기면증

3. 역사

영국 의사 토머스 윌리스(Thomas Willis)가 수면 장애 연구 및 치료 과정에서 기면증을 최초로 보고했다.^[111] 이후 1880년 프랑스 의사 장-바티스트-에두아르 젤리노(Jean-Baptiste-Édouard Gélineau)가 '나르콜렙시'(narcolepsy)라는 병명을 처음 사용했다.^[112] 이 용어는 그리스어 νάρκη|나르케^grc(nárkē, 마비 또는 혼미)^[111]와 λῆψις|렙시스^grc(lêpsis, 발작)^[112]를 합친 것으로, 직역하면 "수면 발작"을 의미한다.

기면증은 일반인에게 잘 알려지지 않았고 전문의도 부족하여 환자들이 정확한 진단과 치료를 받기 어려운 경우가 많다. 또한, 주변 사람들의 이해 부족으로 인해 정신적으로 큰 부담을 안게 되는 문제도 있다. 때로는 단순히 "졸음병"이나 다른 졸음 경향의 수면 장애(과수면증, 수면 무호흡증 등)와 혼동되기도 하는데, 이는 적절하지 않은 표현이다.

4. 원인

기면증의 정확한 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며, 여러 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 추정된다.^[1][6][95] 현재까지 가장 유력한 기전은 시상하부 외측핵에 존재하는 오렉신(하이포크레틴) 생성 뉴런의 소실이다.^{[30][25][94][112]} 오렉신은 각성 상태를 유지하고 수면-각성 주기를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 신경전달물질이다.^[26][106] 특히 탈력발작 증상을 동반하는 1형 기면증 환자의 경우, 뇌척수액에서 오렉신 수치가 매우 낮거나 검출되지 않는 경우가 대부분이다.^[26][40] 이러한 오렉신 뉴런의 선택적인 파괴는 자가면역질환일 가능성을 강하게 시사한다.^{[30][25][31][40][112]}

유전적 요인 또한 기면증 발병에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 특정 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자형, 특히 HLA-DQB1*06:02와의 강한 연관성이 보고되었으며,^{[30][29][112]} 이는 자가면역 반응의 유전적 소인이 될 수 있다. 기면증 환자 중 약 10%는 가족력이 있는 것으로 나타났다.^[1] (자세한 내용은 #유전적 요인 참조)

환경적 요인으로는 특정 감염, 특히 H1N1 인플루엔자 바이러스 감염이 자가면역 반응을 촉발하여 오렉신 뉴런을 공격하게 만들 수 있다는 증거가 있다.^[34] 일부 H1N1 백신 접종과의 연관성도 제기되었다.^[35] (자세한 내용은 #H1N1 인플루엔자 참조) 그 외에도 두부 외상, 뇌종양, 뇌졸중과 같은 뇌 손상, 특정 감염 병력, 식단, 농약과 같은 독성 물질 노출 등도 기면증 발병과 관련될 수 있는 요인으로 고려된다.^[13][30]

탈력발작이 없는 2형 기면증의 경우, 1형 기면증에서 뚜렷하게 나타나는 오렉신 결핍이나 특정 HLA 유전자형과의 연관성이 상대적으로 약하게 관찰된다. 이 때문에 2형 기면증은 특발성 과다수면과 유사한 병태생리를 가질 가능성도 제기되고 있다.^[114]

4. 1. 유전적 요인

이러한 유전자들은 면역 반응 조절, 특히 T세포 인식 및 항원 제시에 관여하여 기면증 발병 기전에 영향을 미칠 수 있다.^[34] 예를 들어, 특정 HLA 이형이합체(DQ0602)와 T세포 수용체(TRAJ24, TRBV4-2)의 발현을 조절하는 유전자가 기면증과 관련 있다는 연구 결과는 유전적 요인이 자가면역 반응을 통한 오렉신 신경세포 손실에 직접적인 원인이 될 수 있음을 시사한다.^[34]

또한, 글락소스미스클라인의 H1N1 인플루엔자 백신인 판데믹스(Pandemrix) 접종 후 기면증 발병률이 증가했다는 보고가 있었는데,^[35] 이는 백신 성분이 유전적 소인이 있는 사람에게서 분자 모방을 통해 오렉신 시스템에 대한 자가면역 반응을 유발했을 가능성을 제기한다.^[34] 핀란드 국립보건복지연구소 등 일부 기관에서는 이 연관성 때문에 해당 백신 접종을 중단하기도 했다.^[36][37]

4. 2. H1N1 인플루엔자

5. 병태 생리

기면증의 병태 생리는 아직 완전히 밝혀지지 않았으나,^[1][95] 주된 원인은 시상하부 외측핵에 위치한 오렉신(하이포크레틴이라고도 불림) 생성 뉴런의 손실로 여겨진다.^{[30][25][94][112]} 오렉신은 뇌에서 식욕과 각성을 조절하는 중요한 신경펩타이드이며,^[30][38][39] 신경세포 간의 신호 전달을 돕는 신경전달물질로도 작용한다.^[27] 특히 탈력발작을 동반하는 1형 기면증 환자는 대부분 뇌 속 오렉신 생성 뉴런(약 7만 개^[24]) 수가 현저히 감소해 있으며,^{[30][25][31][103]} 뇌척수액 내 오렉신 농도 역시 매우 낮거나 검출되지 않는 경우가 많다(최대 95%).^[26][40]

오렉신 뉴런이 선택적으로 파괴되는 현상은 자가면역질환일 가능성을 강하게 시사한다.^[40][112] 기면증 발병에는 유전적 요인이 관여하는데, 특히 6번 염색체의 인간 백혈구 항원(HLA) 복합체 영역이 중요한 역할을 한다.^{[30][29][99][100]}

