H1 수용체 대항제

1. 개요

H1 수용체 대항제는 히스타민 H1 수용체에 작용하여 알레르기 증상을 완화하는 데 사용되는 약물이다. 1세대 항히스타민제는 저렴하고 널리 사용되지만, 다른 수용체에도 작용하여 부작용이 있을 수 있으며, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 알킬아민, 피페라진, 삼환계 및 사환계 계열로 나뉜다. 2세대 항히스타민제는 말초 H1 수용체에 선택적으로 작용하여 부작용을 줄였으며, 3세대 항히스타민제는 2세대 약물의 활성 에난티오머 또는 대사 산물을 사용하여 효능을 높이고 부작용을 줄였다. 항히스타민제는 알레르기 비염, 결막염, 피부염, 두드러기, 가려움증 등에 사용되며, 부작용으로는 진정 효과, 항콜린성 효과 등이 나타날 수 있다. 대한민국에서는 1세대 항히스타민제는 일반의약품, 2, 3세대 항히스타민제는 일반 또는 전문의약품으로 분류된다.

2. 1세대 항히스타민제 (비선택적, 고전적)

1세대 H₁-항히스타민제는 히스타민 H₁ 수용체에 비선택적으로 작용하는 가장 오래된 종류의 항히스타민제로, 비교적 저렴하고 널리 사용된다. 알레르기 증상 완화에 효과적이지만, 중추신경계에도 작용하여 졸음, 진정 작용 등의 부작용이 나타날 수 있다.

이 약물들은 다양한 히스타민 매개 알레르기 질환 치료에 사용된다. 주요 적응증은 다음과 같다.
* 알레르기 비염
* 알레르기 결막염
* 알레르기성 피부 질환 (접촉성 피부염)
* 비루 (콧물)
* 두드러기
* 혈관부종
* 설사
* 가려움증 (아토피 피부염, 벌레 물린 데)
* 아나필락시스성 또는 아나필락시스양 반응 (보조 요법으로만 사용)
* 메스꺼움 및 구토
* 진정 작용

1세대 항히스타민제는 질환의 특성에 따라 피부, 코, 눈 등을 통해 국소적으로 투여하거나 전신적으로 투여할 수 있다.

감기와 관련된 기침의 경우, 미국 흉부 내과 학회는 1세대 항히스타민제-충혈 완화제가 새로운 비진정성 항히스타민제보다 더 효과적이라고 권장한다. 대표적인 1세대 약물로는 디펜히드라민, 카르비녹사민, 클레마스틴, 클로르페니라민, 브롬페니라민 등이 있다. 그러나 1955년 미 육군 의무대 연구에서는 경구 항히스타민제를 복용한 환자와 위약을 복용한 환자 간에 감기 완치율에 유의미한 차이가 없었으며, 두 그룹 모두에서 비슷한 비율로 효과가 없다고 보고되었다.

1세대 항히스타민제는 H₁ 수용체뿐만 아니라 무스카린성 아세틸콜린 수용체에도 중등도에서 강력한 항콜린성 작용을 나타낸다. 또한 알파 아드레날린 수용체나 5-HT 수용체에도 작용하는 경우가 많다. 이러한 비선택성 때문에 졸음, 입 마름, 시야 흐림, 변비 등의 부작용이 발생하기 쉬우며, 이는 2세대 항히스타민제에 비해 내약성이 떨어지는 주요 원인이 된다. 환자 반응과 부작용 발생 정도는 약물의 종류에 따라 크게 다를 수 있다.

2.1. 1세대 항히스타민제의 종류

최초의 H₁-항히스타민제는 에르네스트 푸르노와 다니엘 보베가 1933년 파스퇴르 연구소에서 아나필락시스에 대한 기니피그 동물 모델을 개발하는 과정에서 발견한 피페록산이었다. 보베는 이 공로로 1957년 노벨 생리학·의학상을 수상했다. 이 발견 이후 수십 년 동안 다양한 1세대 H₁-항히스타민제가 개발되었다.

