RNA 편집
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1. 개요
RNA 편집은 RNA 분자의 염기 서열을 변화시키는 과정이다. 육상 식물과 포유류에서는 염기 변환형, 트리파노소마에서는 염기 삽입/결실형이 나타난다. 염기 변환형은 시티딘을 우리딘으로, 아데노신을 이노신으로 변환하는 형태를 포함하며, C-to-U 편집은 시티딘 디아미네이즈에 의해, A-to-I 편집은 ADAR 효소에 의해 일어난다. 염기 삽입/결실형은 트리파노소마의 미토콘드리아에서 가이드 RNA와 에디토솜 복합체를 통해 우라실의 삽입 또는 제거가 일어난다.
RNA 편집은 mRNA, tRNA, rRNA 등 다양한 RNA 종류에서 발생하며, 차세대 염기서열 분석과 질량 분석법을 통해 검출할 수 있다. 식물의 미토콘드리아와 엽록체에서는 C-to-U 편집이 주로 일어나며, 바이러스는 RNA 편집을 통해 숙주 세포를 장악하고 단백질 변이체를 생성한다. RNA 편집은 여러 번 독립적으로 진화했을 가능성이 있으며, 유전자 서열의 결함을 보상하기 위한 수정 또는 복구 메커니즘으로 설명되기도 한다. 최근에는 치료 목적으로 mRNA 편집 기술이 개발되어 활용되고 있다.
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| RNA 편집 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 유형 | 분자 프로세스 |
| 상세 정보 | |
| 정의 | RNA 서열이 그것을 암호화하는 DNA 서열과 다른 세포 과정 |
| 관련 주제 | 전사 번역 분자생물학 유전체학 |
2. RNA 편집의 유형
육상 식물과 포유류에서 보이는 '''염기 변환형'''과 트리파노소마에서 보이는 '''염기 삽입 결실형'''의 두 가지 유형이 존재한다.
2. 1. 염기 변환형
RNA 편집에는 크게 두 가지 유형이 존재하는데, 육상 식물과 포유류 등에서 주로 관찰되는 '''염기 변환형'''과 트리파노소마 등에서 보이는 염기 삽입/결실형이 있다. 염기 변환형 편집은 염기 자체가 다른 염기로 치환되는 것이 아니라, 염기에 붙어 있는 아미노기가 첨가되거나 제거되면서 염기가 다른 종류로 변환되는 방식이다. 대표적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다.2. 1. 1. C-to-U 편집
C-to-U 편집은 시티딘 디아미네이즈(cytidine deaminase) 효소에 의해 시토신(C) 염기가 우리딘(U) 염기로 탈아미노화되는 과정이다. 이 과정은 염기 자체가 다른 것으로 치환되는 것이 아니라, 시토신 염기에서 아미노기(-NH2)가 제거되는 화학적 변형이다.인간의 아포지단백 B(ApoB) 유전자 편집이 대표적인 예시다. 간에서는 ApoB 유전자의 mRNA가 편집되지 않아 완전한 길이의 단백질인 ApoB100이 만들어진다. 하지만 소장에서는 동일한 mRNA의 특정 위치에 있는 코돈 CAA 서열의 시토신(C)이 우라딘(U)으로 편집된다. 이 결과 CAA는 종결 코돈인 UAA로 바뀌게 되고, 단백질 합성이 중간에 멈추어 더 짧은 형태인 ApoB48 단백질이 생성된다.
개화식물의 미토콘드리아 RNA에서도 이러한 편집이 자주 발견된다. 이 과정에는 펜타트리코펩타이드 반복(PPR) 단백질 계열이 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 일부 육상 식물에서는 시티딘(C)에서 우리딘(U)으로의 편집뿐만 아니라, 그 반대 방향의 변환도 일어나는 것으로 알려져 있다.
2. 1. 2. A-to-I 편집
포유류에서 일어나는 RNA 편집의 한 종류로, 아데노신 (A)이 이노신 (I)으로 변환되는 과정이다. 염기 변환형 편집에서 염기의 변환은 염기의 치환이 일어나는 것이 아니라 염기의 아미노기의 부가 또는 제거에 의해 이루어진다.2. 1. 3. 대체 mRNA 편집
대체 mRNA 편집의 한 예로 우리딘(U)과 시티딘(C) 간의 변환(U-C 편집)이 윌름 종양-1 전사체에서 처음 보고되었다.[62] 또한 비전형적인 구아닌(G)에서 아데노신(A)으로의 변화(G-A 편집)는 악성 및 정상 대장 샘플의 이질 핵 리보핵단백질 K 전사체에서 처음 관찰되었다.[63] 이후 뇌 세포의 트립토판 하이드록실라아제 2 전사체에서도 비전형적인 U-C 변형이 발견되었다.[64] U-C 변화의 메커니즘으로는 역 아미노화 반응이 가장 간단하게 설명될 수 있지만, 식물의 미토콘드리아 전사체에서 일어나는 U-C 편집에 대해서는 트랜스아미노화나 트랜스글리코실화 메커니즘도 제안된 바 있다.[65] 최근 연구는 WT1 전사체의 두 핫스팟에서 새로운 G-A mRNA 변화를 보고했으며, 이 과정에 아포지단백질 B mRNA 편집 효소, 촉매 폴리펩티드 3A 효소가 관여할 가능성을 제기했다.[66] 더불어 이러한 대체 mRNA 변화는 전형적인 WT1 스플라이싱 변이체와 관련되어 기능적 중요성을 가질 수 있음을 시사한다.[66]염기 변환형 편집에서는 염기의 치환이 아니라 아미노기의 부가 또는 제거를 통해 염기가 변환된다. 예를 들어 육상 식물에서는 시티딘(C)과 우리딘(U)의 양방향 변환이 일어나며, 포유류에서는 아데노신(A)이 이노신(I)으로 변환되는 경우가 있다.
