미르타자핀
1. 개요
미르타자핀은 히스타민 수용체 차단 및 특정 세로토닌 수용체 차단 효과를 통해 진정 작용을 나타내는 사환계 항우울제이다. 주요 우울 장애 치료에 사용되며, 수면 유지가 어려운 불면증 환자에게 효과적이다. 미르타자핀은 다른 항우울제에 비해 체중 증가와 졸음을 유발할 가능성이 높지만, 메스꺼움과 성기능 장애는 덜 유발한다. 부작용으로는 졸음, 구강 건조, 식욕 증가, 변비 등이 있으며, 복용 중단 시 금단 증상이 나타날 수 있다.
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| 상품명 | 레메론 (Remeron) 미라타즈 (Mirataz) 아반자 (Avanza) 기타 |
|---|---|
| Drugs.com | 미르타자핀 |
| MedlinePlus | a697009 |
| DailyMed ID | 미르타자핀 |
| 임신 분류 (호주) | B3 |
| 임신 분류 (호주) 설명 | 미르타자핀 임신 중 사용 |
| 투여 경로 | 입으로 복용 피부 도포 |
| 약물 분류 | 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 항우울제 (NaSSA) |
| ATC 코드 | N06AX11 |
| 법적 규제 (호주) | S4 |
| 법적 규제 (브라질) | C1 |
| 법적 규제 (브라질) 설명 | 결의 RDC Nº 784 - 마약, 향정신성 물질, 전구체 및 특수 통제 하의 기타 물질 목록 |
| 법적 규제 (캐나다) | 처방전 필요 |
| 법적 규제 (영국) | 전문의약품 (POM) |
| 법적 규제 (미국) | 처방전 필요 |
| 법적 규제 (미국) 설명 | 레메론 - 미르타자핀 정제, 필름 코팅; 레메론솔탭 - 미르타자핀 정제, 구강 붕해 미라타즈 - 미르타자핀 연고 |
| 법적 규제 (유럽 연합) | 처방전 필요 |
| 생체 이용률 | 50% |
| 단백질 결합 | 85% |
| 대사 | 간 (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4) |
| 대사물 | 데스메틸미르타자핀 (활성의 3–10% 기여) |
| 배설 반감기 | 20–40시간 |
| 배설 | 소변: 75% 대변: 15% |
| IUPHAR 리간드 | 7241 |
| CAS 등록번호 | 85650-52-8 |
| PubChem CID | 4205 |
| DrugBank | DB00370 |
| ChemSpider ID | 4060 |
| UNII | A051Q2099Q |
| KEGG | D00563 |
| ChEBI | 6950 |
| ChEMBL | 654 |
| 동의어 | 메피르자핀 (Mepirzapine) 6-아자미안세린 (6-Azamianserin) ORG-3770 |
| IUPAC 명칭 | (±)-5-메틸-2,5,19-트리아자테트라사이클로[13.4.0.02,7.08,13]노나데카-1(15),8,10,12,16,18-헥사에네 |
| 분자식 | C17H19N3 |
| SMILES | n1cccc3c1N4C(c2ccccc2C3)CN(C)CC4 |
| StdInChI | 1S/C17H19N3/c1-19-9-10-20-16(12-19)15-7-3-2-5-13(15)11-14-6-4-8-18-17(14)20/h2-8,16H,9-12H2,1H3 |
| StdInChIKey | RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N |
| 카이랄성 | 라세미 혼합물 |
| 밀도 | 1.22 |
| 녹는점 | 114–116 °C |
| 끓는점 | 432 °C |
| 용해도 | 메탄올 및 클로로포름에 용해됨 |
| 2022년 미국 내 처방 건수 순위 | 129위 |
|---|---|
| 2013-2022년 미국 내 사용 통계 | 미르타자핀 약물 사용 통계, 미국, 2013-2022 |
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삼차 아민 -
디펜히드라민
디펜히드라민은 알레르기 증상, 가려움증, 불면증, 멀미 등의 치료에 사용되는 1세대 항히스타민제이지만, 졸음, 기억력 감퇴, 내성, 남용 등의 부작용과 고령자 및 어린이에게 주의가 필요하며, 다양한 제형으로 출시되어 여러 상품명으로 판매된다. -
