쿠에티아핀
1. 개요
쿠에티아핀은 아스트라제네카가 개발한 비정형 항정신병 약물로, 정신분열증, 양극성 장애, 주요 우울 장애 등의 치료에 사용된다. 2005년 일본에서는 아스테라스 제약이 라이선스를 받아 제조, 판매했으며, 특허 만료 후에는 환인제약 등 국내 제약회사에서 제네릭 의약품으로 출시되었다. 쿠에티아핀은 정제(SR)와 서방정(XR) 형태로 제공되며, 다양한 용량으로 판매된다. 쿠에티아핀은 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT2 수용체에 작용하여 항정신병 효과를 나타내며, 졸음, 어지럼증, 구강 건조 등의 부작용이 나타날 수 있다. 2010년 아스트라제네카는 세로켈의 허가 외 사용 마케팅으로 벌금을 부과받았고, 부작용 관련 소송이 제기되기도 했다.
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비정형적 항정신병제제 -
클로자핀
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비정형적 항정신병제제 -
지프라시돈
지프라시돈은 정신분열증, 급성 조증, 양극성 장애 관련 혼재 상태 치료에 사용되는 항정신병 약물로, 다양한 신경전달물질 수용체에 작용하며 추체외로 증상 및 대사 관련 부작용 위험은 상대적으로 낮지만 졸음, 두통 등의 부작용이 나타날 수 있다. -
기분 안정제 -
클로자핀
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기분 안정제 -
케타민
케타민은 NMDA 수용체 길항제로 작용하여 진통, 마취, 항우울 효과를 나타내지만, 정신과적 부작용, 남용 가능성, 장기 사용 시 독성 위험으로 인해 엄격히 규제되는 아릴시클로헥실아민 유도체이다. -
알파-2 차단제 -
클로자핀
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알파-2 차단제 -
미르타자핀
미르타자핀은 사환계 항우울제로, 주요 우울 장애 치료에 사용되며, 히스타민 및 특정 세로토닌 수용체 차단 작용을 통해 진정 효과를 나타내고, 항불안제, 수면제, 구토약, 식욕유발제 등 다양한 용도로 활용되며, 수의학 분야에서도 사용된다.
2. 개발 및 판매
쿠에티아핀은 아스트라제네카가 개발하였다. 일본에서는 아스테라스 제약(2005년 3월 말까지는 후지사와 제약 공업)이 아스트라제네카로부터 라이선스를 받아 제조, 판매하고 있다.
세로켈 정은 2000년 12월에 승인되어 2001년 2월에 발매되었으며, 2009년 11월에 200mg 정이 발매되었다. 2012년 12월에 제네릭 의약품이 발매되었다. 비프레소 서방정은 2017년 7월에 승인되어 같은 해 10월에 발매되었으나, 발매원은 제네릭 의약품 제조사인 공화 제약 공업이 담당한다. 또한 2023년 4월 1일부로 아스테라스에서 공화 제약으로 제조가 승계되었다.
대한민국에서는 물질 및 용도 특허 만료 이후, 환인제약, 명인제약 등에서 제네릭 의약품을 출시하였다.
2.1. 서방형 제제
아스트라제네카는 2006년 하반기에 정신분열증 치료를 위해 쿠에티아핀의 서방형 제제에 대한 신약 승인 신청을 미국, 캐나다, 유럽 연합에 제출했다.
2007년 5월, FDA는 정신분열증 급성기 치료를 위해 세로켈 XR(Seroquel XR)을 승인했다. 아스트라제네카는 2007년 2분기 실적 발표에서 2007년 8월 중 미국에서 세로켈 XR을 출시할 계획이라고 발표했으나, 세로켈 XR은 2007년 11월 16일 FDA가 급성기 치료 외에 정신분열증 유지 치료 용도로도 승인한 후에야 미국 약국에서 판매가 시작되었다.
캐나다 보건부는 2007년 9월 27일 세로켈 XR의 판매를 승인했다.
2008년 10월, FDA는 양극성 우울증 및 양극성 조증 치료를 위해 세로켈 XR을 승인했다.
2008년 12월, 바이오베일은 FDA가 자사의 서방형 쿠에티아핀 제제 판매에 대한 ANDA를 승인했다고 발표했다. 바이오베일의 서방형 정제는 아스트라제네카의 세로켈 XR과 경쟁하게 될 것이다.
