독세핀

3. 금기

다음은 독세핀 사용 시 알려진 금기 사항이다.^[23]

• 독세핀, 기타 삼환계 항우울제 또는 해당 제품에 포함된 부형제에 대한 과민증
• 녹내장
• 전립선 비대증 등 요저류 발생 가능성이 있는 경우
• 최근 14일 이내 모노아민 산화 효소 억제제를 사용한 경우^[24]

3. 1. 임신 및 수유

• 독세핀, 기타 삼환계 항우울제 또는 해당 제품에 포함된 부형제에 대한 과민증
• 녹내장
• 전립선 비대증 등 요저류 발생 가능성이 있는 경우
• 최근 14일 이내 모노아민 산화 효소 억제제를 사용한 경우^[24]

4. 부작용

독세핀의 부작용은 사용하는 용량에 따라 다를 수 있다. 특히, 일부 국가에서 허가된 3mg 및 6mg과 같은 저용량에서는 아래에 제시된 부작용 목록과 차이가 있을 수 있다.

독세핀은 중추신경계, 항콜린성, 항아드레날린성, 알레르기/독성 등 다양한 부작용을 유발할 수 있으며, 식욕 증가, 체중 증가, 메스꺼움, 고혈압 등의 기타 부작용도 나타날 수 있다.^[26]

성인 및 노인을 대상으로 한 장기간(28~85일) 임상 시험에서 불면증 치료를 위한 저용량 독세핀 투여 시 다음과 같은 부작용이 보고되었다.^[5]

4. 1. 일반적인 부작용

4. 2. 불면증에 대한 저용량 독세핀의 부작용

• 중추 신경계: 피로, 어지럼증, 졸음, 가벼움, 혼란, 악몽, 초조함, 불안 증가, 수면 곤란, 발작 (드물게), 일시적 혼란(섬망), 드물게 경조증 및 정신병 유발, 추체외로 부작용 (드물게), 다약물 중독 환자의 남용 (드물게), 귀울림(이명)
• 항콜린성: 구강 건조, 변비, 심지어 장폐색 (드물게), 배뇨 곤란, 발한, 녹내장 악화
• 항아드레날린성: 저혈압, (환자가 누워/앉아 있다가 너무 빨리 일어설 경우 - 기립성 저혈압으로 알려짐), 비정상적인 심장 리듬 (예: 동성 빈맥, 서맥, 방실 차단)
• 알레르기/독성: 피부 발진, 광과민성, 담즙 정체성 유형의 간 손상 (드물게), 간염 (극히 드물게), 백혈구 또는 혈소판 감소증 (드물게), 무과립구증 (매우 드물게), 형성 부전성 빈혈 (드물게)
• 기타: 자주 식욕 증가 및 체중 증가, 드물게 메스꺼움, 드물게 고혈압. 일부 사람들의 혈액 내 간 효소 수치를 증가 또는 감소시킬 수 있다.^[26]

5. 과다 복용

다른 삼환계 항우울제와 마찬가지로 독세핀은 과다 복용 시 독성이 매우 강하다.^[27] 가벼운 증상으로는 졸음, 혼미, 시야 흐림, 과도한 구강 건조가 있다. 더 심각한 부작용으로는 호흡 억제, 저혈압, 혼수, 경련, 심장 부정맥 및 빈맥이 있다. 요폐, 위장관 운동 감소(마비성 장폐색), 고체온증(또는 저체온증), 고혈압, 동공 확대 및 과다 반사는 독세핀 과다 복용의 기타 가능한 증상이다.^[1] 과다 복용 관리는 대부분 보조적이고 증상 완화적이며, 독세핀의 흡수를 줄이기 위해 위 세척을 실시할 수 있다.^[1] 호흡 흡인을 예방하기 위한 보조 조치도 권장된다.^[1] 항부정맥제는 독세핀 과다 복용으로 인한 심장 부정맥을 치료하기 위한 적절한 조치일 수 있다.^[1] 피소스티그민의 느린 정맥 투여는 항콜린성 효과와 같은 과다 복용의 일부 독성 효과를 되돌릴 수 있다.^[1] 독세핀의 높은 단백질 결합으로 인해 혈액 투석은 권장되지 않는다.^[1] 심장 전도 이상 가능성 때문에 독세핀 과다 복용 후 며칠 동안 ECG 모니터링이 권장된다.^[1]

