에타너셉트

1. 개요

에타너셉트는 자가면역질환 치료에 사용되는 약물로, 종양 괴사 인자(TNF)의 작용을 억제하는 TNF 억제제이다. 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 판형 건선 등 다양한 질환에 사용 승인을 받았으며, 미국, 유럽 연합, 일본 등에서 사용된다. 에타너셉트는 주사 부위 반응, 감염 위험 증가, 심각한 부작용 등의 부작용이 있을 수 있으며, 2008년에는 중증 감염 사례로 인해 블랙박스 경고문이 추가되었다. 1989년 특허 출원되었으며, 현재 바이오시밀러가 개발되어 판매되고 있다.

2. 의학적 사용

에타너셉트는 미국과 유럽 연합에서 여러 질환의 치료에 사용 승인을 받았다. 미국에서는 1998년 류마티스 관절염 치료제로 처음 승인된 이후, 소아 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 판형 건선 등에 대한 적응증을 획득했다. 유럽 연합에서도 비슷한 적응증을 가지고 있으며, 소아 특발성 관절염, 축성 척추관절염, 판상 건선 등 다양한 질환 치료에 사용된다.

2.1. 대한민국

제공된 원본 소스에는 대한민국에서의 에타너셉트 사용에 대한 정보가 명시되어 있지 않다. 따라서 해당 섹션에는 내용을 작성할 수 없다.

2.2. 미국

미국에서 에타너셉트는 다음과 같은 질환에 대해 적응증을 가지고 있다.

* 류마티스 관절염 (1998년 11월 승인)
* 다관절 소아 류마티스 관절염 (1999년 5월 승인)
* 건선성 관절염 (2002년 1월 승인)
* 강직성 척추염 (2003년 7월 승인)
* 판형 건선 (2004년 4월 승인)

2.3. 유럽 연합

유럽연합에서 에타너셉트는 다음과 같은 질환의 치료에 쓰인다.

* 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염
* 중증의 활동성 및 진행성 류마티스 관절염
* 소아 특발성 관절염
* 소아 및 청소년의 (류마티스인자 양성 또는 음성인) 다관절염과 확장성 소수 관절염
* 활동성 및 진행성 건선성 관절염
* 골부착부염 관련 관절염
* 축성 척추관절염
* 중증의 활동성 강직성 척추염
* 방사선 영상에서 확인되지 않는 중증의 축성 척추관절염
* 중등도에서 중증의 판상 건선
* 중증의 만성 판상 건선

2.4. 기타 용도 (미승인)

미국의 의사 에드워드 토비니크는 뇌졸중과 뇌 손상 후 만성 신경 기능 장애를 치료하기 위해 에타너셉트를 사용하려 시도했으며, 미국 및 해외 특허를 발행했다. Science-Based Medicine에 글을 기고한 스티븐 노벨라는 "의사가 자신의 역량과 전문 분야 밖에서 진료하는 것은 비윤리적"이라고 말했다. 토비니크는 이에 대응하여 노벨라를 고소했지만 패소했다. 이 치료법에 대해 미국 신경학회는 "효과를 판단할 증거가 불충분하며, 이 치료가 부작용과 높은 비용을 수반할 수 있다"고 권고한다.

에타너셉트는 많은 질환의 치료제로 연구 중이며, 그 중에는 혈관염 증후군이 포함되지만, 다발혈관염성 육아종증에는 무효였다.

3. 부작용

2008년 5월 2일, 미국 식품의약국(FDA)은 약물 관련 중증 감염 사례들 때문에 에타너셉트에 블랙박스 경고문을 추가했다. 잠복감염과 B형 간염의 재활성화 등으로 인한 중증 감염과 패혈증, 그리고 그로 인한 사망 사례가 보고되었다.

주사 부위 반응으로 발적 및 통증과 같은 증상은 흔하며, 약 11.4%의 사례에서 발생한다.

면역억제제이므로 특히 결핵 등 감염증의 위험이 높아진다.

* B형 간염: 활동성인 것은 물론, 건강 보균자도 재발하는 경우가 있다.
* C형 간염: B형 간염과 마찬가지로 악화·재발이 관찰될 수 있다.
* 폐렴, 기관지염
* 결핵: 가장 유의해야 할 질환이다. 에타너셉트 치료 전에 QFT 검사 등으로 검사를 실시하는 것이 권장된다.

심각한 부작용은 다음과 같다.

4. 작용 기전

에타너셉트는 종양 괴사 인자 (TNF)의 효과를 감소시키는 TNF 억제제로, TNF에 결합하는 유인 수용체(미끼 수용체)로 기능한다. TNF-α와 TNF-β 모두에 결합하여 TNF 수용체로의 신호 전달을 억제한다.

TNFα는 림프구와 대식세포가 만들어내는 사이토카인으로, 염증 부위로 더 많은 백혈구를 동원하여 염증을 개시하고 증폭하는 분자 기전을 통해 면역 반응을 매개한다. 에타너셉트는 이 작용을 억제하여 염증 반응을 감소시키며, 이는 특히 자가면역질환 치료에 유용하다.