2. 2. 염기 삽입/결실형
우리딘(U)의 첨가 및 제거를 통한 RNA 편집은 ''트리파노소마 브루세이''의 미토콘드리아 내 키네토플라스트에서 처음 발견되었다.[42] 이 방식은 유전자 서열의 많은 부분을 변경할 수 있어, 특정 부위만 수정하는 국소적 편집과 구별하여 전체 편집이라고 부르기도 한다.
전체 편집 과정은 먼저 편집되지 않은 1차 전사체가 가이드 RNA(gRNA)와 염기쌍을 형성하는 것으로 시작된다. gRNA는 삽입 또는 삭제가 일어날 지점 주변의 서열과 상보적으로 결합한다. 이렇게 형성된 이중 가닥 RNA 영역에는 편집 과정을 촉매하는 거대한 단백질 복합체인 에디토솜이 결합한다.[43][44]
에디토솜은 다음과 같은 단계로 편집을 수행한다.
# 1차 전사체와 gRNA 사이의 첫 번째 불일치 지점에서 엔도뉴클레아제가 RNA 가닥을 절단한다.
# 말단 U-전달 효소(terminal U-transferase)가 UTP(우리딘 삼인산)를 이용하여 절단된 mRNA의 3' 말단에 우리딘(U)을 첨가한다.[47] 삽입된 우리딘은 gRNA의 아데닌(A) 또는 구아닌(G)과 염기쌍을 이룬다. gRNA에 상보적인 염기(A 또는 G)가 있는 한 우리딘 삽입은 계속되며, 시토신(C)이나 우리딘(U)이 나타나면 중단된다.[45][46]
# U-특이적 엑소리보뉴클레아제(U-specific exoribonuclease)는 gRNA와 짝을 이루지 못하는 우리딘을 제거한다.
# 편집을 통해 mRNA가 gRNA 서열과 완전히 상보적이 되면, RNA 연결 효소(RNA ligase)가 절단되었던 mRNA 가닥의 끝을 다시 연결하여 편집 과정을 완료한다.[48][49]
이러한 메커니즘 때문에 에디토솜은 1차 RNA 전사체를 따라 3' 말단에서 5' 말단 방향으로만 편집을 진행할 수 있다. 삽입된 뉴클레오티드는 프레임 시프트를 유발하여, 기존 유전자 정보와 다른 아미노산 서열을 가지는 단백질이 번역되도록 한다.
하나의 에디토솜 복합체는 한 번에 하나의 gRNA만을 사용하여 편집을 진행한다. 따라서 광범위한 영역에 걸쳐 편집이 필요한 RNA 전사체의 경우, 여러 종류의 gRNA와 여러 개의 에디토솜 복합체가 순차적으로 작용해야 한다.
3. RNA 종류에 따른 편집
RNA 분자는 전사 후 다양한 화학적 변형을 겪는데, 이를 RNA 편집 또는 RNA 변형이라고 한다. 이러한 변형은 RNA의 종류에 따라 다른 양상과 기능을 나타낸다. 세포 내 주요 RNA인 전령 RNA(mRNA), 전이 RNA(tRNA), 리보솜 RNA(rRNA) 모두에서 다양한 형태의 변형이 관찰된다.
- 전령 RNA (mRNA): 유전자 정보를 단백질로 전달하는 mRNA의 변형은 유전자 발현 조절, mRNA 안정성 확보, 세포 면역 반응 등 다양한 세포 과정에 관여한다.
- 전이 RNA (tRNA): 아미노산을 리보솜으로 운반하는 tRNA의 변형은 정확하고 효율적인 단백질 합성 (번역) 과정에 필수적이다. 특히 아미노산과 결합하는 부위나 코돈을 인식하는 안티코돈 부위의 변형이 중요하다.
- 리보솜 RNA (rRNA): 리보솜의 주요 구성 성분인 rRNA의 변형은 리보솜의 구조를 안정화시키고 단백질 합성 기능을 최적화하는 데 중요한 역할을 한다.
각 RNA 종류별 구체적인 변형과 기능은 하위 섹션에서 자세히 다룬다.
3. 1. 전령 RNA (mRNA) 변형
최근 기능 실험을 통해 RNA 변형의 다양한 기능적 역할이 밝혀지고 있다. 대부분의 RNA 변형은 리보솜 RNA에서 발견되지만, 전령 RNA(mRNA) 역시 여러 변형을 겪는 것으로 확인되었다. mRNA에서는 자연적으로 17가지 변형이 확인되었으며, 이 중 N6-메틸아데노신(m6A)이 가장 풍부하고 연구가 활발히 진행되었다.[25]mRNA 변형은 세포 내 여러 기능과 관련이 깊다. mRNA가 정확하게 성숙하고 제 기능을 하도록 보장하며, 동시에 세포의 면역 체계의 일부로도 작용한다.[26] 예를 들어, 2’O-메틸화된 뉴클레오타이드와 같은 특정 변형은 세포가 자신의 mRNA와 외부에서 들어온 RNA를 구별하는 능력과 관련이 있다.[27]
주요 mRNA 변형의 기능은 다음과 같다.
