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Z형 DNA

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목차

1. 개요

Z형 DNA는 DNA의 한 형태로, 1970년대에 처음 발견되었다. B형 DNA와 달리 왼나선 구조를 가지며, 퓨린과 피리미딘 염기가 교대로 배열된 특정 DNA 서열에서 형성된다. Z형 DNA는 전사 조절, 유전적 불안정성, 면역 반응과 관련이 있으며, 알츠하이머병 및 전신 홍반 루푸스와 같은 질병과 연관되어 연구되고 있다.

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Z형 DNA
개요
Z-DNA의 구조
Z-DNA의 구조
유형DNA 구조
발견자알렉산더 리치
상세 정보
구조이중 나선
염기쌍구불구불한 왼쪽 나선
특징지그재그 형태
주요 홈평평하고 불분명함
마이너 홈좁고 깊음
염기쌍 당 회전-9° ~ -12°
염기쌍 당 이동0.7 nm
반복 단위2개의 염기쌍
일반적인 발생 조건높은 염 농도, 메틸화된 DNA, 교대 퓨린-피리미딘 서열
추가 정보
기능유전자 발현 조절, 바이러스 방어, DNA 손상 복구
관련 질병자가면역 질환, 암
연구 분야구조 생물학, 분자 생물학, 유전체학

2. 역사

Z형 DNA는 1970년대 초 로버트 웰스와 동료들이 특정 반복 서열을 가진 DNA가 일반적인 B형 DNA와 다른 구조적 특징을 보인다는 관찰을 통해 처음으로 그 존재 가능성이 제기되었다.[1][42] 이후 폴(Pohl)과 조빈(Jovin)은 높은 염 농도 조건에서 구아닌-시토신 반복 서열 DNA의 원형 이색성 스펙트럼이 크게 변하는 것을 발견하고, 이것이 B형 DNA에서 Z형 DNA로 구조가 전환되기 때문임을 밝혔다.[2][43][3][44]

Z형 DNA의 구체적인 3차원 구조는 1979년 MIT의 앤드루 H. J. 왕과 알렉산더 리치 연구팀이 X선 결정학을 이용하여 d(CG)3 서열의 구조를 분석함으로써 처음으로 규명되었다.[4][45] 이 연구를 통해 Z형 DNA가 왓슨-크릭 염기쌍을 유지하면서 왼손잡이 방향으로 꼬인 이중 나선 구조임이 밝혀졌다.

후속 연구를 통해 B형 DNA와 Z형 DNA가 연결되는 지점인 B-Z 접합부의 구조가 2005년에 밝혀졌으며[5][46], 이는 세포 내에서 Z형 DNA의 역할을 이해하는 데 중요한 단서를 제공했다. 또한, RNA에서도 이와 유사한 왼손잡이 나선 구조인 Z-RNA가 존재할 수 있음이 1984년에 보고되었고[7][47], 그 구조도 2007년에 규명되었다.[6][48]

2. 1. Z-DNA의 발견

Z형 DNA는 처음에 로버트 웰스와 동료들이 이노신과 시토신이 반복되는 고분자 구조 연구를 통해 제안했다.[1][42] 그들은 이 DNA가 일반적인 DNA와 다른 "역" 원형 이색성 스펙트럼을 보이는 것을 관찰하고, 두 가닥이 왼손잡이 방식으로 감겨 있다고 초기에 해석했다.

Z형 DNA와 더 일반적인 B형 DNA 사이의 관계는 폴(Pohl)과 조빈(Jovin)의 연구를 통해 밝혀졌다.[2][43] 그들은 구아닌-시토신 염기 서열이 반복되는 DNA(poly(dG-dC))의 자외선 원형 이색성 스펙트럼이 4 M의 염화 나트륨 용액 속에서 거의 반전되는 현상을 발견했다. 이러한 스펙트럼 변화가 B형 DNA 구조에서 Z형 DNA 구조로 전환되기 때문에 나타나는 것임은 용액 상태와 결정 상태에서의 라만 스펙트럼 분석을 통해 확인되었다.[3][44]