6. 상호 작용

독세핀은 페넬진과 같은 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)를 사용한 후 14일 이내에는 사용해서는 안 된다. 이는 고혈압 위기 또는 세로토닌 증후군이 발생할 가능성 때문이다.^[1] 독세핀은 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 둘록세틴, 부프로피온, 퀴니딘과 같은 강력한 CYP2D6 억제제를 복용하는 환자에게는 사용하지 않는 것이 좋다. 이는 완전한 CYP2D6 촉매 활성이 없는 상태에서 독세핀이 축적될 가능성이 있기 때문이다.^[1][28] 카르바마제핀, 페니토인, 바르비투르산염과 같은 간 효소 유도제는 독세핀과 같은 삼환계 항우울제 (TCA)를 투여받는 환자에게 권장되지 않는다. 이는 이러한 개인에서 독세핀의 문제가 될 정도로 빠른 대사가 발생할 가능성이 있기 때문이다.^[1] 교감신경 흥분제는 독세핀과 같은 TCA에 의해 효과가 증폭될 수 있다.^[1] 독세핀은 또한 벤즈트로핀, 아트로핀, 스코폴라민과 같은 항콜린성 제제의 부작용을 악화시킬 수 있다.^[1] 톨라자미드는 독세핀과 함께 사용될 경우, 제2형 당뇨병 환자에게 심각한 저혈당증을 유발한 사례가 보고되었다.^[1] 시메티딘은 독세핀의 흡수에 영향을 미칠 수 있다.^[1] 알코올은 독세핀의 중추신경계 억제 효과를 악화시킬 수 있다.^[1] 항고혈압제는 독세핀에 의해 효과가 감소될 수 있다.^[1] 벤조디아제핀과 같은 중추신경계 억제제와의 병용 투여는 부가적인 중추신경계 억제를 유발할 수 있다.^[1] 갑상선 호르몬과의 병용 투여 또한 부작용 발생 가능성을 증가시킬 수 있다.^[1]

7. 약리학

독세핀은 삼환계 항우울제 (TCA)의 일종으로, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)로 작용한다.^[4] 이 외에도 항아드레날린, 항히스타민, 항세로토닌, 항콜린성 작용을 나타낸다.^[31][29]

특히 H₁, H₂, 5-HT_2A, 5-HT_2C, α₁-아드레날린, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (M₁–M₅)의 길항제이다.^[29] IC₅₀ 수치에 따르면, 독세핀은 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 데 선택적이며, 세로토닌 수송체에 미치는 영향은 약하다. 5-HT_2A 세로토닌 수용체 아형에서 유의미한 효과가 나타나며, 도파민 재흡수에는 거의 영향을 미치지 않는다.^[30][31]

독세핀의 주요 대사산물인 노르독세핀은 약리학적으로 유사한 활성을 가지지만,^[51] 독세핀보다 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 더 선택적이다.^[43][44] 독세핀은 약 85:15 비율의 (''E'') 및 (''Z'') 이성질체 혼합물이며, (''Z'')-독세핀은 (''E'')-독세핀보다 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 더 활성이 있다.^[3]

독세핀은 강력한 항히스타민제로, 삼환계 항우울제(TCAs) 중 가장 강력하고 선택적인 H₁ 수용체 길항제이다.^[47][52][53]

독세핀은 주로 CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19에 의해 대사되므로, 이러한 효소를 코딩하는 유전자 내 변이는 독세핀 대사에 영향을 미쳐 체내 약물 농도를 변화시킬 수 있다. 농도 증가는 항콜린성 및 신경계 부작용 위험을 높이고, 농도 감소는 약효를 감소시킬 수 있다.

유전적 변이에 따라 빈약한 대사자, 중간 대사자, 광범위한 대사자, 초고속 대사자로 분류될 수 있다. 대부분은 광범위한 대사자로 독세핀의 "정상적인" 대사를 한다. 빈약/중간 대사자는 대사가 감소하여 부작용 위험이 높고, 초고속 대사자는 약효를 보기 어려울 수 있다.

75mg 경구 투여 연구에서 CYP2D6 광범위 대사자, 중간 대사자, 빈약 대사자의 (''E'')-독세핀 평균 청소율은 각각 406, 247, 127L/시간이었다(광범위/빈약 대사자 간 약 3배 차이).^[65] (''E'')-독세핀 생체 이용률은 CYP2D6 빈약 대사자에 비해 광범위 대사자에서 약 2배 낮았다.^[65] CYP2C9 느린 대사자에서 (''E'')-독세핀 청소율은 238L/시간으로 감소했다.^[65] CYP2C19는 (''Z'')-독세핀 대사에 관여, CYP2C19 광범위/빈약 대사자에서 청소율은 각각 191, 73L/시간이었다(약 2.5배 차이).^[65] 노르독세핀 AUC (0–48시간) 중앙값은 CYP2D6 광범위, 중간, 빈약 대사자에서 각각 1.28, 1.35, 5.28nM•L/시간이었다(약 4배 차이).^[65] 독세핀 대사는 입체 선택성을 보이며, CYP2D6 유전자형은 (''E'')-독세핀 약물동태학에 큰 영향을 미친다.^[65]