- N6-메틸아데노신(m6A): 단백질 번역 및 국소화,[1][2][3] mRNA 안정성,[28] 대체 polyA 선택[14], 줄기 세포의 다능성 유지[29] 등에 영향을 미치는 것으로 예측된다.
- 5-메틸시토신(m5C): mRNA가 핵에서 세포질로 이동하는 수송 과정과 번역 촉진에 관여하는 것으로 여겨진다. 아직 완전히 증명되지는 않았지만, m5C가 번역 개시 부위에 주로 위치한다는 관찰 결과는 이러한 기능을 뒷받침하는 강력한 근거 중 하나이다.[31]
- 가요리딘화: 비정상적인 코돈에서 번역이 종결되는 것을 ''시험관 내'' 실험과 ''생체 내'' 실험 모두에서 억제하는 것으로 나타났다. 이는 RNA 변형이 유전 암호를 확장하는 새로운 방식을 제공할 수 있음을 시사한다.[30]
중요하게도, 많은 RNA 변형 효소는 여러 질병에서 조절 이상을 보이거나 유전적으로 변이되는 경우가 많다.[1] 예를 들어, 가요리딘 합성 효소 유전자의 돌연변이는 미토콘드리아 근육병증, 철아구성 빈혈(MLASA)[32], 선천성 각화이상증[33]과 같은 질병을 유발할 수 있다.
tRNA나 rRNA와 같은 다른 종류의 RNA에서 확인된 변형에 비해, mRNA에서 밝혀진 변형의 수는 상대적으로 적다. mRNA 변형 연구가 더딘 주된 이유 중 하나는 관련 연구 기술의 부족이다. 확인된 변형의 수가 적을 뿐만 아니라, 변형에 관여하는 단백질(효소)에 대한 지식 역시 다른 RNA에 비해 부족한 실정이다. RNA 변형은 특정 효소가 RNA 분자와 상호작용하여 일어난다.[25] mRNA 변형과 관련하여 현재까지 알려진 효소는 대부분 변형을 추가하는 '작가(writer)' 효소이다. 변형을 인식하는 '독자(reader)' 효소나 변형을 제거하는 '지우개(eraser)' 효소에 대해서는 거의 알려진 바가 없다.[34] 이러한 이유로 지난 10년간 mRNA 변형과 그 기능 연구에 대한 관심이 크게 증가했다.[20]
3. 2. 전이 RNA (tRNA) 변형
전이 RNA(tRNA)는 가장 풍부하게 변형된 유형의 RNA이다.[35] tRNA의 변형은 구조 지원, 안티코돈-코돈 상호작용, 효소와의 상호작용을 통해 번역 효율성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[36]안티코돈 변형은 mRNA의 적절한 해독에 중요하다. 유전 암호는 퇴화되어 있으므로 mRNA를 제대로 해독하려면 안티코돈 변형이 필요하다. 특히, 안티코돈의 흔들림 위치는 코돈이 어떻게 읽히는지를 결정한다. 예를 들어, 진핵생물에서 안티코돈의 34번 위치의 아데노신은 이노신으로 변환될 수 있다. 이노신은 시토신, 아데닌 및 우리딘과 염기쌍을 이룰 수 있는 변형이다.[37]
tRNA에서 또 다른 흔하게 변형되는 염기는 안티코돈에 인접한 위치이다. 37번 위치는 종종 부피가 큰 화학적 변형으로 과다 변형된다. 이러한 변형은 프레임 이동을 방지하고 스태킹 상호작용을 통해 안티코돈-코돈 결합 안정성을 증가시킨다.[37]
3. 3. 리보솜 RNA (rRNA) 변형
리보솜 RNA (rRNA)는 리보솜의 구성 요소이며 번역 과정에서 펩타이드 전달에 필수적인 역할을 한다.[38] rRNA 변형은 리보솜 합성 과정 전반에 걸쳐 일어나며, 번역 중이나 후에도 자주 발생한다. 이러한 변형은 주로 번역 효율을 유지하기 위해 rRNA의 구조를 안정화시키는 역할을 한다.[38] rRNA의 주요 화학적 변형으로는 리보스 당의 메틸화, 우리딘의 슈도유리딘으로의 이성질화, 그리고 개별 염기의 메틸화 및 아세틸화가 있다.[39]리보스 당의 2'-O-메틸화는 가장 흔한 rRNA 변형 중 하나이다.[40] 메틸화는 염기쌍 간의 상호작용을 조절하여 구조적 강성을 유지하고, 2'-하이드록시기(-OH)를 보호하여 가수분해를 방지하는 데 기여한다. 이는 진핵생물 rRNA의 특정 부위에서 주로 발견된다.[38] 메틸화는 주로 snoRNP(작은 핵소체 RNA)라고 불리는 작은 핵소체 RNA에 의해 도입되며, 이 snoRNP에는 메틸화 부위를 표적으로 하는 box C/D와 box H/ACA 두 가지 종류가 있다.[39][40] 메틸화 반응의 주형이 되는 RNA 가닥은 보통 10~21개의 뉴클레오티드 길이를 가진다.[38] 특정 유형의 2'-O-메틸화는 RNA 나선 구조의 안정화에 기여하기도 한다.[38]