삼차 아민 -
펜타민
펜타민은 중추신경 자극 각성제로, 주의력결핍 과다행동장애 및 기면증 치료에 사용되지만, 오용 및 남용 시 심각한 부작용을 초래하며, 불법 유통 및 오남용 문제로 사회적 논란이 된 바 있다. -
식욕촉진제 -
대마초
대마초는 중앙아시아와 남아시아 원산의 삼과 식물로, 기원전부터 다양한 용도로 사용되었으며, 주요 정신 활성 성분은 THC이고, 20세기 초부터 규제되었으나 최근 합법화 추세에 있다. -
식욕촉진제 -
그렐린
그렐린은 1999년에 발견된 호르몬으로, 성장 호르몬 분비를 촉진하고 식욕을 자극하며 에너지 항상성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. -
카파 오피오이드 수용체 작용제 -
아토목세틴
아토목세틴은 일라이 릴리 앤드 컴퍼니가 개발한 ADHD 치료제로, 노르에피네프린 재흡수를 억제하여 ADHD 증상을 완화시키며, 메틸페니데이트와 유사한 효능을 보이지만 틱이나 뚜렛 장애 환자에게도 사용 가능하고, 복통, 식욕 부진, 자살 관련 행동 등의 부작용이 있을 수 있다. -
카파 오피오이드 수용체 작용제 -
모르핀
2. 약리 작용
미르타자핀은 히스타민 수용체 차단 작용과 특정 세로토닌 수용체 차단 효과를 통해 진정 작용을 나타내는 광범위 항우울제이다. 구조적으로 삼환계 항우울제(TCAs)와 다르며, 사환계 항우울제(TeCA)로 분류될 수 있다. 미안세린의 6-aza 유사체이며, R-입체 이성질체와 S-입체 이성질체의 라세미 혼합물이다.
미르타자핀은 노르아드레날린 및 특이 세로토닌성 항우울제(NaSSA)로 불리기도 하지만, 이를 뒷받침하는 증거는 미흡한 것으로 알려져 있다. 미르타자핀은 항히스타민, α2-차단제, 항세로토닌성 작용을 한다. 특히, α2A-, α2B-, α2C-아드레날린성 수용체, 세로토닌 5-HT2A, 5-HT2C, 히스타민 H1 수용체의 강력한 수용체 길항제 또는 역작용제이다.
다른 항우울제와 달리 미르타자핀은 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 재흡수를 억제하지 않으며, 모노아민 산화 효소를 억제하지도 않는다. 또한, 대부분의 삼환계 항우울제와 달리 항콜린성 작용이나 나트륨, 칼슘 차단 활성이 약하거나 없다. 따라서 내약성이 좋고 과다 복용 시 독성이 낮다.
미르타자핀은 H1 수용체 길항제로서 매우 강력하며, 삼환계 및 사환계 항우울제와 대부분의 항히스타민제 중 가장 강력한 H1 수용체 역작용제 중 하나이다. H1 수용체 길항작용은 미르타자핀의 가장 강력한 활성이며, 저농도에서 선택적 H1 수용체 길항제로 작용한다.
미르타자핀의 (S)-(+) 에난티오머는 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 길항작용을, (R)-(–) 에난티오머는 5-HT3 수용체 길항작용을 담당한다. 두 에난티오머 모두 H1 및 α2-아드레날린성 수용체 길항작용에 관여하지만, (S)-(+) 에난티오머가 더 강력한 항히스타민이다.
미르타자핀은 고농도(EC50 = 7.2 μM)에서 κ-오피오이드 수용체의 부분 작용제로 작용하기도 한다.
α2-아드레날린 수용체는 주로 억제성 자기수용체 및 이종수용체로 기능하며, 이를 길항하면 아드레날린 및 세로토닌 신경전달이 강화된다. 특히 중추 신경계의 5-HT1A 수용체 매개 전달은 등쪽 솔기 핵과 해마에서 두드러진다. 이러한 이유로 미르타자핀은 NaSSA로 분류된다. 세로토닌 세포 발화의 간접적인 α1 아드레노수용체 매개 강화 및 세로토닌 말단에 위치한 억제성 α2 이종수용체의 직접적인 차단이 세포외 세로토닌 증가의 원인으로 여겨진다. 이 때문에 미르타자핀은 5-HT1A 수용체의 기능적인 "간접 효능제"라고 불린다. 중추 5-HT1A 수용체의 활성 증가는 대부분의 항우울제 효능의 주요 매개체로 여겨진다.
5-HT2 수용체 수용체 하위 그룹의 길항 작용과 5-HT2C 수용체 수용체의 역 작용이 미르타자핀의 우울증 치료 효과에 부분적으로 기여하는 것으로 보인다.