• HLA-DQB1*06:02: 기면증 환자의 90% 이상에서 발견되는 가장 강력한 연관 유전자 변이로, 종종 HLA-DRB1*15:01(HLA-DR2)과 함께 나타난다.^{[114][30][31][112][97]} 이 변이는 T세포가 오렉신 생성 뉴런을 공격하는 자가면역 반응의 위험을 높이는 것으로 추정된다.^[30][25][31]
• 기타 관련 유전자: 다음과 같은 유전자 좌위의 다형성도 약하게나마 연관성이 보고되었다.^[24][32][33]
• HLA-DQA1*01:02
• TRAC (T세포 수용체 알파 사슬 유전자좌, 예: rs1154155)
• TNFSF4 (종양괴사인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 4, rs7553711)
• 카텝신 H (CTSH, rs34593439)
• P2RY11-DNMT1 (퓨린성 수용체 P2Y11 - DNA 메틸전달효소 1, rs2305795)
• EIF3G (진핵생물 번역 개시 인자 3 서브유닛 G, rs3826784)

6. 증상

기면증은 낮 시간 동안의 과도한 졸림, 즉 주간졸림증(Excessive daytime sleepiness, EDS)을 가장 특징적인 증상으로 하는 신경계 질환이다.^[114] 이 외에도 여러 특징적인 증상이 동반될 수 있으며, 이를 흔히 "기면증의 4대 증상"이라고 부른다.^[16] 모든 환자에게 모든 증상이 나타나는 것은 아니며, 증상의 심각도와 발현 양상은 개인마다 다르다.^[13][17][18]

• 과도한 주간 졸림 (Excessive Daytime Sleepiness, EDS): 가장 흔하고 일반적으로 가장 먼저 나타나는 증상이다.^[13] 충분한 야간 수면을 취했음에도 불구하고 낮 동안 저항할 수 없는 졸음을 느끼며, 예고 없이 잠에 빠져드는 수면발작(Sleep attack)을 경험할 수 있다.^[15] 이러한 낮잠은 짧게는 몇 초에서 길게는 몇 분간 지속될 수 있으며, 잠시 상쾌함을 느끼지만 졸음은 다시 찾아온다.^[15] 졸음의 정도는 다양하여, 집중력 저하나 가벼운 졸음만 느끼는 경우부터 심한 경우 활동 중에 잠드는 경우까지 있다.^[115] 환자들은 종종 만성적인 수면 부족 상태처럼 느낄 수 있다. 일부 보고에 따르면 환자의 100%에서 나타난다.^[94]

• 탈력발작 (Cataplexy): 웃음, 분노, 놀람 등 강한 감정을 느낄 때 갑자기 근육의 힘이 빠지는 현상이다.^[115][19] 증상은 목이나 무릎의 힘이 살짝 빠지거나 얼굴 근육이 늘어지는 가벼운 수준부터, 말이 어눌해지거나 몸 전체가 쓰러지는 심각한 수준까지 다양하다.^[19][94] 발작 중에도 의식은 명료하게 유지된다.^[20] 탈력발작은 1형 기면증의 특징적인 증상이며^[114], 약 76%의 환자에게서 나타나는 것으로 보고된다.^[94] 이는 렘 수면 중에 나타나는 정상적인 근육 이완(렘수면 무긴장증, REM atonia)이 각성 상태에서 부적절하게 나타나는 것으로 설명된다.^[1]

• 수면마비 (Sleep Paralysis): 잠이 들거나 깨어날 때 일시적으로 몸을 움직일 수 없는 상태로, 흔히 가위눌림이라고 불린다.^[115] 의식은 있으나 말을 하거나 몸을 움직일 수 없어 공포감을 느낄 수 있지만, 대개 몇 초에서 몇 분간 지속되며 위험하지는 않다. 정상인에게도 나타날 수 있으나 기면증 환자에게 더 흔하며, 약 64%에서 보고된다.^[94]

• 입면/수면각성 환각 (Hypnagogic/Hypnopompic Hallucinations): 잠이 들 때(입면 환각)나 잠에서 깰 때(수면각성 환각) 생생하고 비현실적인 환각을 경험하는 것이다.^[13][16] 주로 시각적이거나 청각적인 형태로 나타나며, 때로는 무섭게 느껴질 수 있다.^[13] 이는 잠들자마자 렘 수면 단계로 진입(SOREMP)하면서 꿈과 현실을 혼동하기 때문에 발생하는 것으로 여겨진다.^[98] 약 68%의 환자에게서 나타나는 것으로 보고된다.^[94]

• 야간 수면 장애 (Disturbed Nocturnal Sleep): 밤에 잠을 깊이 자지 못하고 자주 깨거나 불면증을 겪는 등 수면의 질이 저하된다.^[114][13] 이는 렘수면과 비렘수면의 정상적인 주기가 방해받기 때문이다. 약 87%의 환자에게서 나타난다.^[94]
• 자동 행동 (Automatic Behavior): 졸린 상태에서 자신도 모르게 단순한 행동(예: 글씨 쓰기, 운전 중 엉뚱한 길로 가기)을 계속하며, 나중에 그 행동을 기억하지 못하는 증상이다.^[13][17][18]
• 기타: 악몽, 우울증, 체중 증가 등이 동반될 수 있다.^{[115][22][23]} 특히 체중 증가는 기면증 발병 초기에 어린이의 경우 약 9.07kg에서 약 18.14kg까지 증가할 수 있으며, 성인의 경우에도 평균보다 체질량 지수가 높게 나타날 수 있다.^[22][23]