우리딘이 슈도유리딘으로 바뀌는 이성질화는 두 번째로 흔한 rRNA 변형이다. 슈도유리딘은 메틸화에 참여하는 것과 동일한 종류의 snoRNP에 의해 도입된다. 슈도유리딘 합성효소가 반응에 참여하는 주요 효소이다.[41] H/ACA 박스 snoRNP는 약 14~15개의 뉴클레오티드 길이의 가이드 서열을 도입한다.[39] 슈도유리딘화는 rRNA의 여러 위치에서 동시에 일어나 RNA의 열적 안정성을 유지하는 데 기여한다.[39] 또한, 슈도유리딘은 추가적인 수소 결합 형성을 가능하게 하여 rRNA와 tRNA의 구조를 안정화시키고 번역 과정을 조절한다.[40][41] 구체적으로는 리보솜 소단위체가 특정 mRNA에 대한 친화력을 증가시켜 번역 효율을 변화시킨다.[38]
염기 편집염기 편집은 rRNA 변형의 세 번째 주요 유형으로, 특히 진핵생물에서 관찰된다. 주로 리보솜의 소형 소단위체와 대형 소단위체 사이의 접촉면에서 발생할 수 있는 8가지 범주의 염기 편집이 있다.[38] 염기 메틸화는 RNA 메틸기전이효소에 의해, 시토신의 아세틸화는 아세틸기전이효소에 의해 수행된다.[38] 이러한 염기 변형들은 번역 과정에 영향을 미치며, 앞서 언급된 메틸화 및 슈도유리딘화와 함께 작용하여 RNA의 구조적 안정성을 높이는 데 기여한다. 예를 들어, N7-메틸화는 뉴클레오티드의 전하를 증가시켜 번역 전에 RNA에 부착되는 단백질과의 이온 상호 작용을 강화하는 역할을 한다.[38]
4. RNA 편집의 검출
RNA 편집 현상을 확인하고 분석하기 위해 다양한 실험적 방법들이 개발되었다. 대표적인 방법으로는 차세대 염기서열 분석(NGS) 기술과 질량 분석법이 있으며, 이들 기술은 RNA 분자 내에서 발생하는 염기 변형을 식별하고 그 위치를 정확히 파악하는 데 중요한 역할을 한다.
4. 1. 차세대 염기서열 분석 (Next Generation Sequencing, NGS)
RNA 분자의 다양한 전사 후 변형을 식별하고, 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS)을 통해 RNA 변형의 전사체 전체 지도를 결정하기 위해 최근 많은 연구에서 기존[9] 또는 특수 시퀀싱 방법을 개발했다.[1][2][3]특수 시퀀싱 방법의 예로는 MeRIP-seq,[10] m6A-seq,[11] PA-m5C-seq,[12] methylation-iCLIP,[13] m6A-CLIP,[14] Pseudo-seq,[15] Ψ-seq,[16] CeU-seq,[17] Aza-IP,[18] RiboMeth-seq[19] 등이 있다. 이러한 방법 중 다수는 특정 변형을 포함하는 RNA 종을 특이적으로 포획하는 원리에 기반한다. 예를 들어, 특정 변형에 결합하는 항체를 사용하여 해당 RNA를 분리한 뒤, 포획된 RNA 조각(리드)의 염기서열을 분석하는 방식이다. 시퀀싱 후 이 리드들은 전체 전사체 정보에 다시 맞춰보아(매핑) 원래 RNA 분자상의 위치를 확인한다.[20] 일반적으로 이러한 접근 방식은 변형의 위치를 정확히 파악하는 것과 더불어, 변형 식별 및 매핑에 도움이 될 수 있는 특정 염기서열 패턴(컨센서스 서열)을 찾아내는 데에도 유용하다.
특수 방법의 한 예로 PA-m5C-seq를 들 수 있다. 이 방법은 원래 N6-메틸아데노신(m6A)을 표적으로 하는 PA-m6A-seq 방법을 변형하여, mRNA에서 m5C 변형을 식별하기 위해 개발되었다. 이는 사용하는 항체를 m6A 특이적인 것에서 m5C 특이적인 것으로 간단히 변경함으로써 서로 다른 변형을 표적으로 전환할 수 있음을 보여준다.[12]
이러한 NGS 기반 방법들의 적용을 통해, 코딩 유전자뿐만 아니라 tRNA, lncRNA, microRNA와 같은 비코딩 유전자 내에서도 슈도유리딘(Ψ), m6A, m5C, 2′-O-Me 등 다양한 변형들이 단일 뉴클레오티드 수준의 매우 높은 해상도로 확인되었다.[4]
최근 몇 년간의 고처리량 시퀀싱 기술 개발은 RNA의 다양한 변형 및 편집에 대한 광범위한 데이터베이스 구축을 가능하게 했다. 예를 들어, RADAR(A-to-I RNA 편집의 엄격하게 주석이 달린 데이터베이스, Rigorously Annotated Database of A-to-I RNA editing)는 2013년에 개발되어 인간, 생쥐, 초파리에서 발견되는 다양한 아데노신-이노신(A-to-I) 편집 부위와 조직 특이적 편집 수준을 목록화하고 있으며, 데이터베이스에는 새로운 부위와 전반적인 편집 내용이 지속적으로 추가되고 있다.[56]
