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TNF 억제제

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목차

1. 개요

TNF 억제제는 종양 괴사 인자(TNF)의 효과를 억제하는 약물로, 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타너셉트 등이 있다. 작용 기전은 TNF에 결합하는 단클론 항체, TNF 수용체 융합 단백질, 또는 저분자 화합물 등을 이용한다. TNF 억제제는 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 등의 치료에 사용되며, 기회 감염, 탈수초성 질환, 역설적 건선 등의 부작용이 나타날 수 있다. 초기 연구에서는 패혈증 치료제로 개발되었으나, 류마티스 관절염 치료에 효과가 입증되어 생물학적 치료제로 사용되고 있다.

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TNF 억제제
약물 정보
ATC 코드L04AB01 (에타너셉트)
L04AB02 (인플릭시맙)
L04AB04 (아달리무맙)
L04AB05 (골리무맙)
작용 기전종양 괴사 인자 (TNF) 차단
판매에타너셉트: 135억 미국 달러
아달리무맙: 220억 미국 달러
적응증류마티스 관절염
강직성 척추염
건선
크론병
궤양성 대장염
건선성 관절염
소아 특발성 관절염
화농성 한선염
부작용감염 위험 증가
결핵 재활성화
악성 종양 위험 증가 (드물게)
주사 부위 반응
자율면역 질환 유발 (드물게)
탈수초 질환 악화 (드물게)
심부전 악화 (드물게)

2. 작용 기전 및 종류

인플릭시맙,[57] 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 고리무맙 등의 단클론 항체나, 에타너셉트와 같은 순환 수용체 융합단백질을 이용하여 TNF의 효과를 억제시킬 수 있다.

탈리도마이드와 그 유도체인 레날리도마이드와 포말리도마이드도 TNF에 대한 활성을 보인다.

가장 임상적으로 유용한 TNF 억제제는 단클론 항체긴 하지만, 잔틴 유도체[58] (예: 펜톡시필린)[59]나 부프로피온과 같은 비교적 단순한 분자들도 일부가 임상적으로 유용하게 쓰이기도 한다.[60]

(R)-DOI, TCB-2, LSD, LA-SS-Az 등의 여러 5-HT2A 작용제인 환각제는 의도치 않게 TNF의 강력한 억제제로 작용하는 것이 알려져 있다. 이 중에서도 DOI가 가장 활성이 커 피코몰 범위에서도 TNF 억제 효과를 내며, 이는 환각제로서의 활성보다 더 강력한 수준이다.[61][62][63]

2. 1. 단클론 항체

인플릭시맙,[57][4] 아달리무맙,[4] 세르톨리주맙 페골,[4] 골리무맙[4] 등은 단클론 항체로, TNF에 특이적으로 결합하여 TNF의 활성을 중화시킨다.

2. 2. 융합 단백질

에타너셉트와 같은 순환 수용체 융합단백질은 TNF 수용체와 면역글로불린의 Fc 부분을 결합시킨 형태로, TNF와 결합하여 TNF의 활성을 억제한다.[57][4]

2. 3. 저분자 화합물

탈리도마이드와 그 유도체인 레날리도마이드, 포말리도마이드는 TNF에 대한 활성을 보인다.[57][58] 잔틴 유도체[5] (예: 펜톡시필린)[6]나 부프로피온과 같은 비교적 단순한 분자들도 TNF 억제제로 작용하여 임상적으로 유용하게 쓰인다.[7][60] (''R'')-DOI, TCB-2, LSD 및 LA-SS-Az를 포함한 여러 5-HT2A 작용제 환각제가 예상외로 강력한 TNF 억제제로 작용하는 것으로 밝혀졌으며, DOI가 가장 활성이 높아 피코몰 범위에서 TNF 억제를 보여 환각제로서의 작용보다 한 단계 더 강력하다.[8][9][10][61][62][63]

2. 4. 기타

5-HT2A 작용제인 환각제 (DOI, TCB-2, LSD, LA-SS-Az 등)는 TNF의 강력한 억제제로 작용한다.[61][62][63] 이 중에서도 DOI가 가장 활성이 커 피코몰 범위에서도 TNF 억제 효과를 보이며, 이는 환각제로서의 활성보다 더 강력하다.[8][9][10]