75mg 경구 투여 후 CYP2D6 초고속 대사자, 광범위 대사자, 빈약 대사자에서 독세핀/노르독세핀 총 노출에 최대 10배 이상 차이가 있었다.^[67]

7. 1. 작용 기전

특히 H₁, H₂, 5-HT_2A, 5-HT_2C, α₁-아드레날린, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (M₁–M₅)의 길항제이다.^[29] 독세핀은 전압 개폐 나트륨 통로의 강력한 차단제이며, 이는 과다 복용 시 치사율^[40]과 진통제(특히 신경병성 통증 치료^[41] 및 국소 마취제)로서의 효과에 관여한다.^[74]

독세핀의 수용체 길항 작용 효능은 다음과 같다.^[74][42]

• 매우 강력함: H₁ 수용체
• 강력함: α₁-아드레날린 수용체, 5-HT_2A, 무스카린성 아세틸콜린 수용체
• 중간 정도: 5-HT_2C, 5-HT_1A
• 약함: α₂-아드레날린 수용체, D₂ 수용체

독세핀은 강력한 항히스타민제로, 삼환계 항우울제(TCAs) 중 가장 강력하고 선택적인 H₁ 수용체 길항제이다.^[47][52][53] 매우 낮은 용량(3~6mg)에서 H₁ 수용체의 선택적 길항제로 작용하며, 구강 건조증, 인지/기억력 저하와 같은 항콜린성 효과가 나타나지 않는다.^[46][51][6]

독세핀의 H₁ 수용체 길항 작용은 수면 유도 효과와 불면증 치료 효과를 담당한다.^[51][55] 매우 낮은 용량의 독세핀은 위약과 비교했을 때 부작용 발생률과 안전성이 유사했으며, 두통, 졸음/진정이 가장 흔한 부작용이었다.^[46][51]

불면증 치료에서 매우 낮은 용량의 독세핀은 수면 유지, 수면 시간, 수면 효율성을 개선하는 데 효과적이지만, 수면 개시에는 큰 효과가 없다.^[6] 1~6mg 용량에서 용량-반응 관계가 관찰되었으며, 3mg 및 6mg 용량이 불면증 치료에 승인되었다.^[6]

매우 낮은 용량에서 독세핀은 중단/금단 효과나 반동성 불면증을 보이지 않았으며, 12주까지 지속적인 효과가 입증되었다.^[51][56]

H₁, 5-HT_2A, 5-HT_2C 및 α₁-아드레날린 수용체의 길항 작용은 수면 촉진 효과가 있으며, 독세핀의 진정 효과를 담당한다.^[58][59][60]

25mg/일의 독세핀은 코르티솔 수치를 감소시키고 멜라토닌 생성을 증가시키는 것으로 나타났다.^[51] 매우 낮은 용량의 독세핀은 멜라토닌 수치를 정상화하여 시상하부-뇌하수체-부신 축 및 일주기 수면-각성 주기 정상화에 기여할 수 있다.^[74]

7. 2. 약동학

독세핀은 75~250 mg/day의 용량으로 우울증 치료를 받는 환자를 대상으로 한 연구에서 ''생체 내'' CYP2D6의 억제제로 확인되었다.^[61] 독세핀은 스파르테인과 그 대사체의 대사 비율을 유의미하게 변화시켰지만, 환자를 다른 대사 표현형(예: 광범위형에서 중간형 또는 저형)으로 전환시키지는 않았다.^[61] 그럼에도 불구하고, 독세핀에 의한 CYP2D6 억제는 임상적으로 중요할 수 있다.^[61]

8. 화학

독세핀은 삼환계 화합물이며, 특히 디벤족세핀으로, 화학 구조에 측쇄가 부착된 세 개의 고리가 융합되어 있다.^[74] 이는 시판된 디벤족세핀 고리 시스템을 가진 유일한 삼환계 항우울제(TCA)이다.^[69] 독세핀은 3급 아민 TCA이며, 측쇄-탈메틸화 대사물질인 노르독세핀은 2급 아민이다.^[43][44] 다른 3급 아민 TCA로는 아미트립틸린, 이미프라민, 클로미프라민, 도술레핀 (도티에핀), 트리미프라민이 있다.^[70][71]