4. 2. 질량 분석법 (Mass Spectrometry)
질량 분석법은 RNA 변형을 정량화하는 방법이다.[21] 대부분의 경우, 변형은 주어진 뉴클레오시드의 질량 증가를 유발하며, 이는 뉴클레오시드와 변형된 대응물에 대한 특징적인 판독값을 제공한다.[21] 또한, 질량 분석법은 RNA 분자를 안정(비방사성) 동위원소로 ''생체 내''에서 표지하여 변형 역학을 조사할 수 있게 해준다. 무거운 동위원소로 표지된 뉴클레오시드의 정의된 질량 증가로 인해 질량 분석법으로 해당 표지되지 않은 동위원소체와 구별할 수 있다. NAIL-MS (핵산 동위원소 표지 결합 질량 분석법)라고 불리는 이 방법은 RNA 변형 역학을 조사하는 다양한 접근 방식을 가능하게 한다.[22][23][24]5. 식물 미토콘드리아와 엽록체의 RNA 편집
식물의 미토콘드리아와 엽록체에서 관찰되는 RNA 편집은 주로 시토신(C)이 유라실(U)로 바뀌는 변환이며, 드물게 U가 C로 바뀌는 경우도 있다.[67][68][69][70][71][72][73][74][75][76][77][78][79] RNA 편집 부위는 주로 mRNA의 코딩 영역, 인트론, 그리고 다른 비번역 영역에서 발견된다.[69]
편집 부위는 주로 미토콘드리아나 엽록체 RNA의 상류에서 발견되며, C에서 U로의 편집 위치는 상당히 잘 연구되었다.[80] 그러나 편집 과정을 수행하는 단백질 복합체(편집체)의 전체 구성 요소와 구조는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 광범위한 PPR(Pentatricopeptide Repeat) 단백질군 구성원들이 RNA 서열을 인식하는 ''트랜스''-작용 인자로 기능하는 것으로 알려져 있다.[81] 또한 Multiple Organellar RNA editing Factor|다중 세포 소기관 RNA 편집 인자영어(MORF) 단백질군의 특정 구성원도 여러 부위에서 정확한 편집을 위해 필요하다. 일부 MORF 단백질은 PPR 단백질과 상호작용하는 것으로 나타나, 편집체 복합체의 일부일 가능성이 있다.[82] RNA 전사체의 염기를 변환하는 탈아미노화 효소는 아직 명확히 밝혀지지 않았지만, PPR 단백질이 이 기능을 수행할 수도 있다는 주장이 제기되었다.
RNA 편집은 식물의 번역 및 호흡 활동이 정상적으로 기능하는 데 필수적이다. 편집을 통해 tRNA의 필수 염기쌍 서열이 복원되어 기능이 회복될 수 있으며,[71][72][83] 또한 호흡 경로의 복합체에 통합되는 단백질 생산과도 관련이 있다. 따라서 편집되지 않은 RNA로부터 만들어진 단백질은 제대로 기능하지 못하여 미토콘드리아와 엽록체의 활동을 방해할 수 있다.
C-to-U RNA 편집은 시작 코돈이나 정지 코돈을 새로 만들 수 있지만, 이미 존재하는 시작 및 정지 코돈을 파괴하지는 않는다. 예를 들어, ACG 코돈이 AUG로 편집되면 새로운 시작 코돈이 생성된다.
6. 바이러스의 RNA 편집
바이러스, 특히 RNA 게놈을 가진 바이러스(홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 등)는 숙주 세포를 장악할 때 다양한 방식으로 RNA 변형을 활용하도록 진화해왔다.[27] 바이러스는 면역 회피에서 단백질 번역 향상에 이르기까지 감염 주기의 여러 단계에서 RNA 변형을 이용하는 것으로 알려져 있다.[27] RNA 편집은 RNA의 안정성을 높이고 다양한 단백질 변이체를 만드는 데 사용된다.[84][85]
바이러스 RNA는 바이러스가 자체적으로 암호화한 RNA 의존성 RNA 중합효소에 의해 전사된다. 이 중합효소는 특정 뉴클레오티드 서열에서 일시적으로 멈추거나 "말을 더듬는(stuttering)" 경향이 있다. 또한, 중합효소는 새로 만들어진 mRNA의 3' 말단에 주형(template)에 없는 아데닌(A) 염기를 수백 개까지 추가하기도 한다.[86] 이렇게 추가된 아데닌 염기들은 mRNA를 안정화하는 데 기여한다. RNA 중합효소의 일시 중단 및 말더듬 현상은 번역 개시 코돈 앞에 하나 또는 두 개의 구아닌(G)이나 아데닌(A) 염기가 삽입되게 만들기도 한다.[86] 이렇게 주형에 없던 뉴클레오티드가 추가되면 리딩 프레임(reading frame)이 이동하여 원래와 다른 단백질이 만들어지게 된다.
