분 효능제이고, 5-HT_1A 수용체의 부분 효능제이며, 5-HT_2A 수용체의 길항제이거나 매우 약한 부분 효능제이다.^[73][74]

이는 주로 시냅스 후 D₂ 수용체에 대한 부분 효능제 활성과 시냅스 전 D₂ 수용체에 대한 부분 효능제 활성을 보이며,^[75] D₃,^[66][76][77] 부분적으로 D₄^[66][92]에 작용하고 세로토닌 (5-HT_1A,^[66][78][90] 5-HT_2A,^[66] 5-HT_2B,^[66] 5-HT₆ 및 5-HT₇)의 부분 활성제이다.^[66][72] 또한 히스타민 (H₁) 및 세로토닌 수송체에 대한 효과가 적다.^[66][92] 아리피프라졸은 도파민의 과잉 신경전달을 조절하여 정신분열증 증상을 완화하는 것으로 생각된다.^[79]

아리피프라졸은 알파-아드레날린성 수용체(예: α_1A, α_2A, α_2C)의 길항제임이 확인되었으며, 아리피프라졸에서 관찰되는 기립성 저혈압은 아드레날린성 α_1A 수용체에 대한 길항제 활성으로 설명될 수 있다.^[80]

뚜렷한 기능적 선택성을 가진 약리학적으로 독특한 항정신병 약물로서, 도파민 D₂ 부분 효능제(고유 활성 ~50%)^[81]를 완전 효능제와 유사하지만 활성 수준이 감소된 것으로 특징짓는 것은 아리피프라졸의 작용에 대한 오해의 소지가 있는 지나친 단순화이다. 부분 효능제의 특성은 내인성 신경 전달 물질(도파민 등)의 수준이 낮을 때는 효능제 활성을, 조증, 정신병 및 약물 사용과 같은 사건과 관련된 높은 수준의 효능제가 있을 때는 길항제 활성을 나타내는 안정화 효과를 보이는 것이다. 아리피프라졸의 부분 효능제 및 기능적 선택성 특성 외에도, 그 효과는 매우 높은 도파민 D₂ 수용체 점유율(일일 용량 0.5 mg, 2 mg, 10 mg, 30 mg 및 40 mg에서 각각 약 31%, 44%, 75%, 80% 및 95%)에 의해 매개될 수 있다.^[83][84] 아리피프라졸은 시냅스 후 D₂ 수용체에 대한 부분 효능제 활성과 시냅스 전 D₂ 수용체에 대한 부분 효능제 활성을 주로 갖는 것으로 특징지어졌지만,^[75] "기능적 선택성" 가설로 설명 될 수 있다.^[85] 아리피프라졸은 또한 D₃ 수용체의 부분 효능제이다.^[66] 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 D₂ 및 D₃ 수용체 점유율은 높았으며, 평균 수준은 2 mg/일에서 약 75%에서 40 mg/일에서 약 95% 사이였다.^[76][77]

아리피프라졸은 또한 시냅스 후 세로토닌 5-HT_1A 수용체의 부분 효능제이다(고유 활성 = 68%).^[66][78][90] 5-HT_2A 수용체의 매우 약한 부분 효능제이다(고유 활성 = 12.7%).^[66] 5-HT_2B 수용체에서 아리피프라졸은 높은 결합 친화력을 가지며 강력한 역 효능제로 작용한다.^[66] 다른 항정신병 약물과 달리 아리피프라졸은 시냅스 후 5-HT_2C 수용체의 고효능 부분 효능제이다(고유 활성 = 82%).^[87] 시냅스 전 5-HT₇ 수용체에서 아리피프라졸은 고유 활성이 거의 측정할 수 없는 매우 약한 부분 효능제이므로 이 수용체의 기능적 길항제이다.^[66][72] 아리피프라졸은 또한 세로토닌 수송체와 같은 다른 부위에 대한 친화력이 낮지만 임상적으로 중요하지 않을 가능성이 있으며, 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 친화력은 무시할 만하다.^[66][92]

아리피프라졸의 작용이 수용체 시스템에 따라 현저하게 다르기 때문에 아리피프라졸은 때로는 길항제, 때로는 역 효능제, 때로는 부분 효능제였다. 이러한 효능제 작용의 혼합물은 D2-도파민 수용체에서 아리피프라졸이 "기능적으로 선택적인" 작용을 한다는 가설과 일치한다.^[88]

5-HT_2C 수용체는 우울증, 강박 장애(OCD), 식욕 조절에 관여하기 때문에, 5-HT_2C 수용체의 시냅스 후 부분 효능은 강박 장애, 비만, 우울증에 대한 치료 잠재력과 관련될 수 있다. 5-HT_2C 효능은 시냅스 후 5-HT_2C 수용체의 활성화를 통해 세로토닌성 신경전달을 강화하여 식욕 부진을 유도하는 것으로 나타났다. 따라서 아리피프라졸의 5-HT_2C 부분 효능제 작용은 임상 시험에서 이 화합물과 관련된 최소한의 체중 증가의 부분적인 원인이 될 수 있다.^[66]

