특발성 과다수면

3. 원인

기면병과 탈력발작의 경우, [자가면역]에 의한 하이포크레틴 생성 뉴런의 파괴라는 알려진 원인이 있는 것과는 달리, 특발성 과다수면의 원인은 대체로 알려져 있지 않다. 2012년 기준으로, 연구자들은 특발성 과다수면과 관련된 몇 가지 이상을 확인했으며, 추가 연구를 통해 병인을 밝히는 데 도움이 될 수 있다.^[17]

노르아드레날린성 뉴런의 파괴는 실험 동물 연구에서 과다수면을 유발했으며, 아드레날린성 뉴런의 손상 또한 과다수면을 초래하는 것으로 나타났다. 특발성 과다수면은 노르에피네프린 시스템의 오작동과 감소된 뇌척수액 (CSF) 히스타민 수치와도 관련이 있다.^[18]

최근 연구자들은 중추성 과다수면, 즉 특발성 과다수면, 탈력발작이 없는 기면병, 그리고 장시간 수면자 환자들 중 일부에서 GABA (진정을 담당하는 주요 뇌 화학 물질)에 대한 비정상적인 과민성을 발견했다. 연구자들은 영향을 받은 환자의 CSF에서 작고 (500~3000 달톤) 자연적으로 발생하는 생리 활성 물질 (대부분 트립신에 민감한 펩타이드일 가능성이 높음)을 확인했다. 이 물질은 화학 구조를 더 밝혀야 하지만, 현재는 "수면 유도 물질"이라고 불린다. 이 물질이 GABA_A 수용체의 과반응성을 유발하여 진정 또는 졸음을 증가시키는 것으로 나타났기 때문이다. 본질적으로, 이러한 환자들은 미다졸람 또는 알프라졸람과 같은 벤조디아제핀 (GABA 시스템을 통해 작용하는 약물)을 복용하지 않더라도 만성적으로 진정된 것과 같다.^[19][20]

4. 진단

특발성 과다수면은 HLA-DQB1*0602 유전자형과 같이 명확하게 정의되는 생물학적 지표가 부족하다.^[21] 따라서 의사들은 과도한 주간 졸림증(EDS)의 다른 원인을 신중하게 배제하여 진단을 내린다.^[21]

EDS의 심각성은 엡워스 졸음 척도, 스탠퍼드 졸음 척도와 같은 주관적 척도와 활동 기록 검사, 정신운동 수행력 검사, 각성 유지 검사(MWT)^[23], 다중 수면 잠복기 검사(MSLT)와 같은 객관적 검사를 통해 정량화할 수 있다. 그러나 최근 연구에서는 MSLT의 효과에 대한 의문이 제기되고 있다.^[24][25] 일부 연구에서는 특발성 과다수면으로 보이는 환자에게서 정상적인 MSLT 결과가 발견되기도 했다.^[26] 따라서 특발성 과다수면이 의심되는 경우, 총 수면 시간을 기록하기 위해 24시간 연속 수면다원검사를 추가할 것을 제안하기도 한다.^[26]

최근 연구에 따르면 특발성 과다수면에서의 졸음 보고는 생리적인 졸음 자체보다는 정신적 피로와 더 관련이 있으며, 주관적 척도가 증상의 심각도를 더 잘 포착하는 경향이 있다.^[27] HLA-DQB1*0602 유전자형은 기면증과 강력하게 연관되어 있지만,^[17] 특발성 과다수면의 진단에는 도움이 되지 않는다.^[21]

특발성 과다수면 환자의 경우, 수면다원검사에서 짧은 수면 잠복기, 증가된 평균 서파 수면, 높은 평균 수면 효율을 보이는 경향이 있다.^[28] REM 수면 잠복기 및 얕은 수면과 REM 수면의 비율은 정상 범위와 유사하다.^[28]

ICSD-3에 따르면, 특발성 과다수면의 진단을 위해서는 다음 기준들을 충족해야 한다.

# 매일, 최소 3개월 이상 낮에 수면 발작 또는 억제할 수 없는 수면 욕구

# 불충분한 수면 증후군 부재

# 탈력발작 부재

# 과다수면의 다른 원인 부재

# 양성 MSLT 검사 결과^[30][31][32]

# 수면다원검사(PSG)에서 야간 수면에 이상이 없음

# 반복적 수면 잠복기 검사(MSLT)에서 평균 8분 이하를 나타냄

# 야간 수면 뇌파는 깊고, 주간 졸음 검사에서 입면 렘 수면이 2회 이상 나타나지 않음

ICD-10은 특발성 과다수면을 밤에 연장된 수면과 낮 동안의 극심한 졸음을 특징으로 하는 드문 신경학적 질환으로 정의한다. 영향을 받는 개인은 아침에 깨어나는 데 어려움을 겪으며, 수면 중 음주, 자동적인 행동, 기억 장애가 동반될 수 있다. 이 상태는 낮 동안의 수면 기간이 더 길고, 탈력 발작과 관련이 없으며, 다중 수면 잠복기 검사에서 수면 개시 급속 안구 운동 수면이 기록되지 않는다는 점에서 기면증과 다르다.^[33]