RNA 변형은 바이러스 종류에 따라 복제 및 번역 효율에 긍정적인 영향과 부정적인 영향을 모두 미칠 수 있다. 예를 들어, HIV-1 바이러스의 경우, 5-메틸시토신(m5C)이라는 RNA 변형이 감염된 숙주 세포 내에서 바이러스 mRNA에 추가되어 단백질 번역을 향상시킨다는 연구 결과가 있다.[12] 바이러스 mRNA에서 m5C 변형을 억제하면 바이러스 단백질 번역이 눈에 띄게 감소하지만, 세포 내 바이러스 mRNA 양 자체에는 영향을 미치지 않는다. 반면, ZIKV mRNA의 경우, N6-메틸아데노신(m6A) 변형이 바이러스 복제를 억제하는 것으로 나타났다.[87]
7. RNA 편집의 기원과 진화
동물에서 관찰되는 RNA 편집 시스템은 모노뉴클레오티드 탈아미노화 효소에서 진화했을 가능성이 있다. 이 효소 계열에는 APOBEC1 및 ADAR 유전자가 포함된다. 이 유전자들은 뉴클레오티드 대사에 관여하는 세균성 탈아미노화 효소와 매우 유사하다. 예를 들어, ''대장균''(E. coli)의 아데노신 탈아미노화 효소는 효소의 반응 부위가 너무 작아 RNA 가닥이 결합할 수 없기 때문에 RNA의 뉴클레오시드를 탈아미노화하지 못한다. 하지만 인간의 유사 유전자인 APOBEC1과 ADAR에서는 아미노산 변화를 통해 이 활성 부위가 넓어져 탈아미노화가 가능해졌다.[88][89]
반면, 트리파노소마 미토콘드리아에서 관찰되는 가이드 RNA(gRNA) 매개 팬 편집은 우리딘(U) 잔기를 삽입하는 방식으로, 완전히 다른 생화학적 반응이다. 이 과정에 관여하는 효소들은 다른 기원을 가진 것으로 보이며, 다른 생화학적 경로에서 유래하여 적응된 것으로 연구되었다.[43][90] 그러나 gRNA와 mRNA 사이의 상호작용을 통해 뉴클레오티드를 삽입하는 방식의 특이성은 동물 및 아칸토아메바 미토콘드리아에서 일어나는 tRNA 편집 과정과 유사점을 보인다.[91] 가이드 RNA 분자에 의한 진핵생물의 리보스 메틸화 역시 비슷한 형태의 변형 과정으로 볼 수 있다.[92]
이러한 사실들을 종합해 볼 때, RNA 편집은 생명의 역사에서 여러 번 독립적으로 진화한 것으로 보인다. RNA 편집의 존재 이유에 대해서는 몇 가지 적응적 설명이 제안되었다.[93] 흔히 편집은 유전자 서열에 존재하는 결함을 보완하기 위한 수정 또는 복구 메커니즘으로 설명된다. 하지만 gRNA 매개 편집의 경우, 이 설명은 설득력이 떨어지는 측면이 있다. 만약 유전자에 결함이 먼저 생겼다면, 오류가 없는 gRNA를 암호화하는 영역(원래 유전자 영역의 복제를 통해 생성된 것으로 추정됨)을 만들어낼 방법이 없기 때문이다. 이 시스템의 진화적 기원에 대한 더 설득력 있는 대안적 설명은 구성적 중립 진화를 통해 이루어졌다는 것이다. 즉, 유전자에 "결함"이 생기기 이전에 이미 편집 능력이 먼저 존재했을 수 있다는 설명이다.[94]
8. 치료 목적의 mRNA 편집
돌연변이된 염기서열을 교정하기 위한 편집은 1995년에 처음 제안되고 시연되었다.[95] 이 초기 연구에서는 디스트로핀 서열의 미성숙 종결 코돈 돌연변이에 상보적인 합성 RNA 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 모델 제노푸스 세포 시스템에서 종결 코돈의 A-to-I 편집을 통해 리드 스루 코돈(read-through codon)으로 바꾸는 것을 시도했다.[95] 이 과정에서 인접 부위에 의도치 않은 A-to-I 변환이 일어나기도 했지만, 아데노신(A)이 이노신(I)으로 바뀌면(이는 구아닌(G)으로 읽힘) 세 종류의 종결 코돈을 모두 정상 코돈으로 교정할 수 있으며, 이 변환 자체가 새로운 종결 코돈을 만들지는 않는다. 이러한 방식으로 표적 종결 코돈의 25% 이상을 교정하여, 뒤따르는 루시페레이스 리포터 서열까지 단백질 합성이 이어지도록 유도하는 데 성공했다. 이후 로젠탈(Rosenthal) 연구팀은 시티딘 데아미네이스에 연결된 올리고뉴클레오티드를 이용하여 포유류 세포 배양 환경에서 낭포성 섬유증 관련 돌연변이 mRNA 서열을 교정하는 데 성공했다.[96] 최근에는 CRISPR-Cas13 시스템에 데아미네이스를 융합하여 특정 mRNA 염기서열을 편집하는 기술이 개발되었다.[97]
2022년에는 Cas7-11 시스템을 이용한 치료 목적의 RNA 편집 기술이 보고되었다.[98][99] 이 시스템은 RNA를 정밀하게 표적하여 절단할 수 있으며, 초기 버전은 2021년에 ''생체 외''(in vitro) 편집에 사용되었다.[100]
DNA 편집 기술과 비교했을 때, RNA 편집은 그 효과가 영구적이지 않다는 특징이 있다. 편집된 RNA 분자는 시간이 지나면 분해되므로 효과가 일시적이며, 유전 정보 자체를 바꾸는 것이 아니기 때문에 다음 세대로 유전되지 않는다. 이는 RNA 편집 과정에서 발생할 수 있는 잠재적인 오프 타겟 효과(off-target effect) 역시 일시적이라는 것을 의미한다.[101] 이러한 특징 때문에 RNA 편집은 DNA 편집에 비해 상대적으로 안전한 기술로 여겨진다. 또한 RNA 편집은 외부에서 편집 효소 단백질을 주입할 필요 없이, 인간을 포함한 많은 진핵생물 세포 내에 이미 존재하는 ADAR(Adenosine Deaminase Acting on RNA) 단백질을 활용할 수도 있다. 이 경우, 편집을 원하는 위치로 ADAR 효소를 유도하는 가이드 RNA(guide RNA)만 세포 내로 전달하면 되므로, 면역 반응 등의 부작용 위험을 줄일 수 있다.[101]
9. RNA 편집의 의의 (일본어 문서 내용)
현재 제안된 RNA 편집의 의의는 다음과 같다.