7. 진단

기면증 증상이 의심될 경우, 일반적으로 야간에 실시하는 수면다원검사(PSG)와 주간에 실시하는 다중 수면 잠복기 검사(MSLT)를 통해 진단한다.^[45] 수면의학 전문가가 주로 시행하며, 에퍼워스 졸음 척도(ESS) 설문도 활용된다.^[45]

• 수면다원검사 (Polysomnography, PSG): 야간 수면 중 뇌파, 안구 운동, 근육 긴장도 등 다양한 생리 신호를 기록하여 수면 구조를 분석한다. 기면증 환자는 잠드는 데 걸리는 시간이 짧고, REM 수면 단계에 비정상적으로 일찍 진입하며, 야간에 자주 깨는 경향을 보인다. 수면다원검사는 또한 주간 졸음을 유발할 수 있는 다른 수면 장애(예: 수면무호흡증)를 감별하는 데 도움이 된다.
• 다중 수면 잠복기 검사 (Multiple Sleep Latency Test, MSLT): 일반적으로 야간 수면다원검사 다음 날 주간에 시행한다. 2시간 간격으로 4~5회 정도 낮잠을 자도록 하여 평균적으로 잠드는 데 걸리는 시간(수면 잠복기)과 수면 시작 시 REM 수면(Sleep-Onset REM Period, SOREMP)의 출현 여부를 확인한다. 대부분의 사람들은 5~8분 이내에 잠들며, 기면증 환자는 평균 수면 잠복기가 8분 미만으로 짧고, SOREMP가 2회 이상 나타나는 특징을 보인다.
• 에퍼워스 졸음 척도 (Epworth Sleepiness Scale, ESS): 간단한 설문지를 통해 일상생활 중 다양한 상황에서 얼마나 졸음을 느끼는지 평가하여 주간 졸음의 정도를 객관화한다.^[46]
• 뇌척수액 (Cerebrospinal Fluid, CSF) 검사: 요추천자를 통해 뇌척수액을 채취하여 오렉신(하이포크레틴)의 농도를 측정한다. 오렉신은 각성 상태를 유지하는 데 중요한 신경전달물질로, 1형 기면증 환자에게서는 이 농도가 비정상적으로 낮게 측정된다(일반적으로 110 pg/mL 미만).^[42][47] MSLT 결과가 불확실하거나 해석하기 어려울 때 진단에 도움을 줄 수 있다.^[48]

• 국제수면장애분류 제3판 (ICSD-3):^[42]
• 1형 기면증: 최소 3개월 이상 지속되는 과도한 주간 졸음과 함께 다음 중 하나 이상을 만족해야 한다.
• 탈력발작(Cataplexy) 증상이 있는 경우
• 뇌척수액 오렉신-1 농도가 110pg/mL 이하인 경우 (정상 대조군 평균값의 3분의 1 이하)^[112]
• 2형 기면증: 최소 3개월 이상 지속되는 과도한 주간 졸음이 있고, 탈력발작은 없으며, MSLT에서 평균 수면 잠복기가 8분 이하이고 SOREMP가 2회 이상 관찰되어야 한다. 뇌척수액 오렉신-1 농도는 정상이거나 측정되지 않아야 한다. 다른 원인으로 졸음이 설명되지 않아야 한다.
• 정신질환 진단 및 통계 편람 제5판 (DSM-5):^[42]
• 1형 기면증만을 '기면증'으로 진단한다. 최소 3개월 동안 주 3회 이상 나타나는 저항할 수 없는 졸음 또는 수면 발작이 있어야 하며, 다음 중 하나 이상을 만족해야 한다.
• 탈력발작이 있는 경우
• 뇌척수액 오렉신-1 농도가 110 pg/mL 이하인 경우
• 야간 수면다원검사에서 REM 수면 잠복기가 15분 이하이거나, MSLT에서 평균 수면 잠복기가 8분 이하이고 SOREMP가 2회 이상 관찰되는 경우
• DSM-5에서는 탈력발작이 없는 기면증(ICSD-3의 2형 기면증)을 과다수면장애로 분류한다.^[42][44]
• 국제질병분류 제11판 (ICD-11): 1형 기면증, 2형 기면증, 기타 기면증으로 세분화하여 분류한다.^[43]

• 수면무호흡증
• 기립성조절장애
• 불면증
• 진성과수면증
• 특발성 과수면증
• 반복성 과수면증(클라인-레빈 증후군)
• 각성부전증후군
• 우울증(특히 양극성 장애)
• 계절성 정동 장애
• 주기성 사지 운동 장애
• 하지불안증후군
• 약물 또는 알코올의 만성적 사용 또는 금단
• 기타 신체 질환 또는 신경계 질환
• 심인성 요인을 포함한 정신질환
• 일주기 리듬 수면 장애

8. 감별 진단

기면증은 낮 시간 동안의 졸음을 주요 증상으로 하므로, 비슷한 증상을 보이는 다른 질환들과 구별하는 것이 중요하다. 특히 탈력발작이 없는 2형 기면증의 경우 특발성 과다수면과 임상 경과나 병태생리적 특성에서 유사한 점이 많아 감별이 더욱 중요하다.^[114]

주요 감별 대상 질환은 다음과 같다.