2008년 12월, 아스트라제네카는 주주들에게 FDA가 우울증 치료를 위한 서방형 쿠에티아핀 사용 확대를 위한 회사의 신청에 대한 추가 정보를 요청했다고 통보했다.
3. 종류
기타, 50% 세립도 있음
; 일본에서의 포장 예시
4. 적응증
쿠에티아핀은 주로 정신분열증 또는 양극성 장애를 치료하는 데 사용된다. 정신분열증의 양성 및 음성 증상을 모두 치료 대상으로 한다.
2013년 코크란 고찰에서는 쿠에티아핀과 전형적인 항정신병 약물을 비교한 결과, 쿠에티아핀은 양성 증상, 일반적인 정신 병리 및 음성 증상 치료에 있어 전형적인 항정신병 약물과 차이가 없을 수 있지만, 비정상적인 심전도, 추체외로 증상, 비정상적인 프로락틴 수치 및 체중 증가와 같은 부작용이 적다는 결과가 나왔다.
양극성 장애 환자의 경우, 쿠에티아핀은 우울 삽화 치료에 사용되며, 양극성 I형 장애와 관련된 급성 조증 삽화(단독 요법 또는 리튬, 발프로에이트 또는 라모트리진) 보조 요법, 급성 혼합 삽화, 양극성 I형 장애 유지 치료(리튬 또는 디발프로엑스 보조 요법)에 사용된다.
주요 우울 장애(MDD) 치료를 위해 다른 약물과 함께 사용될 때 효과적이다.
미국, 영국 및 호주에서는 쿠에티아핀이 MDD의 추가 치료제로 사용하도록 허가되었다. 미국 식품의약국(FDA)은 퀘티아핀을 정신분열증 치료, 양극성 장애(양극성 조증)와 관련된 급성 조증 조증 삽화 치료, 양극성 우울증 치료에 대해 승인했다. 2009년에는 퀘티아핀 XR이 주요 우울 장애의 보조 치료제로 승인되었다.
일본에서는 2017년 양극성 장애에서의 우울 상태 개선에 대한 효과가 인정되었다.
4.1. 인지증 가이드라인 (일본)
2013년 후생노동성의 인지증(치매)의 주변 증상에 대한 가이드라인에서는, 최우선 선택은 비약물적 개입을 원칙으로 하며, 처방 시에는 환자·보호자에게 승낙을 받아야 한다고 하고 있다. 일본 의사회, 일본 노년의학회에 의한 고령자용 가이드라인에서는, 필요 최소한의 사용이 권장된다.
5. 약리
쿠에티아핀은 디벤조티아제핀 계열에 속하는 비정형 항정신병 약물로, 도파민 D2 수용체에 비해 세로토닌 5-HT2 수용체 길항 작용이 강한 것이 특징이다. 히스타민 H1 수용체, α1, α2, 세로토닌 5-HT1A 수용체, 도파민 D1 수용체에 대해서도 낮은 친화성을 가지고 있다. 무스카린 수용체, 벤조디아제핀 수용체에는 거의 친화성이 없다.
쿠에티아핀의 항정신병 약물 작용은 도파민 D2 수용체에 대한 길항 작용에 의한 것으로 생각된다. 세로토닌 5HT2 수용체 길항 작용 역시 쿠에티아핀의 유효성에 영향을 미칠 가능성이 있다.