참조
[1]
논문
The pivotal regulatory landscape of RNA modifications
2013
[2]
논문
Mapping recently identified nucleotide variants in the genome and transcriptome
2012-11
[3]
논문
The dynamic epitranscriptome: N6-methyladenosine and gene expression control
2014-05
[4]
논문
RMBase: a resource for decoding the landscape of RNA modifications from high-throughput sequencing data
2016-01
[5]
논문
A-to-I and C-to-U editing within transfer RNAs
2011-08
[6]
뉴스
New genetic editing powers discovered in squid
https://phys.org/new[...]
2020-04-05
[7]
논문
MODOMICS: a database of RNA modification pathways. 2017 update
2018-01
[8]
논문
RNA editing
1999-06
[9]
논문
Accurate mapping of tRNA reads
2018-04
[10]
논문
Comprehensive analysis of mRNA methylation reveals enrichment in 3' UTRs and near stop codons
2012-06
[11]
논문
Topology of the human and mouse m6A RNA methylomes revealed by m6A-seq
2012-04
[12]
논문
Epitranscriptomic Addition of m5C to HIV-1 Transcripts Regulates Viral Gene Expression
2019-08
[13]
논문
NSun2-mediated cytosine-5 methylation of vault noncoding RNA determines its processing into regulatory small RNAs
2013-07
[14]
논문
A majority of m6A residues are in the last exons, allowing the potential for 3' UTR regulation
2015-10
[15]
논문
Pseudouridine profiling reveals regulated mRNA pseudouridylation in yeast and human cells
2014-11
[16]
논문
Transcriptome-wide mapping reveals widespread dynamic-regulated pseudouridylation of ncRNA and mRNA
2014-09
[17]
논문
Chemical pulldown reveals dynamic pseudouridylation of the mammalian transcriptome
2015-08
[18]
논문
Identification of direct targets and modified bases of RNA cytosine methyltransferases
2013-05
[19]
논문
Profiling of ribose methylations in RNA by high-throughput sequencing
2015-01
[20]
논문
Mapping and editing of nucleic acid modifications
2020
[21]
논문
Mass spectrometry of modified RNAs: recent developments
2016-01
[22]
논문
Observing the fate of tRNA and its modifications by nucleic acid isotope labeling mass spectrometry: NAIL-MS
2017-09
[23]
논문
NAIL-MS in E. coli Determines the Source and Fate of Methylation in tRNA
2018-12
[24]
논문
Surpassing limits of static RNA modification analysis with dynamic NAIL-MS
2019-03
[25]
논문
Naturally occurring modified ribonucleosides
2020-09
[26]
논문
The chemical diversity of RNA modifications
2019-04
[27]
논문
Epitranscriptomic regulation of viral replication
2017-04
[28]
논문
N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability
2014-01
[29]
논문
Stem cells. m6A mRNA methylation facilitates resolution of naïve pluripotency toward differentiation
2015-02
[30]
논문
Converting nonsense codons into sense codons by targeted pseudouridylation
2011-06
[31]
논문
5-methylcytosine promotes mRNA export - NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m5C reader
2017-05
[32]
논문
Missense mutation in pseudouridine synthase 1 (PUS1) causes mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia (MLASA)
2004-06
[33]
논문
X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions
1998-05
[34]
논문
Messenger RNA modifications: Form, distribution, and function
2016-06
[35]
논문
Emerging roles of tRNA in adaptive translation, signalling dynamics and disease
2015-02
[36]
논문
tRNA Modifications: Impact on Structure and Thermal Adaptation
2017-04
[37]
논문
tRNA's wobble decoding of the genome: 40 years of modification
2007-02
[38]
논문
Tuning the ribosome: The influence of rRNA modification on eukaryotic ribosome biogenesis and function
2017-09
[39]
서적
Chemical Modifications of Ribosomal RNA
https://doi.org/10.1[...]