• 수면무호흡증
• 기립성조절장애
• 불면증
• 진성과수면증
• 특발성 과수면증
• 반복성 과수면증(주기성 과수면증)
• 각성부전증후군
• 우울증 (특히 양극성 또는 계절성 우울증)
• 주기성 사지 운동 장애
• 하지불안증후군
• 약물 또는 알코올의 만성적 사용으로 인한 졸림
• 특정 신체 질환 또는 신경 질환
• 심인성 요인을 포함한 기타 정신 질환
• 서카디안 리듬 수면 장애
• 클라인-레빈 증후군

9. 치료

현재 기면증을 완치하는 방법은 없지만, 증상을 관리하고 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 치료가 이루어진다. 주요 치료 방법으로는 약물 요법과 행동 요법이 있으며, 이들을 병행하는 경우가 많다.

다른 수면과다증과 마찬가지로, 우선 밤에 충분한 수면을 취하는 것이 중요하며(수면 위생 참조)^[94], 가능하다면 계획적으로 낮잠을 자는 것도 도움이 된다^[94].

기면증은 단순히 게으름이나 의지의 문제가 아닌, 치료가 필요한 수면 장애이다. 따라서 환자 본인뿐만 아니라 가족, 친구, 동료 등 주변 사람들의 올바른 이해와 지지가 치료 과정에서 매우 중요하다^[107]. 환자와 가족을 위한 정보 제공 및 지원 활동을 하는 단체들도 있는데, 예를 들어 https://narukokai.or.jp/index.html 일본 기면증 협회(日本ナルコレプシー協会)는 관련 홍보, 교육, 교류 사업 및 상담을 제공하고 있다^[107].

9. 1. 약물 요법

• 모다피닐(modafinil)과 아르모다피닐(armodafinil): 기면증 치료에 흔히 사용되는 약물이다. 이들은 주로 도파민 수송체에 작용하여 도파민 재흡수를 억제하는 것으로 알려져 있다.^[57] 2012년 시점 일본에서는 모다피닐(상품명: 모디오다르)이 주된 치료제로 사용되었는데, 이는 메틸페니데이트나 페몰린에 비해 의존성 문제가 적고 간에 대한 부담이 적다는 장점 때문이다.^[112] 모다피닐은 혈중 농도 반감기가 약 12시간으로 길어 아침에 한 번 복용하면 효과가 오래 지속된다.^[112] 그러나 2007년 말, 미국 식품의약국(FDA)은 모다피닐 사용 시 심각한 피부 부작용이 발생할 수 있다는 경고를 발표하기도 했다.^[55]
• 솔리암페톨(solriamfetol): 1형 및 2형 기면증 치료에 사용되는 비교적 새로운 약물이다.^[56] 이 약물은 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 모두 억제하는 기전을 가지며, 이는 모다피닐/아르모다피닐이나 암페타민과는 다른 방식이다.^[57]
• 피톨리산트(Pitolisant): 독특하게 H3 길항제로 작용하여 뇌 내 각성 관련 신경전달물질인 히스타민의 분비를 촉진한다. 프랑스에서 처음 사용되었고, 이후 유럽(2016년)^{[58][59][60][61]} 및 미국(2019년)^[62]에서도 승인되었다.
• 전통적 중추신경흥분제: 메틸페니데이트(methylphenidate), 암페타민(amphetamine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine) 등은 효과가 있지만, 부작용이나 의존성 문제로 인해 일반적으로 2차 또는 3차 치료제로 고려된다. 특히 메틸페니데이트(상품명: 리탈린 등)는 일본에서 불법 사용 및 남용 문제로 인해 등록된 의사만 처방할 수 있으며, 다른 약물로 효과를 보지 못하거나 부작용으로 사용이 어려운 경우에 한해 제한적으로 사용하도록 권고된다.^[112] 메틸페니데이트는 반감기가 약 7시간으로 짧아 하루에 여러 번 복용해야 할 수 있다.^[112]
• 과거 사용 약물: 펨린(Pemoline)은 간 독성 문제로 인해 시장에서 퇴출되었다.^[63][112] 메탐페타민(히로뽕정)도 과거에 사용된 적이 있으나 현재는 거의 사용되지 않는다.^[94][112] 피프라돌(카로판) 역시 일본에서는 더 이상 판매되지 않는다.^[112]

• 옥시부티르산나트륨(Sodium oxybate): 감마-하이드록시뷰티레이트(GHB)라고도 불리며, 탈력발작과 기면증과 관련된 과다한 주간 수면(EDS) 모두에 효과적인 치료제로 사용될 수 있다.^{[64][65][15][66]} 다른 약물들과 달리 밤에 자기 전에 1회 또는 2회 복용한다. 현재 야간 2회 복용 제형(나트륨염, 혼합염)과 야간 1회 복용 서방형 제형이 있다.
• 항우울제: 렘수면(REM 수면)을 억제하는 효과가 있어 탈력발작, 수면마비, 입면 시 환각 등 REM 수면 관련 증상을 완화하는 데 사용될 수 있다.^[67][112]
• * 삼환계 항우울제(TCA): 클로미프라민(clomipramine), 이미프라민(imipramine), 프로트립틸린(protriptyline) 등이 사용된다.^[1]
• * 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI): 벤라팍신(Venlafaxine) 등이 포함된다.^[1][112]
• 아토목세틴(Atomoxetine): 비각성제이면서 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI)로, 중독이나 오용의 위험이 낮아 기면증 치료에 사용되기도 한다.^[63]
• 기타 NRI: 빌록사진(viloxazine), 레복세틴(reboxetine) 등도 사용된 예가 있다.^[63]

9. 2. 행동 요법

9. 3. 기타 치료법 (연구 중)