| 부위 | 퀘티아핀(QTP) | 노르퀘티아핀(NQTP) | 작용 | 참고 |
|---|---|---|---|---|
| 세로토닌 수송체 | >10,000 | 927 | 차단제 | |
| 노르에피네프린 수송체 | >10,000 | 58 | 차단제 | |
| 도파민 수송체 | >10,000 | >10,000 | 자료 없음 | |
| 5-HT1A | 320–432 | 45 | 부분 효능제 | |
| 5-HT1B | 1,109–2,050 | 1,117 | 자료 없음 | |
| 5-HT1D | >10,000 | 249 | 자료 없음 | |
| 5-HT1E | 1,250–2,402 | 97 | 자료 없음 | |
| 5-HT1F | 2,240 | 자료 없음 | 자료 없음 | |
| 5-HT2A | 96–101 | 48 | 길항제 | |
| 5-HT2B | 자료 없음 | 14 | 길항제 | |
| 5-HT2C | 2,502 | 107 | 길항제 | |
| 5-HT3 | >10,000 | 394 | 길항제 | |
| 5-HT4 | 자료 없음 | 자료 없음 | 자료 없음 | 자료 없음 |
| 5-HT5A | 3,120 | 768 | 자료 없음 | |
| 5-HT6 | 1,865 | 503 | 길항제 | |
| 5-HT7 | 307 | 76 | 길항제 | |
| α1A | 22 | 144 | 길항제 | |
| α1B | 39 | 95 | 길항제 | |
| α2A | 2,230–3,630 | 237 | 길항제 | |
| α2B | 90–747 | 378 | 길항제 | |
| α2C | 28.7–350 | 736 | 길항제 | |
| β1 | >10,000 | >10,000 | 자료 없음 | |
| β2 | >10,000 | >10,000 | 자료 없음 | |
| D1 | 712 | 214 | 길항제 | |
| D2 | 245 | 196 | 길항제 | |
| D2L | 700 | 자료 없음 | 길항제 | |
| D2S | 390 | 자료 없음 | 길항제 | |
| D3 | 340–483 | 567 | 길항제 | |
| D4 | 1,202 | 1,297 | 길항제 | |
| D4.2 | 1,600 | 자료 없음 | 길항제 | |
| D5 | 1,738 | 1,419 | 길항제 | |
| H1 | 2.2–11 | 3.5 | 길항제 | |
| H2 | >10,000 | 298 | 길항제 | |
| H3 | >10,000 | >10,000 | 자료 없음 | |
| H4 | >10,000 | 1,660 | 자료 없음 | |
| M1 | 858 | 39 | 길항제 | |
| M2 | 1,339 | 453 | 자료 없음 | |
| M3 | >10,000 | 23 | 길항제 | |
| M4 | 542 | 110 | 자료 없음 | |
| M5 | 1,942 | 23 | 길항제 | |
| σ1 | 220–3,651 | >10,000 | 자료 없음 | |
| σ2 | 1,344 | 1,050 | 자료 없음 | |
| NMDA 수용체 (펜시클리딘 부위) | >10,000 | 자료 없음 | 길항제 | |
| 전압 의존성 칼슘 통로 | >10,000 | 자료 없음 | 자료 없음 | |
| 인간 Ether-à-go-go 관련 유전자 | 자료 없음 | >10,000 (반수 억제 농도) | 자료 없음 | |
| 값은 Ki (nM)이며, 달리 명시되지 않는 한 그렇습니다. 값이 작을수록 약물이 부위에 더 강하게 결합합니다. 모든 데이터는 인간 클론 단백질에 대한 것이며, σ1 (기니피그), σ2 (쥐), 전압 의존성 칼슘 통로 (쥐)를 제외합니다. | ||||
5.1. 약동학
쿠에티아핀의 최고 혈중 농도는 투여 후 1.5시간에 나타난다. 쿠에티아핀의 혈장 단백질 결합률은 83%이다. 쿠에티아핀의 주요 활성 대사체는 노르쿠에티아핀(N-데스알킬쿠에티아핀)이다.
쿠에티아핀의 제거 반감기는 6~7시간이며, 그 대사체인 노르쿠에티아핀의 반감기는 9~12시간이다. 쿠에티아핀은 간 대사 후 주로 신장을 통해 73%, 대변으로 20% 배설되며, 나머지 1%는 대사되지 않은 형태의 약물로 배설된다.
6. 화학
쿠에티아핀은 사환식 화합물이며, 구조적으로 클로자핀, 올란자핀, 록사핀 및 다른 사환식 항정신병제와 밀접한 관련이 있다.
7. 부작용
쿠에티아핀은 당뇨병 환자나 당뇨병 병력이 있는 환자에게는 투여가 금지된다. 투여 중 당뇨병성 부작용으로 인해 사망하는 경우가 있으므로, 혈당 측정 등 충분한 관찰이 필요하다. 혈연 관계에 당뇨병 환자가 있는 경우에도 신중하게 투여해야 한다.