1세대 항히스타민제는 화학 구조를 기반으로 다음과 같이 분류할 수 있으며, 같은 그룹 내 약물들은 유사한 특성을 공유한다. 각 계열에 대한 자세한 설명과 해당 약물 목록은 하위 섹션에서 다룬다.

* 에틸렌디아민계: 임상적으로 효과적인 최초의 H₁-항히스타민제 그룹이다.
* 에탄올아민계: 상당한 항콜린성 부작용과 진정 작용이 특징이다.
* 알킬아민계: 이성질체성이 약물 활성에 중요한 영향을 미친다.
* 피페라진계: 주로 멀미, 현기증 등에 사용되며, 2세대 약물인 세티리진도 이 계열에 속한다.
* 삼환계 및 사환계: 페노티아진계 약물 및 삼환계 항우울제와 구조적으로 관련이 있다. 2세대 약물인 로라타딘이 이 계열에서 파생되었다.

일부 1세대 항히스타민제는 현재도 흔히 사용되지만, 일부는 사용 빈도가 줄거나 단종되었다.

2.1.1. 에틸렌디아민계

에틸렌디아민계 약물은 치료 효과를 가진 최초의 H1 수용체 대항제 그룹으로 개발되었다. 이 계열에 속하는 주요 약물은 다음과 같다.

* 메피라민 (피릴라민)
* 클로로피라민
* 안타졸린
* 트리펠렌아민

2.1.2. 에탄올아민계

디펜히드라민은 이 그룹의 대표적인 약물이다. 에탄올아민계 약물은 상당한 항콜린성 부작용과 강한 진정 작용을 나타내는 특징이 있지만, 위장관계 부작용 발생률은 비교적 낮은 편이다.

에탄올아민계 약물에는 다음과 같은 것들이 있다.
* 디펜히드라민 (Diphenhydramine)
* 카르비녹사민 (Carbinoxamine)
* 독실아민 (Doxylamine)
* 클레마스틴 (Clemastine)
* 디멘히드리네이트 (Dimenhydrinate)
* 오르페나드린 (Orphenadrine)
* 브로마진 (Bromazine)

2.1.3. 알킬아민계

알킬아민 계열 약물의 작용에서는 이성질체성이 매우 중요한 요소이다. 예를 들어, E-트리프로리딘은 Z-트리프로리딘보다 1000배 더 강력한 효능을 보인다. 이러한 차이는 약물 분자가 히스타민 H₁-수용체의 결합 부위와 어떻게 위치하여 들어맞는지와 관련이 있다. 알킬아민계 약물은 진정 및 위장관계 부작용이 비교적 적지만, 역설적인 중추 신경계 (CNS) 자극 발생률은 상대적으로 높다고 여겨진다.

알킬아민계에 속하는 주요 약물은 다음과 같다.

2.1.4. 피페라진계

피페라진계 약물은 에틸렌디아민 및 에탄올아민 계열과 구조적으로 관련이 있다. 이 계열 약물들은 대체로 상당한 항콜린성 부작용을 나타낸다. 다만, 히드록시진은 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 친화성이 낮거나 거의 없어 항콜린성 부작용이 미미하다는 특징이 있다.

피페라진계 약물은 주로 멀미, 현기증, 메스꺼움, 구토 증상을 완화하는 데 사용된다. 2세대 H₁-항히스타민제인 세티리진도 이 화학 그룹에 속한다.

주요 피페라진계 약물은 다음과 같다.

2.1.5. 삼환계 및 사환계

삼환계 및 사환계 H1 수용체 대항제는 페노티아진 계열 항정신병 약물과 구조적으로 유사하지만 고리 치환 및 사슬 특성에서 차이가 있다. 또한 삼환계 항우울제 및 사환계 항우울제와도 구조적으로 관련되어 있다. 이러한 구조적 관련성은 H₁-항히스타민성 부작용을 유발할 수 있으며, 삼환계 H₁-항히스타민제의 낮은 내약성 프로파일과 연관된다. 이 계열에 속하는 약물들은 다음과 같다.
* 프로메타진
* 알리메마진 (트리메프라진)
* 시프로헵타딘
* 아자타딘
* 케토티펜

2세대 H₁-항히스타민제인 로라타딘은 이 그룹의 화합물에서 파생되었다.