하지만, 현재 진단 기준(특히 MSLT)은 건강한 사람의 수면 부족 증후군을 과다수면증으로 오진할 가능성이 있어 논란이 되고 있다.^[83]

4. 1. 진단 기준의 문제점

5. 치료

특발성 과다수면의 근본적인 원인이 아직 완전히 밝혀지지 않았기 때문에, 치료는 증상 완화를 목표로 한다.^[34] 2021년 8월, 저나트륨 옥시베이트(Xywav)가 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 최초의 특발성 과다수면 치료제가 되었다.^[34]

각성 촉진 약물은 기면증에 사용되며, 특발성 과다수면의 과도한 주간 졸림을 관리하는 데에도 오프라벨 처방으로 흔히 사용된다. 각성제는 특발성 과다수면에 기면증보다 효과가 덜하고, 내약성도 떨어질 수 있다.^[26] 과도한 주간 졸음증의 주요 치료법은 중추 신경계 자극제를 통해 이루어진다.

메틸페니데이트와 덱스트로암페타민은 과도한 주간 졸음증(EDS)을 조절하기 위해 가장 많이 사용되는 자극제이다. 이러한 약물은 도파민 방출 증가가 각성을 촉진하는 주요 특성으로 여겨진다.^[17] 불면증은 또 다른 흔한 부작용이며 추가적인 치료가 필요할 수 있다.^[35]

솔리암페톨은 기면증 및 폐쇄성 수면 무호흡증과 관련된 과도한 주간 졸음증을 치료하는 데 사용되는 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(NDRI)이다.^[36]

피톨리산트는 선택적 히스타민 3(H3) 수용체 길항제/역작용제로, 2019년 8월 FDA의 승인을 받았다. 이는 뇌에서 각성을 촉진하는 신경 전달 물질인 히스타민의 합성과 방출을 증가시켜 작용한다.

모다피닐과 아모다피닐은 시상하부 히스타민 수치를 높이며,^[37] 도파민 수송체에 결합하여 도파민 재흡수를 억제하는 것으로 알려져 있다. 모다피닐은 일부 환자에게 메스꺼움, 두통, 구강 건조를 포함한 불편한 부작용을 일으킬 수 있으며, 다른 환자는 비교적 고용량에서도 눈에 띄는 개선을 보고하지 못한다.^[38] 또한 "저용량 피임약과 상호 작용하여 효능을 감소시킬 수 있지만, 이러한 주장을 뒷받침하는 과학적 데이터는 미약하며 제대로 기록되지 않은 일화에 근거하고 있다."^[17]

나트륨 옥시베이트(Xyrem)는 희귀 의약품으로, 기면병 치료를 위해 특별히 설계되었다. 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 어지럼증, 환각 등이 있다.^[39] Leu-Semenescu 등이 2016년에 발표한 연구에 따르면 나트륨 옥시베이트는 특발성 과다수면 환자의 주간 졸음을 기면병 1형 환자와 동일한 정도로 감소시켰으며, 이 약물은 과다수면 환자의 71%에서 심각한 수면 관성을 개선했다.^[40] 2020년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 기면병이 있는 7세 이상의 환자에서 탈력 발작 또는 과도한 주간 졸음(EDS) 치료를 위한 경구용 용액인 자이웨이브(Xywav™)(칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 옥시베이트)를 승인했다.^[41]

행동 치료가 특발성 과다수면(IH)의 임상 지표를 개선하는 것으로 입증되지는 않았지만, 인지 행동 치료는 중추성 과다수면 장애가 있는 사람들의 우울 증상을 줄이고 자기 효능감을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.^[42]

6. 연구 동향

GABA_A 수용체 길항제인 클래리스로마이신과 플루마제닐의 효과에 대한 연구가 진행 중이다.^[19][20][50] 코크란 연구에서는 클래리스로마이신의 효능을 확실하게 결정하기에는 증거가 불충분하다고 결론 내렸지만,^[55] 미국 수면 의학 아카데미는 다른 치료법에 반응하지 않는 환자에게 조건부로 사용을 제안했다.^[56][57] 플루마제닐은 일부 환자에게 효과가 있었으며, 지속적인 피하 투여로 증상이 개선된 사례도 보고되었다.^[19][52]