혈당 상승뿐만 아니라, 암 환자에게 투여 시 저혈당을 유발하는 경우도 보고되었다.
주요 부작용으로는 추체외로 증상(약물성 파킨슨증후군), 정좌불능증, 불면, 신경 과민, 졸음, 권태감, 불안, 현기증, 체중 증가, 체중 급감, 기립성 저혈압 등이 있다. 장기간 복용 시에는 당뇨병, 지연성 운동이상증이 발생할 가능성도 있다.
지연성 운동 이상증은 전형적인 항정신병 약물과 비정형 항정신병 약물 모두에서 발생할 수 있다. 한 연구에 따르면, 비정형 항정신병 약물에서 발생 비율은 3.9%로, 전형적인 항정신병 약물의 5.5%보다 낮다. 쿠에티아핀과 클로자핀은 비정형 항정신병 약물이지만, 다른 비정형 항정신병 약물로 인한 지연성 운동 이상증 증상을 겪는 환자의 경우 이 약물들로 전환하면 증상을 최소화할 수 있다.
다른 일부 항정신병 약물과 마찬가지로, 쿠에티아핀은 발작 역치를 낮출 수 있으므로, 부프로피온과 같은 약물과 병용 시 주의해야 한다.
쿠에티아핀의 태반 노출은 다른 비정형 항정신병 약물에 비해 가장 적다. 태아에게 위험이 있을 가능성을 배제할 증거는 불충분하지만, 사용 가능한 데이터에 따르면 주요한 태아 기형을 유발할 가능성은 낮다. 쿠에티아핀은 모유로 분비되므로, 쿠에티아핀 치료를 받는 산모는 수유하지 않는 것이 권장된다.
대부분의 항정신병 약물과 달리, 쿠에티아핀은 혐오감을 유발하여 환자가 처방된 약물 요법을 따르기 어렵게 만들 수 있다. 그러나 최면 및 진정 효과로 인해 약물 남용 및 오용 가능성과 관련이 있기도 하다. 쿠에티아핀은 제한적인 오용 가능성을 가지며, 주로 다중 약물 남용 및/또는 정신 질환 병력이 있는 개인, 특히 대체 환각제에 대한 접근이 제한적인 감옥이나 정신과 시설에 수감된 개인에게서 나타난다.
7.1. 흔한 부작용
Quetiapine영어의 흔한 부작용은 다음과 같다:
* 구강 건조
* 어지럼증
* 두통
* 졸음 (졸림)
쿠에티아핀은 15가지 항정신병 약물 중에서 5번째로 많은 진정 효과를 유발하는 약물이다. 서방형(XR) 제형은 즉시 방출 제형보다 용량당 진정 효과가 적은 경향이 있다.
그 외 흔한 부작용(발생률 1–10%)은 다음과 같다:
* 고혈압
* 기립성 저혈압
* 빈맥
* 고콜레스테롤혈증
* 혈청 트리글리세리드 증가
* 복통
* 변비
* 식욕 증가
* 구토
* 간 효소 수치 증가
* 요통
* 무력증
* 불면증
* 무기력증
* 떨림
* 초조
* 코막힘
* 인두염
* 피로
* 통증
* 소화 불량
* 말초 부종
* 연하 곤란
* 추체외로 부작용: 쿠에티아핀과 클로자핀은 상대적으로 추체외로 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.
* 체중 증가: SMD 0.43 kg (위약과 비교 시). 리스페리돈과 거의 비슷한 체중 증가를 유발하며, 클로자핀, 올란자핀 및 조테핀보다 체중 증가가 적고 지프라시돈, 루라시돈, 아리피프라졸 및 아세나핀보다 체중 증가가 많다. 다른 많은 비정형 항정신병 약물과 마찬가지로, 이러한 작용은 H1 히스타민 수용체 및 5-HT2C 수용체에 작용하기 때문일 가능성이 높다.
2013년 코크란 고찰에서는 쿠에티아핀과 전형적인 항정신병 약물을 비교했을 때, 쿠에티아핀은 비정상적인 심전도, 추체외로 증상, 비정상적인 프로락틴 수치 및 체중 증가와 같은 측면에서 부작용이 적었다.