• 플루마제닐: 현재 시판되는 유일한 GABA_A 수용체 길항제로, 정맥 주사 형태로 사용된다. 소규모 임상 시험에서 뇌척수액 내 특정 물질로 인해 GABA의 수면 유도 효과에 민감해진 환자들에게 증상 완화 효과를 보였다. 설하정, 국소 크림, 지속적 피하 주입 등 다양한 투여 경로의 효과도 보고되었다.^{[76][78][79][81]}
• 클라리스로마이신: 본래 항생제로 승인받았으나, 시험관 연구에서 과수면 환자의 GABA 시스템 기능을 정상화하는 효과가 발견되었다. 이후 기면증 환자에게 적응증 외 사용으로 투여했을 때 일부 환자에서 증상 개선이 나타났다. 소규모 임상 시험 및 후향적 연구에서도 주관적 졸음 개선 효과가 확인되었으며, 이는 항생 효과보다는 벤조디아제핀 길항제와 유사한 기전에 의한 것으로 추정된다.^{[77][82][83][84]}

10. 역학

기면증의 유병률은 지역에 따라 상당한 차이를 보인다. 이스라엘에서는 10만 명당 0.2명으로 매우 낮게 보고되는 반면,^[12] 일본에서는 600명당 1명(약 0.16%)으로 추정되어^[97][112] 세계 평균인 2,000명당 1명(0.05%)^[112]보다 훨씬 높다. 미국에서는 약 2,000명당 1명(최대 20만 명 추산)^[71]으로 추정된다. 이러한 유병률 차이는 연구 방법의 차이나 각 인구 집단의 특성 차이 때문일 수 있다.^[12]

특히 일본의 높은 유병률에 대해서는, 일본이 세계적으로 수면 시간이 짧은 국가 중 하나라는 점과 연관지어 실제 기면증이 아닌 중증 수면 부족 상태를 기면증으로 오진했을 가능성이 있다는 지적이 제기되고 있다.^[112] 일본인과 유전적으로 가까운 다른 아시아 국가들에서는 일본과 같은 유의미한 유병률 차이가 나타나지 않는다는 점도 이러한 가능성을 시사한다.^[112]

기면증은 주로 청소년기와 젊은 성인기에 처음 증상이 나타나며,^[71] 15세 전후 발병이 가장 흔하고 40세 이후 발병은 드물다.^[112] 그러나 증상 발현 후 정확한 진단을 받기까지는 상당한 시간이 소요되는 경우가 많다. 이는 기면증 증상이 우울증, 간질, 약물 부작용, 단순한 수면 습관 문제나 약물 남용 등으로 오인되기 쉽기 때문이다.^[71] 미국에서는 평균 약 10년,^[23] 일본에서는 평균 약 15년^[112]의 진단 지연이 보고된다. 실제로 기면증 환자의 우울증 동반 발생률은 연구에 따라 6%에서 50%까지 다양하게 보고된다.^[72]

진단 지연은 특히 학업, 자아상 형성, 직업 선택 등 중요한 시기인 10대에 심각한 영향을 미칠 수 있다.^[71] 과도한 주간 졸음과 관련된 인지 기능 저하가 보고되기도 하지만, 이는 졸음 자체의 영향일 가능성이 있다.^[73] 일본에서는 이러한 문제를 해결하고 사회적 인식을 높이기 위해 NPO법인 일본 나르콜렙시 협회가 2009년부터 중·고등학교에 관련 정보를 배포하는 등의 노력을 하고 있다.^[112]

11. 사회와 문화

미국에서는 최대 20만 명이 기면증을 앓고 있을 것으로 추정되지만, 실제로 진단받은 사람은 5만 명 미만에 불과하다.^[71] 이는 기면증이 우울증, 간질, 약물의 부작용, 잘못된 수면 습관, 약물 남용 등으로 자주 오인되기 때문이다. 기면증 증상은 우울증과 혼동되기도 하며, 실제로 두 질환 사이에 연관성이 있다는 연구 결과도 있다. 기면증 환자에게 우울증이 함께 나타나는 비율은 연구에 따라 6%에서 50%까지 다양하게 보고된다.^[72]

기면증은 주로 청소년기와 젊은 성인기에 처음 증상이 나타나는 경우가 많다.^[23] 이 시기는 학업, 자아 정체성 형성, 진로 선택 등 중요한 발달 과업이 이루어지는 때이므로, 기면증으로 인한 과도한 주간 졸음과 관련된 인지적, 교육적, 직업적, 정신사회적 문제는 환자에게 특히 심각한 영향을 미칠 수 있다.^[73] 환자 스스로 질병임을 인지하기 어려워, 증상 발현 후 확진까지 평균 15년이라는 긴 시간이 걸리기도 한다. 이로 인해 환자들은 주변의 이해를 얻지 못하고 정신적으로 큰 부담을 안게 되는 경우가 많다.

또한, 치료받지 않은 상태에서 기계나 자동차를 운전하다 발작이 일어나면 중대한 사고로 이어질 수 있다. 일본 수면 학회에서는 졸음 운전이나 사고 경험이 있는 환자의 경우, 치료를 통해 증상이 개선될 때까지 운전을 삼가도록 의사가 안내할 필요가 있다고 권고한다.^[112]

기면증은 단순히 게으름의 문제가 아니라 치료를 통해 호전될 수 있는 수면 질환이므로, 주변의 이해와 지지가 매우 중요하다.^[107] 일본에서는 https://narukokai.or.jp/index.html 일본 기면증 협회(日本ナルコレプシー協会)와 같은 환자 지원 단체들이 질병에 대한 사회적 인식을 높이고 환자들 간의 교류를 돕기 위해 홍보 및 계몽 활동(예: 중·고등학교 대상 팜플렛 배포), 상담 등을 진행하고 있다.^[107]

기면증은 영국의 의사 토머스 윌리스에 의해 처음 보고되었으며,^[111] 1880년 프랑스 의사 장-바티스트-에두아르 젤리노가 '수면 발작'이라는 의미의 '나르콜렙시'(Narcolepsy)라는 이름을 붙였다.^[111][112] 과거에는 "졸음병"이나 "과수면증" 등으로 불리기도 했지만, 이는 수면 무호흡증 등 다른 졸음 관련 수면 장애와 구분되지 않는 부적절한 명칭이다.