비침습적 뇌 자극(NIBS) 기술인 경두개 직류 자극(tDCS)과 경두개 자기 자극(TMS)의 효과도 연구되고 있다.^[60] 좌측 배외측 전전두피질(DLPFC)에 양극 tDCS를 적용했을 때 참가자의 87.5%가 낮 시간 졸림 증상 개선을 보고했으며,^[58][59] 고주파 반복 TMS(HF rTMS)는 탈력 발작이 있는 기면병 환자의 증상 관리에 대한 대안이 될 수 있다는 연구 결과도 있다.^[61]

마진돌,^[62] 셀레길린,^[17] 아토목세틴(유럽에서는 레복세틴)^[17], 리탄세린,^[62] 항우울제, 카페인,^[17] 멜라토닌, 레보티록신,^[64][65] 오렉신 작용제,^[17] 레보도파,^[67] 카르니틴^[68] 등 다양한 약물의 효과가 연구되고 있다.

2022년에는 오렉신 전구체 유전자의 절단 부위의 희귀 변이가 특발성 과다수면증과 관련된다는 연구 결과가 발표되었다.^{[135][136][137][138]} 하지만 이 유전자는 엄격한 진단 기준에 부합하는 환자의 1.67%에게만 해당되며, 현재 특발성 과다수면증 진단을 받고 있는 많은 환자에게는 해당되지 않는다.

7. 역학

특발성 과다수면 증상은 청소년기나 청년기에 시작되는 경우가 일반적이지만, 더 늦은 나이에 시작되기도 한다.^[43][13] 여성의 유병률이 남성보다 더 높다(1.8:1).^[45] 가족력이 있는 경우도 흔하며, 25%에서 66% 범위에 이른다.^[24]

특발성 과다수면은 오랫동안 희귀 질환으로 여겨져 왔으며, 기면증보다 10배 덜 흔한 것으로 생각되었다.^[24] 그러나 진단 기준의 문제로 인해 실제 유병률은 불분명하다. 현재 특발성 과다수면증의 유병률은 불명으로 알려져 있다.

8. 역사

1950년대에 체코슬로바키아 의사들이 기면증과는 다른 특징을 가진 과다수면 그룹을 처음 보고했다.^[144][145]

당시 정의된 특발성 과다수면증은 1년 이상 지속되는 하루 12-14시간의 장시간 수면 및 기상 곤란이 주요 증상이었으며, 기면증처럼 낮에 갑자기 잠드는 질병은 아니었다.^[146] 장기간의 수면 시간 모니터링을 통해 매일 최소 11시간 이상의 수면 시간이 관찰될 수 있다는 것이 특징이었다.^[148]

이러한 형태의 특발성 과다수면증만이 진짜 특발성 과다수면증이라는 주장이 여러 연구에서 지지되고 있으며,^{[147][148][149]} 특발성 과다수면증 전문 연구소에서도 비슷한 견해를 발표하고 있다.^[150][151]

그러나 당시 정의된 특발성 과다수면증은 수년 이상 장기간에 걸친 장시간 수면을 주요 특징으로 하며, 반복 수면 잠복기 검사(MSLT)에서 70% 이상의 사례가 음성이 나오기 때문에, 현재의 진단 기준으로는 특발성 과다수면증에 해당하지 않는다.^{[152][87][86]}

다음 진단 기준 개정에서는 반복 수면 잠복기 검사(MSLT)의 폐지와 장기간의 수면 시간을 모니터링할 필요성이 논의되고 있다.^[153]

기면증은 오렉신이라는 뇌 내 물질이 원인임이 밝혀졌다. 특발성 과다수면증은 졸음이나 각성에 문제를 일으키는 물질이 오렉신 외에 존재하며, 히스타민이 원인이라는 등 다양한 가설에 따라 연구가 진행되어 왔다.

하지만 히스타민은 수면 부족 증후군 연구에서도 관련성이 지적되었으며,^[154] 히스타민과 졸음의 관련성은 기면증이나 특발성 과다수면증이라는 병태보다는 건강한 사람의 수면 부족이나 단순히 졸린 상태에서 기인할 가능성이 높다고 지적되고 있다.^{[155][156][157][158]}

이처럼, 지금까지의 모든 연구에서 현재의 국제 수면 장애 분류 제3판(ICSD-3), 특히 반복 수면 잠복기 검사의 진단 기준의 정당성에 대해 부정적인 연구 결과가 나왔으며, 현재 반복 수면 잠복기 검사 등의 정밀 검사 기준에 대해 긍정적인 연구는 과거에 단 한 번도 존재한 적이 없다.^[159][160]

또한, 이 질환은 의료 관계자에게 인지가 부족하여, 진단 기준의 문제나 오해로 인해 의료 관계자로부터 질환 정의에 관해 많은 오해를 받고 있다.^[161] 의료 관계자조차 이 질환의 문제를 인식하지 못하는 경우가 적지 않다.