7.2. 중대한 부작용
독성 표피 괴사 융해증(TEN), 피부점막안 증후군(Stevens-Johnson 증후군), 다형 홍반이 나타날 수 있으므로, 충분히 관찰하고 이상이 있으면 투여를 중지하고 적절한 처치를 해야 한다.
7.3. 기타 부작용
쿠에티아핀(Quetiapine영어)의 드문 (발생률 1% 미만) 부작용은 다음과 같다.
* 연장된 QT 간격 (위약에 비해 QT 간격을 연장할 확률비가 0.17)
* 급성 심장사
* 실신
* 당뇨병성 케톤산증
* 하지불안 증후군
* 저나트륨혈증
* 황달
* 췌장염
* 무과립구증
* 백혈구 감소증
* 호중구 감소증
* 호산구 증가증
* 아나필락시스
* 발작
* 갑상선 기능 저하증
* 심근염
* 심근병증
* 간염
* 자살 충동
* 지속 발기증
* 스티븐스-존슨 증후군
* 신경이완제 악성 증후군
* 지연성 운동 이상증
8. 금기
다음은 쿠에티아핀 투여가 금기되는 경우이다.
* 혼수 상태 환자
* 중추신경 억제제의 강한 영향을 받고 있는 환자
* 바르비탈산 유도체 등 중추신경 억제제의 강한 영향을 받고 있는 환자 (중추신경 억제 작용 증강)
* 아드레날린 투여 중인 환자
* 당뇨병 환자 또는 당뇨병 병력이 있는 환자
9. 논란 및 소송
2010년 4월, 미국 법무부는 아스트라제네카가 세로켈을 허가 외 사용하도록 공격적으로 마케팅한 것에 대해 520의 벌금을 부과했다. 법무부에 따르면, "이 회사는 의학 문헌 회사에서 대필하고 해당 의사가 수행하지 않은 연구에 대한 기사 작성자로 의사를 모집했다. 아스트라제네카는 그 후 해당 연구 및 기사를 세로켈의 승인되지 않은 사용에 대한 홍보 메시지의 기반으로 사용했다."
쿠에티아핀의 부작용, 특히 당뇨병과 관련하여 여러 건의 소송이 제기되었다. 아스트라제네카를 상대로 약 10,000건의 소송이 제기되었으며, 쿠에티아핀이 어눌한 말투와 만성 불면증에서 사망에 이르기까지 다양한 문제를 일으켰다고 주장했다.
2004년, 미네소타 대학교에서 진행된 논란이 많은 세로켈 임상 시험 중 댄 마킹슨이 자살했는데, 그는 비자발적 입원 명령을 받은 상태였다. 미네소타 대학교의 생명 윤리학자들은 이 임상 시험에 끔찍할 정도로 많은 윤리적 위반이 있었다고 비난했다.
2011년 8월, 영국 의약품 및 건강 관리 제품 규제청(MHRA)은 일부 누로펜 플러스의 배치에서 쿠에티아핀 서방정(Seroquel XL)이 발견되었다는 보고에 따라 4단계 의약품 경고를 발령했다. 이후 레킷벤키저(영국) 유한회사는 누로펜 플러스 정제의 두 가지 추가 배치에서 불량 블리스터 팩이 발견되었다는 추가 보고를 받았다. 새로운 배치 중 하나에는 쿠에티아핀 서방정 50mg이 들어 있었고, 다른 하나에는 화이자 제품인 뉴론틴 100mg 캡슐이 들어 있었다.
MHRA의 불량 의약품 보고 센터(DMRC)와의 논의를 거쳐, 레킷벤키저(영국) 유한회사는 모든 남은 유효 기간의 모든 크기의 누로펜 플러스 정제 재고를 회수하기로 결정하여 1단계 의약품 경고로 이어졌다. 오염은 나중에 한 고객의 매장 내 조작으로 추적되었다.
아스트라제네카는 미국에서 세로켈을 노인이나 사망 위험을 높이는 소아에게 적응증 외 사용을 권장하는 불법적인 마케팅을 하였고, 2010년 520의 벌금이 부과되었다. 적응증 외 사용으로 지목된 질환은 공격성, 알츠하이머병, 분노 조절, 불안, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 양극성 장애의 관해 유지, 치매, 우울 상태, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 불면증 등이다.