일본의 경우, 기면증 유병률이 세계 평균(2000명 중 1명)보다 훨씬 높은 600명 중 1명으로 보고되는데,^[97][112] 이는 세계 최고 수준이다.^[112] 유전자가 유사한 다른 아시아 국가들과 비교해도 유의미한 차이를 보여, 세계적으로 수면 시간이 짧은 일본의 특성상 실제로는 수면 부족 상태를 기면증으로 오진한 사례가 통계에 포함되었을 수 있다는 지적이 있다. 이는 기면증 진단과 사회적 인식의 어려움을 보여주는 사례이기도 하다.

12. 연구 동향

기면증의 정확한 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 시상하부의 오렉신(하이포크레틴) 생성 뉴런 손실이 핵심 기전으로 알려져 있다.^[30][25] 특히 탈력발작을 동반하는 1형 기면증 환자에게서는 각성과 REM 수면 조절에 중요한 역할을 하는 신경전달물질인 오렉신의 수치가 현저히 낮게 나타난다.^[26][27] 이러한 오렉신 시스템 이상에 초점을 맞춘 새로운 치료법 개발 연구가 활발하다.

기면증 발병에는 유전적 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 환자의 약 10%는 가족력이 있으며, 특히 탈력발작 동반형에서 더 흔하다.^[1] 6번 염색체에 위치한 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자 복합체의 특정 변이, 특히 HLA-DQB1*06:02는 기면증 환자의 90% 이상에서 발견되며 발병 위험을 높이는 강력한 유전적 요인으로 지목된다.^[30][29][31] 이러한 HLA 유전자 변이는 자가면역 반응 위험을 높이며, 특정 환경 요인(H1N1 인플루엔자 감염 등)에 의해 촉발되면 T세포가 자신의 오렉신 생성 뉴런을 공격하게 만들 수 있다.^[30][25][31] 실제로 2009년 팬데믹 H1N1 바이러스의 특정 단백질 조각과 오렉신 펩타이드 사이에 분자 모방 현상이 일어나 T세포가 교차 반응성을 보인다는 연구 결과가 있으며, 이는 자가면역 기전을 뒷받침한다.^[34] 또한, 글락소스미스클라인의 H1N1 인플루엔자 백신인 판데믹스(Pandemrix) 접종 후 기면증 발병률 증가가 보고되면서 백신 성분과 오렉신 펩타이드 간의 분자 모방을 통한 자가면역 반응 가능성이 제기되기도 했다.^{[35][36][37][34]}

HLA 유전자 외에도 여러 유전적 요인이 기면증 발병과 관련될 가능성이 제기되어 연구 중이다.

이러한 유전적 소인 외에도 감염 병력, 식단, 농약 등 독성 물질 노출, 두부 외상이나 뇌종양, 뇌졸중 같은 뇌 손상 등 환경적 요인도 오렉신 부족과 관련이 있을 수 있다.^[13][30]

기면증의 복잡한 기전을 이해하고 새로운 치료법을 개발하기 위해 동물 모델을 이용한 연구가 활발하다. 하이포크레틴/오렉신 수용체를 변형하거나 해당 펩타이드를 제거하여 인간의 기면증 증상을 모방한 동물 모델, 특히 기면증 개 모델과 오렉신 결핍 마우스는 질병 원인 규명과 오렉신 역할 연구에 중요하게 활용된다.^[90][91] 동물 및 인간 대상 연구를 통해 오렉신이 기존에 알려진 각성 및 수면 조절 외에도 자율 신경 조절, 감정 처리, 보상 학습, 에너지 대사 등 다양한 생리 기능에 관여한다는 사실이 밝혀지고 있다.^[92] 이러한 연구는 기면증의 근본 원인을 해결하기 위한 유전자 치료나 면역 치료 등 새로운 치료 전략 개발의 기초를 제공한다.