미르타자핀은 시냅스 전막에 있는 α2 수용체(자가 수용체와 이종 수용체)에 대해 길항제로 작용하여 노르에피네프린과 세로토닌(5-HT)의 신경 전달을 증강시킨다. 또한, 5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체를 차단하는 작용이 있으므로 항우울 작용과 관련된 5-HT1A 수용체만을 특이적으로 활성화하여 항우울 효과를 발휘한다.
3. 종류
2012년 물질 및 용도 특허가 만료되면서, 현대약품의 '멀타핀', 명인제약의 '밀타', 환인제약의 '미르젠탁' 등 다양한 복제약이 출시되었다. 또한, 한국MSD의 '레메론 솔탭정'과 명인제약의 '밀타오디정' 등 물 없이 입 안에서 녹여 복용할 수 있는 구강 붕해정(Orally Disintegrated Tablet) 형태도 판매되고 있다. 현대약품과 명인제약은 7.5mg 저용량 제품을 출시하여, 기존 15mg 분할 처방의 번거로움을 줄이고 복약 순응도를 개선하였다.
3.1. 정제
* 레메론정 (한국MSD): 15/30mg
* 멀타핀정 (현대약품): 7.5/15/30mg
* 밀타정 (명인제약): 7.5/15/30mg
* 미르젠탁정 (환인제약): 7.5/15/30mg
3.2. 구강붕해정
2012년 하반기에 제네릭 의약품으로 출시된 미르타자핀 구강붕해정(Orally Disintegrated Tablet)은 물 없이 입 안에서 녹여 복용할 수 있어 편리하다. 오렌지 향이 첨가되어 있다. 시판되는 구강붕해정은 다음과 같다.
* 레메론솔탭정 (한국MSD): 15/30mg
* 밀타오디정 (명인제약): 7.5/15/30mg
* 미르젠탁오디정 (환인제약): 7.5/15/30mg
4. 의학적 용도
미국 식품의약국(FDA)은 미르타자핀을 성인 환자의 주요 우울 장애 치료제로 승인했다. 미르타자핀은 주요 우울 장애 및 기타 기분 장애에 주로 사용되며, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제보다 작용 발현이 빠르고 삼환계 항우울제와 유사한 것으로 보인다.
2012년 항우울제와 수면에 관한 리뷰에서는 미르타자핀이 우울증으로 인한 수면 장애가 있는 많은 사람들에게 잠들기까지 걸리는 시간을 줄이고 수면의 질을 향상시키지만, 일부 환자들에게는 수면을 방해하여 하지불안 증후군이나 REM 수면 행동 장애를 유발할 수 있다고 밝혔다.
4.1. 허가된 적응증
미르타자핀은 주요 우울 장애 및 기타 기분장애 치료에 사용되며, 특히 수면 유지가 어려운 불면증을 동반하는 경우에 효과적이다. 진정 작용이 강하여 불면증 환자의 수면을 돕고, 자연 숙면을 유도한다. 항우울 효과뿐만 아니라 항불안 효과도 있어 어지러움, 두통, 입 마름, 오심, 구토 등의 부작용이 적다.
영국 국립 보건 임상 연구소(National Institute for Health and Care Excellence)는 2010년에 미르타자핀이 다른 항우울제만큼 효과적이며 유리한 위험-이점 비율을 가지고 있다고 평가했다. 2011년 코크란 연합(Cochrane) 리뷰에서는 미르타자핀이 다른 항우울제에 비해 작용 발현이 빠르지만, 6주 후 효능은 거의 동일하다고 밝혔다. 2018년 분석에서는 미르타자핀이 효과적인 그룹에 속하며 내약성은 중간 정도라는 결과가 나왔다.
미르타자핀은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에 비해 작용 발현이 빠른 것으로 나타났다.
미르타자핀은 다음과 같은 질환의 치료에 오프라벨로 처방되기도 한다.
* 범불안장애
* 사회 불안 장애
* 강박 장애
* 공황 장애
* 외상 후 스트레스 장애
* 식욕 부진/저체중
* 불면증
* 메스꺼움 및 구토
* 가려움증
* 두통 및 편두통
* 우울증 및 우울 상태: 만성 소양증에 효과가 있는 경우가 있다.
4.2. 오프라벨 처방
미르타자핀은 범불안장애, 사회 공포증, 강박 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 거식증/저체중, 불면증, 구역질/구토, 가려움, 두통 및 편두통 등의 질환 완화에 효과가 있어 오프라벨로 처방되기도 한다.
만성 소양증에도 효과가 있는 경우가 있는데, 신경 전달 물질을 억제하여 가려움 자극을 차단하는 것으로 생각된다.
5. 복용 시 주의사항
복용 시 다음 사항에 주의해야 한다.
