과립구 대식세포 콜로니 자극 인자

1. 개요

과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)는 사이토카인의 일종으로, 백혈구 성장 인자로 기능하며, 줄기세포를 자극하여 과립구와 단핵구를 생성한다. 단핵구는 대식세포와 수지상 세포로 성숙하며, GM-CSF는 면역계의 성숙 세포에도 작용하여 호중구 이동을 촉진하거나 세포 표면 수용체를 변화시킨다. GM-CSF는 STAT5, STAT3을 통해 신호를 전달하며 대식세포를 활성화하여 곰팡이 생존을 억제하고, 면역계 발달 및 감염 방어를 증진한다. 또한 배아 발생에도 관여하며, 5번 염색체 장완에 위치한 유전자에 의해 생성된다. GM-CSF는 류마티스 관절염 등 염증성 질환과 관련 있으며, 이를 표적으로 하는 약물 개발 및 임상 시험이 진행되고 있다. 1985년 유전자 클로닝 이후, 재조합 DNA 기술을 통해 다양한 제제가 개발되었으며, 탈리모젠 라헤르파레벡과 같은 치료제로도 활용된다.

2. 기능

GM-CSF는 단량체 당단백질로, 사이토카인으로 기능하며, 백혈구 성장 인자이다. GM-CSF는 줄기 세포를 자극하여 과립구 (호중구, 호산구, 호염기구) 및 단핵구를 생성하게 한다. 단핵구는 혈액에서 빠져나와 조직으로 이동하며, 그곳에서 대식세포와 수지상 세포로 성숙한다. 따라서, 소수의 대식세포 활성화가 그들의 수를 빠르게 증가시키는 면역계/염증 생화학적 연쇄 반응의 일부이며, 이는 감염 퇴치에 매우 중요하다.

GM-CSF는 면역계의 성숙 세포에도 작용한다. 예를 들어, 호중구의 이동을 촉진하거나 세포 표면에 발현되는 수용체를 변화시키는 등의 작용이 있다.

GM-CSF는 신호 전달 및 전사의 활성화 인자인 STAT5를 통해 신호를 전달한다. 대식세포에서는 STAT3을 통해 신호를 전달하는 것으로도 나타났다. 이 사이토카인은 대식세포를 활성화시켜 진균의 생존을 억제한다. GM-CSF는 세포 내의 유리 아연을 감소시키고, 활성 산소의 생성을 증가시켜 진균의 아연 기아와 독성을 유발한다. 이처럼 GM-CSF는 면역계의 발달을 촉진하고, 감염증에 대한 방어를 촉진한다.

또한 GM-CSF는 생식 기관에서 생성되는 으로 기능하여 배아의 발생에도 기여한다.

2.1. 면역 세포 자극

과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)는 백혈구의 성장인자로 기능하는 사이토카인이다. GM-CSF는 줄기세포가 과립구(호중구, 호염기구, 호산구)와 단핵구를 생산하도록 자극한다. 단핵구는 회로에서 나와서 조직으로 이동하여 대식세포와 수지상 세포로 성숙한다. 즉, GM-CSF는 대식세포의 수를 급격히 늘려 감염반응과 대항할 수 있도록 하므로 면역/감염반응의 일부이다. 활성화 상태의 단백질은 세포 밖에서 호모다이머 상태로 발견된다.

GM-CSF는 면역계의 성숙한 세포에 몇 가지 영향을 미친다. 예를 들어, 호중구 이동을 향상시키고 세포 표면에 발현되는 수용체의 변화를 유발한다.

GM-CSF는 신호 전달 및 전사 활성화 인자, STAT5를 통해 신호를 전달한다. 대식세포에서는 STAT3을 통해서도 신호를 전달하는 것으로 나타났다. 이 사이토카인은 대식세포를 활성화하여 곰팡이 생존을 억제한다. 세포 내 자유 아연의 고갈을 유도하고 곰팡이 아연 기아 및 독성을 초래하는 활성 산소의 생성을 증가시킨다. 따라서 GM-CSF는 면역계 발달을 촉진하고 감염 방어를 증진한다.

2.2. 면역 세포에 대한 영향

과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)는 면역계의 성숙한 세포에 여러 영향을 미친다. 호중구 이동을 향상시키고 세포 표면에 발현되는 수용체의 변화를 유발한다.

GM-CSF는 신호 전달 및 전사 활성화 인자인 STAT5를 통해 신호를 전달한다. 대식세포에서는 STAT3을 통해서도 신호를 전달하는 것으로 나타났다. GM-CSF는 대식세포를 활성화하여 진균의 생존을 억제한다. 세포 내 자유 아연의 고갈을 유도하고 활성 산소의 생성을 증가시켜 진균의 아연 기아 및 독성을 초래한다. 따라서 GM-CSF는 면역계 발달을 촉진하고 감염 방어를 증진한다.