커큐민,[39][40][41][42] 카테킨, 칸나비디올,[43] 티모퀴논[47][48][49][50]과 같은 여러 자연 화합물도 TNF 또는 TNF의 효과를 억제한다. 5-HT2A 수용체 효능제 또한 TNF-α에 대한 강력한 억제 효과를 보이며, 여기에는 많은 버섯 종에서 발견되는 사이로시빈이 포함된다.[45][46]

3. 임상적 적용

3. 1. 류마티스 관절염

콜리아스와 동료들이 형질전환 동물 모델을 이용한 연구에서 종양 괴사 인자(TNF)가 류마티스 관절염 발달에 핵심적인 역할을 한다는 것을 입증했다.[11][12] 류마티스 관절염 환자의 활액과 활막 모두에서 TNF 수치가 상승하며, 이는 활막 세포가 금속 단백분해 효소와 콜라게나아제를 생성하도록 신호를 보내 국소 염증을 유발한다.[13] 마크 펠드만과 라빈더 N. 마이니는 류마티스 관절염에서 항-TNF 약물의 임상 적용을 입증하여 2003년 래스커상을 수상했다.[14] 항-TNF 화합물은 비정상적인 B 세포 활성을 제거하는 데 도움이 된다.[15][16] 에타너셉트와 같은 특정 항-TNF 제제와 DMARD인 메토트렉세이트를 병용하는 요법은 류마티스 관절염 환자의 삶의 질을 개선하는 데 단독으로 약물을 사용하는 것보다 효과적이다.[13]

3. 2. 건선

영국 국립보건임상연구원(NICE)은 에타너셉트 및 아달리무맙과 같은 항-TNF 약물과 항-IL12/23 생물학적 치료제인 우스테키누맙을 사용하여 중증 건선을 치료하기 위한 지침을 발표했다.[18] PUVA 요법(PUVA 치료법), 메토트렉세이트, 사이클로스포린과 같은 보다 일반적인 전신 치료법이 실패하거나 내약성이 없는 경우, 이러한 새로운 생물학적 제제가 처방될 수 있다.[18] 인플릭시맙은 위에서 언급한 치료법이 실패하거나 내약성이 없는 경우 중증 판상 건선을 치료하는 데 사용될 수 있다.[18]

3. 3. 염증성 장 질환

영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 2010년에 심각한 크론병 치료를 위해 인플릭시맙과 아달리무맙 사용에 대한 지침을 발표했다.[19]

3. 4. 기타 질환

4. 부작용

4. 1. 기회 감염

TNF 억제제는 특정 기회 감염의 위험을 증가시킨다.[22] 미국 식품의약국(FDA)은 레지오넬라와 리스테리아에 의한 감염 위험에 대해 경고했다.[22] TNF 차단제를 복용하는 사람들은 특정 세균, 미코박테리아, 곰팡이, 바이러스 및 기생충 기회 병원체로 인해 입원 또는 사망으로 이어질 수 있는 심각한 감염이 발생할 위험이 증가한다.[22]

잠복 결핵균 감염 환자의 경우, TNF 억제제 치료를 시작한 직후 활동성 결핵이 발생할 수 있다.[23] TNF 억제제를 처방하기 전에 의사는 환자를 대상으로 잠복 결핵 검사를 실시해야 한다. 항-TNF 단클론 항체 생물의약품인 인플릭시맙, 골리무맙, 세르톨리주맙, 아달리무맙과 융합 단백질 에타너셉트는 모두 현재 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 사용되고 있으며, 환자는 잠복 결핵 감염 여부를 평가받아야 하고, 감염이 발견될 경우 해당 약물 치료를 시작하기 전에 예방 치료를 시작해야 한다는 경고가 있다.