* 무과립세포증: 발열, 떨림, 목 아픔, 위점막 궤양, 독감 유사 증상 등 감염 징후가 나타나면 즉시 의사와 상의해야 한다.
* 인식력 및 운동 수행 능력 장애: 진정 작용이 강하므로, 판단, 사고, 운동 능력을 혼란시킬 수 있다. 약물 복용 중에는 자동차 운전 등 위험한 기계 조작을 피해야 한다.
* 다른 약물 복용: 다른 약물을 복용 중이거나 복용할 계획이라면, 약물 상호작용 가능성이 있으므로 의사에게 알려야 한다.
* 알코올 섭취: 약물에 의한 인식 및 운동 능력 손상이 알코올 섭취로 심해질 수 있으므로, 약물 복용 중에는 알코올 섭취를 피해야 한다.
6. 부작용
미르타자핀은 H1 수용체를 차단하여 강력한 진정 및 최면 효과를 유발하기 때문에 졸음을 유발할 수 있다. 또한, 5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체 차단 작용으로 SSRI에 비해 구역질·구토, 성기능 장애 등의 부작용이 적다.
건강한 사람에게 미르타자핀 15mg을 단일 투여한 결과 H1 수용체 점유율이 80% 이상이며 심한 졸음이 유발되는 것으로 나타났다. 그러나 단기간 지속적으로 복용하면 H1 수용체가 민감해져 항히스타민 효과가 완화되는 경향이 있다. 많은 환자들이 이러한 효과를 피하기 위해 밤에 복용하기도 한다.
H1 수용체 차단은 알레르기, 가려움증, 구역질, 불면증을 개선할 수 있지만, 체중 증가의 원인이 되기도 한다. 미르타자핀은 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 친화력은 낮지만, 입 마름, 변비, 산동과 같은 항콜린성 부작용이 때때로 관찰된다.
6.1. 주요 부작용 (일본 임상 시험)
일본 임상 시험에서의 주요 부작용은 다음과 같다.
* Somnolence영어 (졸음): 50.0%
* Xerostomia영어 (구갈): 20.6%
* Malaise영어 (피로감): 15.2%
* Constipation영어 (변비): 12.7%
* 알라닌 아미노전달효소(ALT) 증가: 12.4%
6.2. 흔한 부작용
| 발생 빈도 | 부작용 |
|---|---|
| 매우 흔함 (10% 이상) | |
| 흔함 (1~10%) |
미르타자핀은 H1 수용체에 대한 강력한 길항 작용을 하기 때문에 강한 진정 및 최면 효과를 유발할 수 있다. 건강한 사람에게 미르타자핀 15mg을 한 번 투여했을 때 H1 수용체 점유율이 80%를 넘어 심한 졸음을 유발했다. 그러나 짧은 기간 동안 지속적으로 복용하면 H1 수용체가 민감해져 항히스타민 효과가 완화되는 경향이 있다. 많은 환자들이 이러한 부작용을 피하기 위해 밤에 복용하기도 한다.
H1 수용체 차단은 알레르기, 가려움증, 구역질, 불면증을 개선할 수 있지만, 체중 증가의 원인이 되기도 한다. 미르타자핀은 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 친화력은 낮지만, 입 마름, 변비, 산동과 같은 항콜린성 부작용이 때때로 관찰된다.
5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체를 차단하는 작용 덕분에, SSRI에 비해 구역질, 구토, 성기능 장애와 같은 부작용은 적다. 반면, H1 수용체 차단 작용이 강해 진정 관련 부작용이 두드러진다.
6.3. 중단 시
미르타자핀 및 다른 항우울제는 중단 시 금단 증상을 일으킬 수 있다. 이러한 금단 증상은 일부 벤조디아제핀보다는 덜 심각하지만, 여러 정신과 약물에서 흔하게 나타난다. 금단 증상을 최소화하기 위해 점진적이고 느린 감량이 권장된다.
미르타자핀 치료를 갑자기 중단하면 다음과 같은 증상이 나타날 수 있다.
* 우울증
* 불안
* 공황 발작
* 어지럼증
* 초조
* 과민성
* 식욕 감퇴
* 불면증
* 설사
* 메스꺼움
* 구토
* 알레르기 및 소양증(가려움증)과 같은 인플루엔자 유사 증상
* 두통
* 때때로 경조증/조증
6.4. 성별 차이 (일본 임상 시험)
일본에서 진행된 임상 시험에서 남녀 모두에게 5% 이상 나타나고, 성별 간 발현율 차이가 두 배 이상 나는 부작용을 분석한 결과, 체중 증가, 식욕 항진, 변비는 여성에게서 더 많이 나타났다. 그 외 부작용에서는 뚜렷한 성별 차이가 없었다. 이러한 차이의 원인은 명확하게 밝혀지지 않았다.