2.3. 배아 발달

3. 유전학

인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 유전자는 5번 염색체 장완(5q31)에 위치하며, 인터루킨 3 유전자와 가깝다. GM-CSF와 IL-3 유전자는 절연체 요소에 의해 분리되어 독립적으로 조절된다. 5q31 영역에는 인터루킨 4, 인터루킨 5, 인터루킨 13 등 다른 사이토카인 유전자들도 클러스터를 이루고 있다. 5q- 증후군 및 급성 골수성 백혈병에서 5q31 영역의 결손이 관찰되기도 한다.

4. 당화

사람 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자는 성숙 형태에서 당화(糖鎖付加)된다. 당화는 GM-CSF의 생물학적 활성 및 체내 동태에 영향을 미칠 수 있다.

5. 역사

1985년, GM-CSF 유전자가 처음으로 클로닝되었다. 재조합 DNA 기술을 이용하여 세 가지 GM-CSF 제제가 개발되었다. 몰그라모스팀은 대장균에서 만들어졌으며 당화되지 않았다. 사르그라모스팀(Leukine)은 효모에서 만들어졌으며 23번째 위치에 프롤린 대신 류신을 가지고 있으며 어느 정도 당화되었다. 레그라모스팀은 중국 햄스터 난소 세포(CHO)에서 만들어졌으며 사르그라모스팀보다 더 많은 당화를 가지고 있다. 당화량은 신체가 약물과 어떻게 상호 작용하는지, 그리고 약물이 신체와 어떻게 상호 작용하는지에 영향을 미친다.

당시 제네틱스 인스티튜트는 몰그라모스팀을, 이뮤넥스는 사르그라모스팀을, 산도스는 레그라모스팀을 연구했다.

몰그라모스팀은 노바티스와 쉐링-플라우에 의해 공동 개발 및 판매되었으며, 화학 요법 후 백혈구 수치 회복을 돕기 위한 상표명 Leucomax로 사용되었다. 2002년 노바티스는 쉐링-플라우에 대한 권리를 매각했다.

사르그라모스팀은 1991년 자가 골수 이식 후 백혈구 회복을 촉진하기 위해 미국 FDA의 승인을 받았으며, 상표명 Leukine으로 여러 차례 소유주가 바뀌어 젠자임으로 넘어갔으며, 이후 사노피에 인수되었다. Leukine은 현재 Partner Therapeutics(PTx)가 소유하고 있다.

탈리모젠 라헤르파레벡은 종양 용해 단순 헤르페스 바이러스를 이용, 종양 세포 기계를 통해 인간 GM-CSF를 발현하도록 유전자 조작되었으며, 2015년 10월 미국 FDA, 2015년 12월 EMA의 승인을 받아 종양 용해 바이러스 치료제로 암젠(Amgen Inc.)에서 상업화했다.

6. 임상적 의의

과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)는 류마티스 관절염 환자의 관절에서 높은 수준으로 발견되며, GM-CSF를 생물학적 표적으로 차단하면 염증이나 손상을 줄일 수 있다. 일부 약물(예: 오틸리맙)은 GM-CSF를 '차단'하도록 개발되고 있다. 중증 환자에서 GM-CSF는 중증 질환의 면역 억제 치료법으로 시도되었으며, 단핵구 및 호중구 기능을 회복하는 데 효과를 보였지만, 환자 결과에 미치는 영향은 현재 불분명하며 대규모 연구를 기다리고 있다.

GM-CSF는 단핵구와 대식세포를 자극하여 CCL17을 포함한 염증성 사이토카인을 생성하도록 한다. GM-CSF 증가는 염증성 관절염, 골관절염, 대장염, 천식, 비만, 그리고 코로나19에서 염증을 유발하는 것으로 나타났다.

6.1. 임상 시험

GM-CSF를 표적으로 하는 단클론항체는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 코로나19 등과 같은 질환에 대한 치료제로 임상 시험에서 사용되고 있다.

6.2. 의약품 개발

1985년에 GM-CSF가 처음 클론화되었으며, 그 후 재조합 DNA 기술을 이용하여 3종류의 의약품 후보가 만들어졌다. 몰그라모스팀(Molgramostim)은 대장균으로 만들어졌으며, 당화되지 않았다. 사르그라모스팀(Sargramostim)은 효모로 만들어졌으며, 23위에 프롤린 대신 로이신이 있으며, 약간 당화되어 있다. 레그라모스팀은 중국 햄스터 난소 세포(CHO)로 만들어졌으며, 사르그라모스팀보다 더 당화되어 있다. 당화의 양은 몸과 약물이 어떻게 상호작용하는지에 영향을 미친다。

탈리모젠 라헤르파레벡(talimogene laherparepvec)은 종양 용해성 헤르페스 바이러스(Oncolytic herpes virus) 치료제로, 종양 세포 내에서 인간 GM-CSF를 발현하도록 유전자 조작되었다. 2015년 10월 미국 FDA 및 2015년 12월 EMA으로부터 승인되었다.