양전자 방출 단층 촬영 영상 연구에서 10~30 mg/일의 아리피프라졸은 다양한 뇌 영역(피각, 꼬리핵, 복측 선조체)에서 D₂ 수용체의 85~95% 점유율과 5-HT_2A 수용체의 54~60% 점유율, 그리고 5-HT_1A 수용체의 16% 점유율을 보였다.^[89][90] 아리피프라졸에 의한 5-HT_1A 수용체의 낮은 점유율은 잘못된 측정일 수 있다는 제안이 있었다.^[91]

아리피프라졸은 도파민성 중변연계 경로의 신경전달 과잉을 조절하여 양성 정신분열증 증상의 원인으로 생각된다.^[79] D_2L 수용체에 대한 부분 효능제 활성으로 인해 아리피프라졸은 또한 중피질 경로에서 감소된 도파민성 활성을 최적 수준으로 증가시킬 수 있다.^[79]

아리피프라졸은 미세아교세포의 활성화를 억제하고 항염증 작용을 하는 것이 실증되었다.^[184] 아리피프라졸을 포함한 비정형 항정신병약이 in vitro에서 인터페론 감마로 자극된 미세아교세포로부터의 일산화 질소와 염증성 사이토카인의 방출을 대폭 억제하는 것이 실증되었다.^[185] 아리피프라졸은 미세아교세포의 활성화에 의해 유발되는 희소돌기아교세포 손상 감소에 의한 항정신병 작용이 시사되고 있다.^[186]

뇌 내의 도파민성 뉴런이 형성하는 중뇌변연계 및 중뇌피질계에 작용하여, 도파민 자극을 조절한다. 아리피프라졸은 도파민의 부분 효능제로서 작용하며, 최대 내인성 도파민 활성의 약 25%의 작용을 나타낸다.^[180]

전 시냅스의 도파민 자기조절 수용체에도 결합하여, 전 시냅스에서 도파민 방출량을 조절하는 작용을 한다. 이 때문에 도파민 시스템 안정제 (DSS)라고도 한다.

같은 항정신병 약물로 SDA에 분류되는 페로스피론이나 항불안제인 탄도스피론과 마찬가지로 5-HT_1A 수용체의 부분 효능제이기도 하며^[181], 5-HT_1A 부분 효능제는 전전두피질의 혈류를 개선하여 인지 기능 향상도 기대된다.^[182]

이 5-HT_1A 수용체를 매개로 하는 약리 작용으로 인해 "도파민 세로토닌 시스템 안정제(DSS)"라고 불리기도 한다^[181].

5-HT_2A 수용체의 길항제로서도 높은 친화성을 가지므로 추체외로 증상(EPS)의 발현을 억제하는 것으로 보고되었다.

4. 종류

물질 및 용도 특허 만료 이후, 환인제약, 명인제약 등 국내 업체에서 동일 성분의 제네릭 의약품을 출시하였다.^{[195][196][197]}

아리피프라졸라우록실도 참고

아리피프라졸은 경구 투여 형태의 정제, 구강붕해정, 경구 용액제, 구강 필름, 그리고 근육 주사를 위한 주사제 형태로 제공된다.^[51] 또한 아리피프라졸의 친지성 에스터 프로드러그인 아리피프라졸라우록실 형태로도 제공되며, 이는 저장 주사제로 사용되는 장기 지속형 주사제이다.^[51]

아리피프라졸의 상품명으로는 아빌리파이(Abilify), 아리스타다(Aristada, 아리피프라졸 라우록실로), 아립 MT(Arip MT), 익스플레메드(Explemed), 아리비테(Arivitae) 등이 있으며, 이 외에도 많은 상품명이 있다.^[145]

5. 주의 및 부작용

아리피프라졸은 판단, 사고, 운동 능력을 혼란시킬 수 있으므로, 복용하는 환자들은 자동차를 비롯한 위험한 기계 조작을 피해야 한다.^[6] 조현병, 조울증, 우울증은 자살 위험성이 높으므로, 고위험군 환자들은 약물 치료 시 철저한 감독이 필요하다. 과량 투여를 막기 위해 최소량으로 처방해야 한다.

미국 FDA와 일본 후생노동성은 아리피프라졸의 시판 후 평가에서 강박장애, 충동 조절 장애, 병적 도박, 성욕 항진증 등의 이상반응을 확인했다.^[6] 이러한 충동 조절 장애는 약물 투여량을 줄이거나 중단하면 사라지는 것으로 보고되었다.^[6]

아리피프라졸 부작용 목록 참고.
주요 부작용:

• 성인: 체중 증가, 조증, 두통, 정좌불능증, 불면증, 헛소리, 메스꺼움, 변비, 현기증^[13][2][54]
• 어린이: 졸음, 식욕 증가, 코막힘 (성인과 유사)^[2]
• 드물게 발생: 도박, 폭식, 쇼핑, 성행위에 대한 강한 욕구 (통제 불가능)^[55][56]
• 기타: 안절부절못함, 떨림, 근육 강직^[2]