3. 2세대 항히스타민제 (선택적, 진정작용 감소)

2세대 H₁ 수용체 대항제는 1세대 약물에 비해 중추 신경계의 H₁ 수용체나 콜린성 수용체보다는 말초의 H₁ 수용체에 훨씬 더 선택적으로 작용하는 새로운 약물이다. 이러한 높은 선택성 덕분에 알레르기 증상을 효과적으로 완화하면서도 진정 작용과 같은 부작용 발생은 크게 줄어들었다. 이는 2세대 약물 대부분이 생리적 pH(약 7.4)에서 쯔비터이온 형태를 띠어 극성이 높고, 이로 인해 혈액-뇌 장벽을 통과하기 어려워 주로 중추 신경계 외부에서 작용하기 때문이다.

3.1. 2세대 항히스타민제의 종류

2세대 H₁ 수용체 대항제는 알레르기 증상을 효과적으로 완화하면서도 진정 작용과 같은 부작용이 적은 약물이다. 이는 주로 중추 신경계 외부의 말초 H₁ 수용체에 선택적으로 작용하기 때문이다. 작용 범위에 따라 전신에 작용하는 약물과 특정 부위에 국소적으로 작용하는 약물로 나뉜다.

3.1.1. 전신 작용

2세대 H₁ 수용체 대항제는 중추 신경계의 H₁ 수용체 및 콜린성 수용체보다 말초의 H₁ 수용체에 훨씬 더 선택적으로 작용하는 새로운 약물이다. 이러한 선택성 덕분에 기존 약물과 동일하게 알레르기 증상을 효과적으로 완화하면서도 진정 작용과 같은 부작용 발생이 크게 줄었다.

이러한 말초 선택성은 대부분의 2세대 약물이 생리적 pH(약 7.4)에서 쯔비터이온 형태를 띠기 때문이다. 따라서 극성이 강해 혈액-뇌 장벽을 통과하기 어려워 주로 중추 신경계 외부에서 작용하게 된다.

전신 작용을 하는 2세대 항히스타민제의 예는 다음과 같다.

* 아크리바스틴 (영국 상품명: Benadryl Allergy Relief, 미국 상품명: Semprex-D)
* 아스테미졸 (상품명: Hismanal) – 회수됨
* 베포타스틴 (상품명: Talion, Bepreve)
* 빌라스틴 (상품명: Blexten, Fortecal, Lendin)
* 세티리진 (상품명: Zyrtec, 영국 상품명: Benadryl Allergy One a Day Relief)
* 데스로라타딘 (상품명: Aerius)
* 에바스틴 (상품명: Evastin, Kestine, Ebastel, Aleva, Ebatrol)
* 펙소페나딘 (상품명: Allegra)
* 케토티펜 (상품명: Zaditor) – 또한 비만 세포 안정제이며, 때때로 1세대 항히스타민제로 분류되기도 한다. (케토티펜 § 분류 참조)
* 레보세티리진 (상품명: Xyzal)
* 로라타딘 (상품명: Claritin)
* 미졸라스틴 (상품명: Mizollen)
* 퀴페나딘 (상품명: Phencarol, Фенкарол)
* 루파타딘 (상품명: Rupafin)
* 테르페나딘 (미국 상품명: Seldane, 영국 상품명: Triludan, 호주 상품명: Teldane) – 회수됨

3.1.2. 국소 작용

국소 2세대 항히스타민제의 예는 다음과 같다.
* 아젤라스틴
* 레보카바스틴
* 올로파타딘

4. 3세대 항히스타민제

3세대 H₁ 수용체 대항제는 2세대 약물의 활성 광학 이성질체나 대사 산물을 이용하여 효능을 높이고 부작용을 줄인 약물이다.