4. 2. 진균 감염

2008년 9월 4일, 미국 (FDA)은 종양 괴사 인자(TNF) 억제제를 투여받는 환자가 폐 및 전신 히스토플라스마증, 콕시디오이데스증, 블라스토미세스증과 같은 기회성 진균 감염의 위험이 증가한다는 경고를 발표했다.[24] FDA는 병원체가 확인될 때까지 위험에 처한 모든 환자에게 특정 상황에서 경험적 항진균 치료를 고려하도록 임상의들에게 권고했다.[24] 최근 연구에 따르면 항-TNFα 제제는 내생적 및 기회적 침습성 진균 감염의 감염 위험 증가와 관련이 있으며, 특히 기저 질환의 전반적인 치료 과정 후반에 투여되거나, 세포 독성 또는 증강 면역 억제 요법을 병용하는 젊은 환자에게서 더 두드러지게 나타났다.[25]

4. 3. 탈수초성 질환

레네르셉트를 이용한 다발성 경화증(MS) 치료 무작위 대조 시험에서 약물 투여군이 그렇지 않은 군보다 질병의 악화 및 조기 악화가 더 많았다.[26][27] 항-TNF-알파 제제가 일부 환자에서 새로운 다발성 경화증이나 기타 탈수초성 질환을 유발할 수 있다는 증례 보고도 발표되었다.[27] 2018년에는 에타너셉트 복용 후 다발성 경화증이 발생한 이탈리아 남성에 대한 증례 보고서가 나왔으며, 문헌 검토 결과 항-TNF 약물 투여 시작 후 탈수초성 질환이 발생한 다른 34건의 사례가 확인되었다.[28] 따라서 항-TNF-알파 약물은 다발성 경화증 환자에게 금기이며, 미국 피부과학회는 다발성 경화증이 있는 1차 친족이 있는 사람에게는 사용을 피할 것을 권장한다.[29][27]

아달리무맙,[30][31] 펨브롤리주맙,[32] 니볼루맙, 인플릭시맙과 같은 다른 여러 단클론 항체가 부작용으로 다발성 경화증을 유발하는 것으로 보고되었다.[33][34][27]

항-TNF 관련 탈수초화의 위험은 다발성 경화증의 유전자 변이와 관련이 없다. 일부 연구에서 항-TNF 유도 탈수초화 환자의 70%에서 다발성 경화증과의 임상적 차이가 있었다. 탈수초화 증상은 코르티코스테로이드, 정맥 내 면역 글로불린 또는 혈장 교환으로 해결되지 않으며, 다발성 경화증 치료가 항-TNF 유도 탈수초화에 효과적인지는 불분명하다.[35]

4. 4. 역설적 건선

TNF-α 억제제는 안전성이 우수함에도 불구하고, 역설적 건선 발생이 흔하게 나타나는 부작용 중 하나이다.[36][37][38] 역설적 건선은 기존에 건선 병력이 있거나 없는 환자에서, 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타너셉트와 같은 TNF-α 억제제를 투여받는 동안 건선 병변이 발생하거나 기존의 건선 병변이 악화되는 현상으로 정의된다.[36][37][38] TNF-α 억제제에 의해 유발된 역설적 건선의 첫 번째 사례는 염증성 장 질환 환자에서 보고되었다.[36][37][38] 이후, IBD 환자군과 류마티스 관절염과 같은 다른 만성 면역 매개 염증성 질환을 앓는 환자에서 보고 사례가 증가했다.[36][37][38] 이러한 증가는 TNF-α 억제제의 사용 증가와 긍정적인 상관관계를 보였다.[36][37][38] 관찰 연구에서 보고된 역설적 건선 발생률은 2%에서 5% 사이이며, 여성 환자에서 더 높은 발생률이 관찰되었다.[36][37][38] 유도 요법 시작부터 건선 병변 발생까지의 시간은 며칠에서 몇 달까지 다양할 수 있다.[36][37][38]

4. 5. 기타 부작용

5. 역사

초기 실험에서는 종양 괴사 인자(TNF)가 세균성 패혈증의 발병과 관련이 있다고 여겨졌다.[51][52] 1985년, TNF-알파에 대한 다클론 항체를 사용한 최초의 전임상 연구에서 항-TNF 항체가 쥐를 패혈증으로부터 보호한다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 후속적인 패혈증 환자를 대상으로 한 임상 시험에서는 유의미한 효과가 나타나지 않았다. 1991년, 과발현된 인간 TNF의 형질전환 마우스 모델 연구를 통해 TNF가 다발성 관절염 발생에 인과 관계가 있으며, 항-TNF 치료가 인간 관절염에 효과적일 수 있다는 전임상적 근거가 제시되었다.[11] 이는 이후 임상 시험에서 확인되었으며[53], 류마티스 관절염에 대한 최초의 생물학적 치료제 개발로 이어졌다.

6. 한국에서의 TNF 억제제 사용 현황 및 정책

참조

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