Springer US
2022
[40]
논문
Regulation and Function of RNA Pseudouridylation in Human Cells
2020-11-23
[41]
논문
Regulation and Function of RNA Pseudouridylation in Human Cells
2020-11-23
[42]
논문
RNA editing in trypanosomes
1994-04
[43]
논문
Mechanism and evolution of RNA editing in kinetoplastida
1996-06
[44]
논문
The mechanism of U insertion/deletion RNA editing in kinetoplastid mitochondria
1997-10
[45]
논문
A model for RNA editing in kinetoplastid mitochondria: "guide" RNA molecules transcribed from maxicircle DNA provide the edited information
1990-01
[46]
논문
RNA editing: getting U into RNA
1997-05
[47]
논문
Sense from nonsense: RNA editing in mitochondria of kinetoplastid protozoa and slime molds
1995-06
[48]
논문
RNA editing in mitochondrial mRNA of trypanosomatids
1991-02
[49]
서적
Modification and Editing of RNA
ASM Press
[50]
논문
RNA editing in plant mitochondria—connecting RNA target sequences and acting proteins
2014-11
[51]
논문
RNA editing in plants: Machinery and flexibility of site recognition
2015-09
[52]
논문
Functions and regulation of RNA editing by ADAR deaminases
2010
[53]
논문
The dynamic epitranscriptome: A to I editing modulates genetic information
2016-03
[54]
논문
Rapid and dynamic transcriptome regulation by RNA editing and RNA modifications
2016-04
[55]
논문
Inosine induces context-dependent recoding and translational stalling
2019-01
[56]
논문
RADAR: a rigorously annotated database of A-to-I RNA editing
2014-01
[57]
논문
Spatio-temporal profiling of Filamin A RNA-editing reveals ADAR preferences and high editing levels outside neuronal tissues
2013-10
[58]
논문
Adenosine to Inosine editing frequency controlled by splicing efficiency
2016-07
[59]
논문
A high resolution A-to-I editing map in the mouse identifies editing events controlled by pre-mRNA splicing
2019-09
[60]
논문
ADAR-deficiency perturbs the global splicing landscape in mouse tissues
2020-08
[61]
논문
Cis- and trans-regulations of pre-mRNA splicing by RNA editing enzymes influence cancer development
2020-02
[62]
논문
RNA editing in the Wilms' tumor susceptibility gene, WT1
1994-03
[63]
논문
Editing of hnRNP K protein mRNA in colorectal adenocarcinoma and surrounding mucosa
2006-02
[64]
논문
Alternative splicing and extensive RNA editing of human TPH2 transcripts
2010-01
[65]
논문
RNA editing in plant organelles. Why make it easy?
2011-08
[66]
논문
APOBEC3A is implicated in a novel class of G-to-A mRNA editing in WT1 transcripts
[67]
논문
RNA editing in plant mitochondria
1989-10
[68]
논문
RNA editing in wheat mitochondria results in the conservation of protein sequences
1989-10
[69]
논문
RNA editing in plant mitochondria
1989-12
[70]
논문
Editing of a chloroplast mRNA by creation of an initiation codon
1991-09
[71]
논문
RNA editing gives a new meaning to the genetic information in mitochondria and chloroplasts
1993-03
[72]
논문
Regenerating good sense: RNA editing and trans splicing in plant mitochondria
1992-09
[73]
논문
RNA editing in plant organelles
[74]
논문
RNA editing in bryophytes and a molecular phylogeny of land plants
1996-03
[75]
논문
Occurrence of plastid RNA editing in all major lineages of land plants
1997-06
[76]
논문
Editing and import: strategies for providing plant mitochondria with a complete set of functional transfer RNAs
[77]
논문
Identification of critical nucleotide positions for plastid RNA editing site recognition
1997-10
[78]
논문
RNA editing in plant mitochondria and chloroplasts
1993-01
[79]
서적
Modification and Editing of RNA
ASM Press
[80]
논문
RNA editing in plants and its evolution
2013
[81]
논문
Pentatricopeptide repeat proteins in plants
2014
[82]
논문
Comprehensive high-resolution analysis of the role of an Arabidopsis gene family in RNA editing
2013-06
[83]
서적
Modification and Editing of RNA
ASM Press
[84]
논문
The Sendai virus P gene expresses both an essential protein and an inhibitor of RNA synthesis by shuffling modules via mRNA editing
1991-10
[85]
논문
Editing on the genomic RNA of human hepatitis delta virus
1992-08
[86]
서적
Modification and Editing of RNA
ASM Press
[87]
논문
Dynamics of Human and Viral RNA Methylation during Zika Virus Infection
2016-11
[88]
서적
Modification and Editing of RNA
ASM Press
[89]
논문
Escherichia coli cytidine deaminase provides a molecular model for ApoB RNA editing and a mechanism for RNA substrate recognition
1998-01
[90]
논문
On the evolution of RNA editing
1993-08
[91]
논문
Predicted editing of additional transfer RNAs in Acanthamoeba castellanii mitochondria
1993-09
[92]
서적
Modification and Editing of RNA
ASM Press
[93]
논문
Does constructive neutral evolution play an important role in the origin of cellular complexity? Making sense of the origins and uses of biological complexity
2011-05
[94]
논문
On the possibility of constructive neutral evolution
1999-08
[95]
논문
Toward the therapeutic editing of mutated RNA sequences
1995-08
[96]
논문
Correction of mutations within the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator by site-directed RNA editing
2013-11
[97]
논문
RNA editing with CRISPR-Cas13
2017-11
[98]
뉴스
Neuroscientists expand CRISPR toolkit with new, compact Cas7-11 enzyme
https://phys.org/new[...]
2022-06-22
[99]
논문
Structure and engineering of the type III-E CRISPR-Cas7-11 effector complex
2022-06
[100]
논문
Programmable RNA targeting with the single-protein CRISPR effector Cas7-11
2021-09
[101]
뉴스
Watch out, CRISPR. The RNA editing race is on
https://cen.acs.org/[...]
2019-03-25
[102]
논문
The pivotal regulatory landscape of RNA modifications
2013
[103]
논문
Mapping recently identified nucleotide variants in the genome and transcriptome
2012-11
[104]
논문
The dynamic epitranscriptome: N6-methyladenosine and gene expression control
2014-05
본 사이트는 AI가 위키백과와 뉴스 기사,정부 간행물,학술 논문등을 바탕으로 정보를 가공하여 제공하는 백과사전형 서비스입니다.
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