• 흔한 부작용 (5% 이상): 불면증, 신경 과민, 정좌불능증, 진전, 불안, 체중 감소, 근강직, 식욕 부진^[155]
• 기타 부작용: 현기증, 메스꺼움, 고프로락틴혈증 (드묾), 동성 빈맥 (약간의 위험), 저프로락틴혈증,^[174][175] 우울증 및 조증 유발 (1~5% 미만),^[155] 알코올 상호작용, 과잉 행동 및 상동 행동 (자폐 스펙트럼 장애 아동), 발기 부전 등 성행 불능증, 병적 성욕 항진^[155]

6. 특허 분쟁

일본 오츠카 제약의 물질 특허는 대한민국에서는 2014년 3월 초에, 미국에서는 2015년 4월에 만료되었다.^[198] 이에 북미와 유럽 등 전 세계 제약사에서 다수의 제네릭 의약품을 출시하였다. 오츠카 제약은 정신분열병 이외에 양극성 장애, 주요 우울장애 치료의 부가 요법제 등 기타 용도에 대하여 2022년에 용도 특허가 최종적으로 만료되었다.^[198]

환인제약과 명인제약 등 국내 업체들은 동일 성분 제네릭 의약품의 허가 범위에서 조현병을 제외하기로 한국오츠카와 2013년에 합의하고 허가를 받았으나, 2015년에 영진약품과 동화약품이 용도특허 무효 신청을 냈다.^[199]

오츠카의 미국 특허는 2014년 10월 20일에 만료되었지만, 소아 연장으로 인해 2015년 4월 20일이 되어서야 제네릭 의약품이 출시되었다.^[125] Barr Laboratories(현재 Teva Pharmaceuticals)는 2007년 3월 의약품 가격 경쟁 및 특허 기간 복원법(Hatch-Waxman Act)에 따라 특허 소송을 시작했으나,^[126] 2010년 11월 15일, 미국 뉴저지 지방 법원(U.S. District Court in New Jersey)에서 기각되었다.^[127]

오츠카의 유럽 특허 EP0367141은 2009년 10월 26일에 만료될 예정이었으나, 추가 보호 증명서(SPC)에 의해 2014년 10월 26일까지 연장되었다.^[128] 2015년 3월 4일, 영국 지적 재산청은^[129] SPC가 규정 (EC) No 1901/2006에 따라 6개월 더 연장될 수 없다고 결정했다. 이 결정에 성공적으로 항소하더라도 유럽에서의 보호 기간은 2015년 4월 26일을 넘지 않을 것이다.

7. 연구 동향

아리피프라졸은 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 치료제로 개발되었으나, 해당 적응증에 대한 개발은 중단되었다.^[38] 2017년 메타 분석에서는 ADHD 치료에 있어 아리피프라졸에 대한 예비적 증거만이 발견되었으며, 이마저도 작은 표본 크기와 방법론적 문제점을 안고 있었다.^[146] 2013년 ADHD에 대한 아리피프라졸의 체계적 검토에서도 해당 질환 치료에 대한 효능 증거가 불충분하다고 보고되었다.^[147] 6개의 비대조군 공개 라벨 연구에서는 효과가 보고되었지만, 2개의 소규모 무작위 대조 시험에서는 아리피프라졸이 ADHD 증상을 유의미하게 감소시키지 못했다.^[147] 체중 증가, 진정, 두통과 같은 부작용 발생률이 높다는 점도 언급되었다.^[147] ADHD 관련 아리피프라졸 연구는 주로 아동 및 청소년을 대상으로 진행되었으며,^[147][146] 성인 주의력결핍 과잉행동장애에 대한 증거는 단 하나의 사례 보고에 국한된다.^[148][149]

아리피프라졸은 암페타민 의존 및 기타 약물 사용 장애 치료제로도 연구되었지만, 이러한 용도로의 사용을 뒷받침하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.^{[150][151][152][153]} 암페타민 의존에 대한 아리피프라졸의 효과는 엇갈리는 결과를 보인다.^{[150][151][152][153]} 일부 연구에서는 암페타민 효과를 약화시킨다고 보고한 반면, 다른 연구에서는 암페타민 효과를 증진시키고 사용을 증가시킨다고 보고했다.^{[150][151][152][153]} 따라서 아리피프라졸은 암페타민 의존 치료에 효과가 없을 뿐만 아니라 잠재적으로 해로울 수 있어 주의가 필요하다.^{[150][151][152][153]}

2021년 5월 현재, 아리피프라졸은 정신운동성 초조 및 전반적 발달 장애 치료를 위한 3상 임상 시험이 진행 중이다.

아리피프라졸은 미세아교세포 활성화를 억제하고 항염증 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.^[184]

아리피프라졸을 포함한 비정형 항정신병약은 in vitro에서 인터페론 감마로 자극된 미세아교세포로부터의 일산화 질소와 염증성 사이토카인 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 미세아교세포 활성화에 의해 유도되는 뉴런 손상은 공동 배양 실험으로 조사되었다.^[185]

아리피프라졸은 미세아교세포 활성화로 인한 희소돌기아교세포 손상 감소를 통해 항정신병 작용을 나타낼 수 있다는 가능성이 제시되고 있다.^[186]

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