참조

_[1] 웹사이트 Narcolepsy Fact Sheet https://www.ninds.ni[...] 2016-08-19
_[2] 서적 International Classification of Sleep Disorders American Academy of Sleep Medicine 2014
_[3] 논문 The positive diagnosis of narcolepsy and narcolepsy’s borderland 1993
_[4] 논문 The clinical spectrum of childhood narcolepsy 2018
_[5] 논문 What Works for One May Not Work for Another: A New Warning for Modafinil 2022-07
_[6] 웹사이트 Narcolepsy Information Page https://www.ninds.ni[...] NINDS 2017-01-07
_[7] 웹사이트 Narcolepsy with cataplexy https://www.autoimmu[...] 2022-06-13
_[8] 논문 Narcolepsy risk loci outline role of T cell autoimmunity and infectious triggers in narcolepsy 2023
_[9] 논문 Familial aggregation of narcolepsy 2011
_[10] 논문 Familial aggregation of narcolepsy 2011
_[11] 논문 Social support concepts and measures 2010
_[12] 서적 Narcolepsy: A Clinical Guide https://books.google[...] Springer 2016-08-19
_[13] 서적 Biological rhythms, sleep, and hypnosis Palgrave Macmillan 2011
_[14] 논문 REM sleep characteristics in narcolepsy and REM sleep behavior disorder 2007-07
_[15] 논문 Treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin 2007-12
_[16] 서적 Principles of Neural Science https://archive.org/[...] McGraw-Hill
_[17] 웹사이트 Narcolepsy http://www.medicinen[...] 2016-03-15
_[18] 논문 Narcolepsy and automatic behavior: a case report 1979-04
_[19] 웹사이트 About Narcolepsy http://med.stanford.[...] 2016-01-15
_[20] 논문 Narcolepsy presenting as pseudoseizures 2010
_[21] 논문 Narcolepsy https://onlinelibrar[...] 2022-08
_[22] 논문 Narcolepsy 2015-12
_[23] 논문 The diagnosis and treatment of pediatric narcolepsy 2014-08
_[24] 논문 Genetics of sleep and sleep disorders 2011-07
_[25] 서적 Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience McGraw-Hill Medical
_[26] 웹사이트 Narcolepsy – Symptoms and causes https://www.mayoclin[...] 2022-03-15
_[27] 웹사이트 Narcolepsy https://rarediseases[...] 2022-03-15
_[28] 논문 Narcolepsy Fact Sheet https://www.nature.c[...] 2018-11-25
_[29] 논문 The HLA system. Second of two parts 2000-09
_[30] 논문 The autoimmune basis of narcolepsy 2013-10
_[31] 논문 A commentary on the neurobiology of the hypocretin/orexin system 2001-11
_[32] 논문 Genetic association, seasonal infections and autoimmune basis of narcolepsy 2013-06
_[33] 논문 EIF3G is associated with narcolepsy across ethnicities 2015-11
_[34] 논문 Autoimmunity to hypocretin and molecular mimicry to flu in type 1 narcolepsy 2018-12
_[35] 논문 Narcolepsy Associated with Pandemrix Vaccine 2018-06
_[36] 뉴스 The MPA investigates reports of narcolepsy in patients vaccinated with Pandemrix http://www.lakemedel[...] 2010-08-18
_[37] 뉴스 Terveyden ja hyvinvoinnin laitos suosittaa Pandemrix-rokotusten keskeyttämistä http://www.thl.fi/fi[...] National Institute for Health and Welfare (Finland) 2010-08-24
_[38] 논문 The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions 2014-01-01
_[39] 서적 Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience McGraw-Hill Medical
_[40] 논문 The hypocretin/orexin system in sleep disorders: preclinical insights and clinical progress 2016-01-01
_[41] 논문 REM sleep deprivation during 5 hours leads to an immediate REM sleep rebound and to suppression of non-REM sleep intensity https://pure.rug.nl/[...] 1990-08-01
_[42] 논문 The ICSD-3 and DSM-5 guidelines for diagnosing narcolepsy: clinical relevance and practicality 2016-10-01
_[43] 웹사이트 International Classification of Diseases https://icd.who.int/[...] 2018-01-01
_[44] 서적 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders American Psychiatric Association
_[45] 논문 Narcolepsy: a review 2011-09-08
_[46] 논문 A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale 1991-11-01
_[47] 웹사이트 Narcolepsy Research – FAQs http://med.stanford.[...]
_[48] 논문 The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias 2002-10-01
_[49] 논문 Orexin gene therapy restores the timing and maintenance of wakefulness in narcoleptic mice 2013-08-01
_[50] 논문 Orexin peptides prevent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron-ablated model of narcolepsy in mice 2004-03-01
_[51] 웹사이트 OX2R Agonists for the Treatment of Narcolepsy Type I https://www.takeda.c[...] 2019-11-14
_[52] 논문 Narcolepsy with cataplexy 2007-02-01
_[53] 서적 Narcolepsy: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment Springer 2011-01-01
_[54] 논문 The alerting effects of short and long naps in narcoleptic, sleep deprived, and alert individuals 1997-04-01
_[55] 간행물 Modafinil (marketed as Provigil): Serious Skin Reactions https://www.fda.gov/[...] 2007-09-01
_[56] 논문 Recent advances in treatment for narcolepsy
_[57] 논문 Living with Narcolepsy: Current Management Strategies, Future Prospects, and Overlooked Real-Life Concerns 2020-07-01
_[58] 웹사이트 Pitolisant / Wakix Update https://www.narcolep[...] 2016-05-23
_[59] 웹사이트 Narcolepsy treatment recommended for approval https://www.ema.euro[...] 2015-11-20