TNF 수용체에는 두 가지 유형이 있다. 하나는 다른 사이토카인을 방출하여 TNF에 반응하는 백혈구에 내장된 것이고, 다른 하나는 TNF를 비활성화하고 면역 반응을 무디게 하는 '가용성' TNF 수용체이다. 또한, TNF 수용체는 사실상 모든 유핵 세포의 표면에서 발견된다(적혈구는 핵이 없으므로 표면에 TNF 수용체를 포함하지 않는다). 에타너셉트는 자연적으로 발생하는 가용성 TNF 수용체의 억제 효과를 모방하지만, 단순한 TNF 수용체가 아닌 융합 단백질이기 때문에 혈류 내 반감기가 상당히 연장되어 자연적으로 발생하는 가용성 TNF 수용체보다 더 강력하고 오래 지속되는 생물학적 효과를 나타낸다는 차이점이 있다.

5. 구조

에타너셉트는 자연적으로 발생하는 인간 75킬로달톤 가용성 TNF 수용체 두 개를 IgG1의 Fc 부분에 연결하여 만든, 인공적으로 설계된 이량체 융합 단백질이다. 에타너셉트는 6개의 N-글리칸, 최대 14개의 O-글리칸 및 29개의 이황화물 다리 구조를 포함하는 복잡한 분자이다.

유전자 재조합을 통해 인간 가용성 TNF 수용체 (75kDa)와 IgG의 Fc 영역을 결합시켰다.

6. 역사

에타너셉트 관련 첫 번째 특허는 1989년 9월 이뮤넥스에 의해 출원되었다. 이 융합 단백질은 당시 텍사스 사우스웨스턴 의과대학의 연구원이었던 브루스 A. 뷰틀러와 동료들이 개발했으며, 1995년 특허를 취득하여 이뮤넥스에 권리를 라이선스했다. 매사추세츠 종합 병원의 브라이언 시드가 개발한 융합 단백질 기술에 대한 또 다른 특허는 1997년 이뮤넥스에 라이선스되었다.

에타너셉트는 1998년 11월 미국에서 사용 승인을 받았고, 2000년 2월에는 유럽 연합에서 사용 승인을 받았다. 에타너셉트는 TNF-α에 대한 단클론 항체인 인플릭시맙 직후(1998년)에 출시되었다.

에타너셉트는 이합체이며, 이합체인 것이 에타너셉트의 유효성에 필요하다. 초기 연구에서는 단량체를 사용했지만 충분한 효과를 얻지 못했다.

7. 사회와 문화

에타너셉트는 사회와 문화, 특히 경제, 특허, 바이오시밀러 개발 측면에서 주목받고 있다.

7.1. 경제

에타너셉트의 미국 소매 가격은 시간이 지남에 따라 상승했다. 2008년 에타너셉트의 비용은 한 달에 1500USD, 1년에 18000USD였다. 2011년까지 그 비용은 연간 20000USD를 초과했다. 2013년 국제 건강 보험 연맹(IFHP)의 조사에 따르면 에타너셉트의 평균 미국 비용은 한 달에 2225USD, 1년에 26700USD였다. IFHP 보고서는 또한 다양한 미국 건강 보험에 청구되는 가격이 25번째 백분위수에서 한 달에 1946USD에서 95번째 백분위수에서 한 달에 4006USD로 크게 다르다는 것을 발견했다.

에타너셉트는 다른 국가보다 미국에서 더 비싸다. 2013년 기준, 조사 대상 국가의 평균 월별 비용은 스위스에서 1017USD, 캐나다에서 1646USD였으며, 미국은 평균 월별 비용이 2225USD였다.

암젠(Amgen)은 미국과 캐나다 내에서 에타너셉트를 판매하고, 화이자(Pfizer)는 미국과 캐나다 외에서 해당 약품을 판매한다. 2010년 미국과 캐나다 내 매출은 3500였다. 같은 해 미국과 캐나다 외 에타너셉트 판매량은 3300였다.

7.2. 특허

에타너셉트의 특허는 2012년 10월에 만료될 예정이었지만, 미국에서는 추가로 16년간의 독점권을 부여하는 두 번째 특허가 승인되었다.

연장 전에는 제네릭 의약품 출시는 어려울 것으로 보였다. 에타너셉트는 생물학적 제제이므로 화학 제제에 적용되는 법률과 다른 법률이 적용된다. 많은 국가에서 제네릭 생물학적 제제의 제조를 허용하지 않는다. 그러나 유럽 연합과 미국(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ 2009년 생물학적 제제 가격 경쟁 및 혁신법)은 제네릭 생물학적 제제(바이오시밀러)를 승인하는 시스템을 갖추고 있으며, 이는 "필수 임상 시험 및 정기 검토"를 요구한다.

2013년 4월, 인도의 주요 제약 회사인 Cipla는 류마티스 질환 치료를 위해 에타셉트의 첫 번째 바이오시밀러를 에타셉트라는 브랜드 이름으로 인도에서 출시한다고 발표했다.

7.3. 바이오시밀러

삼성바이오에피스의 에타너셉트 바이오시밀러인 베네팔리(Benepali)가 2016년 1월 유럽 연합에서 사용 승인을 받았다.

2017년 2월, 리프미어(Lifmior)가 유럽 연합에서 사용 승인을 받았으나, 2020년 2월 시장에서 철수되었다.

2017년 6월, 에렐지(Erelzi)가 유럽 연합에서 사용 승인을 받았다.

2019년 3월, YLB113 (YL 바이오로직스의 에타너셉트 바이오시밀러)가 일본에서 승인되었다.

2019년 4월, 에티코보(Eticovo)가 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

2020년 5월, 네펙스토(Nepexto)가 유럽 연합에서 사용 승인을 받았다.

2020년 10월, 림티(Rymti)와 에테라(Etera)가 오스트레일리아에서 의료용으로 승인되었다.