독세핀은 입체 이성질체의 혼합물이며 (''E'')와 (''Z'') 입체 이성질체 (후자는 ''시독세핀'' 또는 ''cis''-독세핀으로 알려져 있음)의 혼합물이며, 상업적으로 약 85:15의 비율로 사용된다.^[75][72] 독세핀의 화학명은 (''E''/''Z'')-3-(디벤조[''b'',''e'']옥세핀-11(6''H'')-일리덴)-''N'',''N''-디메틸프로판-1-아민^[74][73]이며, 프리 염기 형태는 C₁₉H₂₁NO의 화학식을 가지며, 분자량은 279.376 g/mol이다.^[73] 이 약물은 거의 전적으로 염산염 염으로 상업적으로 사용되며, 프리 염기는 드물게 사용된다.^[75][76] 프리 염기의 CAS 등록 번호는 1668-19-5이며, 염산염의 CAS 등록 번호는 1229-29-4이다.^[75][76]

독세핀은 간에서 산화 및 ''N''-탈메틸화를 통해 광범위하게 대사된다.^[51] 이 대사는 매우 입체선택성을 보인다.^[65] ''생체 외'' 연구에 따르면, 독세핀 대사에 관여하는 주요 효소는 CYP2D6 및 CYP2C19 시토크롬 P450 효소이며, CYP1A2, CYP2C9 및 CYP3A4도 덜 관여한다.^[51][65] 독세핀의 주요 활성 대사산물인 노르독세핀은 주로 CYP2C19에 의해 생성되며(50% 이상 기여), CYP1A2 및 CYP2C9가 덜 관여하며, CYP2D6 및 CYP3A4는 관여하지 않는다.^[66] 독세핀과 노르독세핀 모두 주로 CYP2D6에 의해 수산화되며,^[67] 글루쿠론산 결합체로 전환된다.^[74][51]

노르독세핀은 독세핀과 유사하게 입체 이성질체의 혼합물로, (''E'') 및 (''Z'') 형태를 가진다.^[3] 제약용 독세핀은 (''E'')-와 (''Z'')-입체 이성질체의 약 85:15 비율 혼합물로 공급되며 독세핀의 혈장 농도는 치료 시 이 비율과 거의 동일하게 유지되는 반면, 시토크롬 P450 효소에 의한 독세핀의 입체선택적 대사로 인해 노르독세핀의 (''E'')- 및 (''Z'')-입체 이성질체의 혈장 농도는 약 1:1이다.^[3]

9. 역사

독세핀은 1963년 독일에서 발견되었으며, 1969년 미국에서 항우울제로 출시되었다.^[74] 이후 2010년 미국에서 불면증 치료를 위해 매우 낮은 용량으로 승인되었다.^[6][76]

10. 사회와 문화

독세핀(Doxepin)은 영어와 독일어에서 해당 약물의 일반 명칭이며, International Nonproprietary Name|국제 일반명^영어 및 British Approved Name|영국 공정명^영어이기도 하다. 독세핀 염산염은 United States Adopted Name|미국 채택 명칭^영어, United States Pharmacopeia|미국 약전^영어, British Approved Name|영국 승인 명칭^영어 및 日本薬局方|일본 승인 명칭^일본어이다.^{[75][76][77][79]} 스페인어와 이탈리아어에서의 일반명, Denominazione Comune Italiana|이탈리아 일반 명칭^it은 독세피나(doxepina)이며, 프랑스어와 Dénomination commune française|프랑스 일반 명칭^프랑스어은 독세핀(doxépine), 라틴어는 독세피눔(doxepinum)이다.^[79]

독세핀의 ''시스''(cis) 또는 (''Z'') 입체 이성질체는 ''시독세핀''(cidoxepin)으로 알려져 있으며, 이는 International Nonproprietary Name|국제 일반명^영어이고 ''시독세핀 염산염''(cidoxepin hydrochloride)은 United States Adopted Name|미국 채택 명칭^영어이다.^[75] 독세핀은 뵈링거(Boehringer)사에서 퀴타손(Quitaxon)과 아포날(Aponal)이라는 브랜드명으로, 그리고 화이자(Pfizer)사에서 시네쿠안(Sinequan)이라는 브랜드명으로 출시되었다.^[78]

독세핀은 전 세계적으로 다음과 같은 다양한 브랜드명으로 판매된다:^[79]

또한 레보멘톨과 함께 복합제로서 독수르(Doxure)라는 브랜드명으로 판매되기도 한다.^[79]

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