이 질환의 진단에 필요한 검사는 고가이며, 검사가 불필요한 환자에게 이 검사를 받게 함으로써 의료기관에 큰 이익이 된다. 다른 국가에서는 이러한 검사를 불필요한 환자에게 받게 하는 불법 행위로 의사가 체포되었으며, 과거에 유사한 사건이 여러 번 발생했다.^{[162][163][164]}

일본의 의료 제도상으로도 유럽 및 미국 국가와 마찬가지로, 특발성 과다수면증 검사는 고가이며, 환자의 30% 보험 부담으로 2만엔-3만엔, 의료기관에는 약 10만엔의 이익이 있다. 이 질환의 진단을 받은 후 환자는 정신과 약물 투여를 위해 오랫동안 재진을 계속 받게 된다. 이 제도는 의료기관과 제약 관련 회사에 큰 이익이 된다.^[165]

즉, 일본의 의료 제도상에서도 불필요한 검사를 환자에게 받게 하는 것은 유럽과 미국의 제도와 마찬가지로, 의료기관 측에 큰 이익을 발생시키는 결과가 된다. 따라서 의료기관은 검사 기준에 부합하지 않는 환자에게 고의적으로 문제점을 설명하지 않고, 이 검사나 이 질환의 진단을 받을 것을 권하는 경향이 있다.

현재 특발성 과다수면증의 진단 기준에 관해 많은 전문 연구 기관이나 공적 기관으로부터 공식 발표가 있는 가운데, 이러한 문제 등에 대해 아는 사람이 적다. 그것은 이러한 문제를 주지시키지 않음으로써 특발성 과다수면증의 연구와 계몽에 많은 기부금이 모이는 등, 연구 단체와 계몽 단체는 진단 기준의 문제점에 대한 계몽을 고의적으로 하지 않는다는 것이다. 그 근저에는 의료 관계자가 검사 비용과 재진 이익을 위해 고의적으로 과잉 진단을 하고 있다는 것이 주된 원인이다.^{[162][163][164]}

9. 사회적 문제

특발성 과다수면증 환자는 충분한 수면 시간을 확보하기 어려워 사회생활에 어려움을 겪을 수 있다.^[139] 인구의 약 30%는 매일 8시간 이상의 수면 시간이 필요하다.^[140] 그러나 장기간에 걸쳐 충분한 수면 시간을 확보함으로써 치유되는 "만성적인 수면 부족 상태"라는 진단명이 사회적으로 받아들여지지 않는 환자가 많다.

의료 현장에서 장기간의 수면 시간 모니터링은 불가능하며, 결과적으로 수개월 정도의 단기간의 불충분한 수면 시간 모니터링 위에서 진단해야 하는 문제가 있다. 특히 장시간 수면자(롱 슬리퍼)의 만성 수면 부족 상태의 경우, 수면 부채를 갚기 위해 매일 12시간 이상의 수면 시간을 필요로 하므로, 수면 부채를 갚는 것은 더욱 어려워진다.

일본 수면 학회^[141] 규정에는 매일 10시간을 6개월 이상 지속하고, 충분한 수면을 취하여 수면 부족이 아님을 확인한 후 검사를 받을 필요가 있다고 기재되어 있다. 그러나 "6개월 이상 매일 10시간 이상의 수면 시간을 취한다"는 것은 사회적으로 어렵고, 결과적으로 9시간 이하의 수면 시간으로 검사를 받게 된다. 1주일이나 6개월 이내의 수면 시간 모니터링으로는 장시간 수면자(롱 슬리퍼) 체질의 만성적인 수면 부족인지 판별할 수 없다.^[130]

성인 인구의 약 5~10%는 매일 9시간 이상의 수면 시간이 필요하며,^[116][117] 장시간 수면자(롱 슬리퍼)는 드물지 않다. 따라서, 현재 이 질환의 진단을 받는 많은 환자는 매일 9시간 이상의 수면 시간이 필요한 건강한 환자가 장기간에 걸쳐 필요한 수면 시간이 부족한 상황에 기인하는 장시간 수면자(롱 슬리퍼)의 만성적인 수면 부족 상태라는 견해가 강하다.^[142]

특발성 과다수면에 특징적인 뇌파, 깊은 수면, 기상 곤란 등의 증상은 수면 부족과 완전히 동일하며, 뇌파 분석 등 객관적인 검사로 특발성 과다수면인지 수면 부족 증후군인지 감별 진단은 불가능하다.^[143] 이는 많은 연구에서 계속 논의되어 온 진단 기준의 문제점이지만, 현재까지 해결책에 대한 합의에 이르지 못하고 있다.^[107]

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