_[60] 웹사이트 Recommendation for maintenance of orphan designation at the time of marketing authorisation: Wakix (pitolisant) for the treatment of narcolepsy https://www.ema.euro[...] 2016-04-19
_[61] 웹사이트 Narcolepsy with or without cataplexy in adults: pitolisant https://www.nice.org[...] 2017-03-14
_[62] 논문 Pitolisant: First Global Approval 2016-09-01
_[63] 논문 Narcolepsy: current treatment options and future approaches 2008-06-01
_[64] 웹사이트 XYREM® (sodium oxybate) http://www.accessdat[...] United States Food and Drug Administration 2014-04-11
_[65] 웹사이트 FDA Approval Letter for Xyrem; Indication: Cataplexy associated with narcolepsy; 17 Jul 2002 http://www.accessdat[...]
_[66] 논문 Narcolepsy and effectiveness of gamma-hydroxybutyrate (GHB): a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials 2012-10-01
_[67] 논문 Mechanism of action of narcolepsy medications http://pdfs.semantic[...] 2014-12-01
_[68] 논문 The clinical spectrum of childhood narcolepsy 2018-04-01
_[69] 논문 Pediatric narcolepsy 2008-11-01
_[70] 서적 Principles and Practice of Sleep Medicine W. B. Saunders 2005-01-01
_[71] 웹사이트 Who Is At Risk for Narcolepsy? http://www.nhlbi.nih[...]
_[72] 웹사이트 Link Between Narcolepsy and Mental Health http://www.narcoleps[...] 2014-06-06
_[73] 논문 Delayed diagnosis of narcolepsy: characterization and impact 2014-05-01
_[74] 뉴스 DH funds private prescriptions for drug denied to NHS patients http://www.hsj.co.uk[...] Health Service Journal 2015-07-20
_[75] 웹사이트 Narcolepsy http://dictionary.re[...] Online Etymology Dictionary 2010-01-01
_[76] 웹사이트 Flumazenil for the Treatment of Primary Hypersomnia http://clinicaltrial[...] ClinicalTrials.gov 2010-08-09
_[77] 웹사이트 Clarithromycin for the Treatment of Primary Hypersomnia http://clinicaltrial[...] ClinicalTrials.gov 2010-06-15
_[78] 논문 Modulation of vigilance in the primary hypersomnias by endogenous enhancement of GABAA receptors 2012-11-01
_[79] 논문 Use of subcutaneous flumazenil preparations for the treatment of idiopathic hypersomnia: A case report 2014-07-01
_[80] 뉴스 Scientists Try to Unravel the Riddle of Too Much Sleep https://www.wsj.com/[...] 2012-12-10
_[81] 웹사이트 Hypersomnia Update http://www.emoryheal[...] Emory University
_[82] 논문 Clarithromycin for the Treatment of Hypersomnia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial 2013-06-01
_[83] 논문 Improvement in daytime sleepiness with clarithromycin in patients with GABA-related hypersomnia: Clinical experience 2014-07-01
_[84] 논문 A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes 2012-10-01
_[85] 논문 Hypocretins (orexins): The ultimate translational neuropeptides 2022-01-01
_[86] 웹사이트 Danavorexton – Takeda – AdisInsight https://adisinsight.[...]
_[87] 논문 Abnormally low serum acylcarnitine levels in narcolepsy patients 2011-03-01
_[88] 논문 Polymorphism located between CPT1B and CHKB, and HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 haplotype confer susceptibility to CNS hypersomnias (essential hypersomnia) 2009-04-30
_[89] 논문 Effects of oral L-carnitine administration in narcolepsy patients: a randomized, double-blind, cross-over and placebo-controlled trial
_[90] 논문 Etiopathogenesis and neurobiology of narcolepsy: a review 2014-02-01
_[91] 논문 Animal models of sleep disorders 2013-04-01
_[92] 논문 Hypocretin (orexin) biology and the pathophysiology of narcolepsy with cataplexy https://serval.unil.[...] 2015-03-01
_[93] 논문 Canine model of narcolepsy: genetic and developmental determinants 1982-03-01
_[94] 서적 ハリソン内科学 メディカルサイエンスインターナショナル 2013-03-26
_[95] 웹사이트 ナルコレプシー https://www.msdmanua[...] MSDマニュアル プロフェッショナル版
_[96] 간행물 睡眠障害国際分類 (ICSD) の診断基準上は、情動脱力発作が見られない場合でも、日中の過度の眠気に加えて、反復睡眠潜時検査でSOREMP（入眠時レム睡眠期）が2回以上かオレキシン（後述）低値の場合にはナルコレプシーと診断される。
_[97] 웹사이트 睡眠障害 - ナルコレプシー http://jssr.jp/kiso/[...] 日本睡眠学会
_[98] 서적 睡眠の科学 講談社 2010-11-21
_[99] 논문 The autoimmune basis of narcolepsy 2013-10-01
_[100] 논문 A commentary on the neurobiology of the hypocretin/orexin system 2001-11-01
_[101] 논문 Orexins and Orexin Receptors: A Family of Hypothalamic Neuropeptides and G Protein-Coupled Receptors that Regulate Feeding Behavior
_[102] 논문 Narcolepsy in orexin Knockout Mice
_[103] 논문
_[104] 논문 Genetic Ablation of Orexin Neurons in Mice Results in Narcolepsy, Hypophagia, and Obesity
_[105] 논문 From The Cover: Orexin peptides prevent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron-ablated model of narcolepsy in mice
_[106] 논문 オレキシンの生理機能の解明 http://www.md.tsukub[...]
_[107] 논문 ナルコレプシー
_[108] 간행물 新旧対照条文 ◎療担規則及び薬担規則並びに療担基準に基づき厚生労働大臣が定める掲示事項等 https://web.archive.[...] 2015-05-08
_[109] 웹사이트 睡眠障害の謎を解く http://www.jst.go.jp[...] 科学技術振興機構 2017-07-24
_[110] 뉴스 睡眠障害の症状抑制、オレキシン様の化合物作成し効果確認 筑波大チーム http://ibarakinews.j[...] 2017-05-16
_[111] 서적 ナルコレプシーの研究―知られざる睡眠障害の謎 悠飛社
_[112] 웹사이트 ナルコレプシーの診断・治療ガイドライン項目 http://www.jssr.jp/d[...] 日本睡眠学会 2012-03-23
_[113] 웹사이트 ギャンブル放浪記 ランティエ叢書 https://www.hmv.co.j[...] 2015-10-17
_[114] 보고서 기면병 및 과다수면 진단과 치료의 최신 지견 https://synapse.kore[...] KoreaMed Synapse 2020-02-10
_[115] 인물