미르타자핀 장기 투여군(남성 58명, 여성 51명)에서 나타난 부작용 발현율은 아래 표와 같다.
| 부작용 | 남성 (n=58) | 여성 (n=51) |
|---|---|---|
| 체중 증가 | 4명 (6.9%) | 11명 (21.6%) |
| 식욕 항진 | 0명 (0%) | 4명 (7.8%) |
6.5. 중대한 부작용
미르타자핀은 세로토닌 증후군을 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 미르타자핀은 세로토닌 재흡수 억제제나 모노아민 산화 효소 억제제가 아니고, 세로토닌 수용체 효능제도 아니기 때문이다. 미르타자핀 단독으로는 세로토닌 증후군 관련 보고가 없으며, 약물 과다 복용 시에도 세로토닌 증후군을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다. 그러나 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 세로토닌성 약물과 미르타자핀을 병용했을 때 세로토닌 증후군이 발생하는 몇 가지 증례 보고가 있지만, 매우 드물고 미르타자핀이 반드시 원인이라고 단정할 수는 없다.
주요 부작용으로는 무과립구증, 호중구 감소증이 알려져 있다(빈도 불명).
8. 약물 상호작용
미르타자핀은 시토크롬 P450 효소를 억제하는 정도가 약하기 때문에, 다른 약물과의 상호작용이 비교적 적은 편이다. 그러나 시토크롬 P450의 아이소자임인 CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4는 미르타자핀의 대사에 관여하는 주요 효소이기 때문에, 이 효소들을 억제하거나 유도하는 약물과 함께 복용하면 미르타자핀의 농도가 변할 수 있다. 예를 들어 플루옥세틴, 파록세틴과 같은 효소 억제제는 미르타자핀의 농도를 약간 높이는 반면, 카바마제핀과 같은 효소 유도제는 미르타자핀 농도를 크게 낮춘다. 간 부전이나 중간 정도의 만성 신장 질환은 미르타자핀의 경구 청소율을 약 30% 감소시키고, 심각한 신장 질환은 50%까지 감소시킨다고 알려져 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 항우울제와 미르타자핀을 함께 사용하는 것은 비교적 안전하며, 치료를 위해 자주 사용된다. 하지만 플루복사민과 함께 복용할 때는 주의해야 한다. 벤라팍신과 미르타자핀을 함께 사용하는 것을 "캘리포니아 로켓 연료"라고 부르기도 한다. 몇몇 사례에서는 미르타자핀과 다른 약물(올란자핀, 퀘티아핀, 트라마돌, 벤라팍신)을 함께 복용하여 세로토닌 증후군이 나타났다는 보고가 있다. 미르타자핀 치료 중 플루복사민을 추가하면 미르타자핀 농도가 크게 증가할 수 있어, 이러한 상호작용 때문에 미르타자핀의 복용량을 조절해야 할 수도 있다.
제조사의 정보에 따르면, 모노아민 산화 효소 억제제(MAOI)를 사용 중단한 후 2주 안에는 미르타자핀을 복용해서는 안 되며, 마찬가지로 미르타자핀 복용을 중단한 후 2주 안에는 MAOI를 복용해서는 안 된다. 미르타자핀을 클로니딘과 함께 복용하면 고혈압 위기가 발생할 수 있다.
8.2. 병용 주의
미르타자핀은 시토크롬 P450 아이소자임 CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4에 의해 대사되므로, 이 효소들을 억제하거나 유도하는 약물과 함께 사용하면 미르타자핀의 농도가 변할 수 있다.
예를 들어, 플루옥세틴과 파록세틴은 CYP 효소를 억제하여 미르타자핀 수치를 약간 증가시키는 반면, 카바마제핀은 CYP 효소를 유도하여 미르타자핀 수치를 상당히 감소시킨다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 항우울제와 미르타자핀을 병용하는 것은 비교적 안전하며 치료에 자주 사용되지만, 플루복사민과의 병용은 주의해야 한다. 벤라팍신과 미르타자핀의 조합은 "캘리포니아 로켓 연료"라고도 불린다.
모노아민 산화 효소 억제제(MAOI) 사용 중단 후 2주 이내에 미르타자핀을 시작하거나, 미르타자핀 중단 후 2주 이내에 MAOI를 투여해서는 안 된다. 미르타자핀을 클로니딘과 함께 복용하면 고혈압 위기가 발생할 수 있다.