4.1. 3세대 항히스타민제의 종류

3세대 H₁ 수용체 대항제는 2세대 약물의 활성 이성질체(레보세티리진)나 대사 산물(데스로라타딘, 펙소페나딘)을 이용하여 효능을 높이고 부작용을 줄인 약물이다. 실제로 펙소페나딘은 테르페나딘에 비해 부정맥 위험을 감소시켰다. 그러나 레보세티리진이나 데스로라타딘이 세티리진이나 로라타딘에 비해 더 이점이 있다는 증거는 적다.

'3세대'라는 용어 사용에 대해서는 논쟁이 있다.

전신 작용 약물은 다음과 같다:
* 레보세티리진
* 데스로라타딘
* 펙소페나딘

5. 항히스타민제의 부작용

약물 이상 반응은 1세대 H₁-항히스타민제와 가장 흔하게 관련되어 있다. 이는 H₁ 수용체에 대한 상대적인 선택성이 부족하고 혈액뇌관문을 통과하는 능력 때문이다.

가장 흔한 부작용은 진정 효과이며, 이 "부작용"은 많은 일반 의약품 수면 보조제에 활용된다. 1세대 H₁-항히스타민제의 다른 흔한 부작용으로는 어지럼증, 이명, 흐린 시야, 행복감, 협응력 저하, 불안감, 식욕 증가로 인한 체중 증가, 불면증, 떨림, 메스꺼움 및 구토, 변비, 설사, 구강 건조증 및 마른 기침 등이 있다. 드문 부작용으로는 요저류, 심계항진, 저혈압, 두통, 환각, 정신병 및 발기 부전이 있다.

새로운 2세대 H₁-항히스타민제는 말초 히스타민 H₁-수용체에 훨씬 더 선택적이어서, 1세대 약물에 비해 내약성이 더 좋다. 2세대 약물에서 가장 흔하게 나타나는 부작용으로는 졸음, 피로, 두통, 메스꺼움 및 구강 건조증이 있다.

특히 1세대 항히스타민제를 포함한 항콜린성 약물의 지속적이거나 누적된 사용은 노인의 인지 기능 저하 및 치매 위험 증가와 관련이 있다는 연구 결과가 있어 주의가 필요하다.

6. 항히스타민제의 임상적 사용

H₁-항히스타민제는 히스타민 매개 알레르기 질환의 치료에 임상적으로 사용된다. 이러한 적응증에는 다음이 포함될 수 있다:

* 알레르기 비염
* 알레르기 결막염
* 알레르기 피부과적 질환 (접촉성 피부염)
* 비루 (콧물)
* 두드러기
* 혈관부종
* 설사
* 가려움증 (아토피 피부염, 벌레 물린 데)
* 아나필락시스성 또는 아나필락시스양 반응 - 보조 요법으로만 사용
* 메스꺼움 및 구토
* 진정 (1세대 H₁-항히스타민제)

H₁-항히스타민제는 알레르기 질환의 특성에 따라 피부, 코, 또는 눈을 통해 국소적으로 투여하거나 전신적으로 투여할 수 있다.

미국 흉부 내과 학회 기침 가이드라인 업데이트(2006)에 따르면, 감기와 관련된 기침의 경우 1세대 항히스타민제-충혈 완화제가 새로운 비진정성 항히스타민제보다 더 효과적이라고 권장된다. 대표적인 1세대 항히스타민제로는 디펜히드라민 (베나드릴), 카르비녹사민 (클리스틴), 클레마스틴 (타비스트), 클로르페니라민 (클로르-트리메톤), 브롬페니라민 (디메탄) 등이 있다. 그러나 1955년 미 육군 의무대에서 수행한 "감기에 대한 항히스타민 약물" 연구에서는 "경구 항히스타민 약물을 복용한 환자와 경구 위약을 복용한 환자 간에 완치 비율에 유의한 차이가 없었다"고 보고했으며, "본질적으로 동일한 비율의 환자가 두 가지 유형의 치료법 모두에서 효과가 없다고 보고했다"는 결과도 있다.