Z형 DNA의 구체적인 3차원 구조는 1979년 MIT의 앤드루 H. J. 왕, 알렉산더 리치 연구팀이 X선 결정학을 이용하여 처음으로 규명했다.[4][45] 그들은 자기 상보적인 짧은 DNA 조각(d(CG)3)의 단결정 구조를 분석하여, Z형 DNA가 왓슨-크릭 염기쌍 결합을 유지하면서 두 개의 평행 반대 가닥이 왼손잡이 방향으로 꼬인 이중 나선 구조임을 밝혔다. 이는 DNA 단편의 구조가 밝혀진 최초의 단결정 X선 구조 분석 사례이기도 했다.[45]

이후 2005년에는 B형 DNA와 Z형 DNA가 연결되는 지점인 B-Z 접합부의 구조가 결정화되면서[5][46], 세포 내에서 Z형 DNA가 어떤 역할을 할 수 있는지 이해하는 데 중요한 단서를 제공했다. 세포 내 유전체에서 Z형 DNA 부분이 형성될 때는 필연적으로 양 끝에 일반적인 B형 DNA와 연결되는 B-Z 접합부가 존재해야 한다.

2. 2. B-Z 접합부 연구

Z형 DNA와 더 일반적인 B형 DNA 간의 관계는 폴(Pohl)과 조빈(Jovin)의 연구를 통해 밝혀졌다.[2][43] 그들은 구아닌-시토신 중합체(poly(dG-dC))의 원편광 이색성(CD) 스펙트럼이 4 M 염화 나트륨 용액에서 거의 반전되는 것을 관찰했다. 이러한 스펙트럼 변화가 B형 DNA에서 Z형 DNA로의 전환 때문이라는 것은 용액과 결정의 라만 스펙트럼 분석을 통해 확인되었다.[3][44]

세포 내에서 Z형 DNA가 형성될 때는 필연적으로 유전체(게놈)의 나머지 부분을 구성하는 B형 DNA와의 연결 지점이 필요하다. 이 연결 지점을 B-Z 접합부(B-Z junction)라고 부른다. Z형 DNA 단편의 양쪽 끝에는 이러한 B-Z 접합부가 존재해야 한다.

2005년에는 B-DNA와 Z-DNA 사이의 접합부, 즉 B-Z 접합부의 결정 구조를 밝히는 데 성공했다.[5][46] 이 연구는 Z형 DNA가 세포 내에서 어떤 역할을 수행하는지에 대한 이해를 높이는 데 중요한 기여를 했다.

2. 3. Z-RNA 연구

RNA에서도 A-RNA 이중 나선 구조가 왼손잡이 나선 구조인 Z-RNA로 변환될 수 있다는 사실이 1984년에 처음 보고되었다.[7][47] 이후 2007년에는 Z-RNA의 결정 구조가 규명되었으며,[6][48] 이를 통해 Z-RNA가 A-RNA 이중 나선이 변형된 왼손잡이 나선 구조임이 확인되었다.[6]

3. 구조

Z-DNA는 일반적인 오른손 나선 형태의 B-DNA와는 상당히 다른 구조적 특징을 가진다. 가장 큰 차이점은 Z-DNA의 나선이 왼손잡이 방향으로 감겨 있다는 점이며, 두 개의 염기쌍을 단위로 하는 반복 구조를 가진다. 또한 A-DNA나 B-DNA와는 달리, 이중 나선의 표면에 형성되는 홈(groove) 중 주 홈(major groove)과 부 홈(minor groove)의 폭 차이가 거의 없다.

Z-DNA 구조의 형성은 일반적으로 에너지적으로 불리하지만, 특정 조건 하에서는 촉진될 수 있다. 예를 들어, 퓨린과 피리미딘 염기가 번갈아 나타나는 서열(특히 GC 반복 서열), DNA 가닥이 정상보다 덜 꼬인 상태인 음성 초나선 꼬임, 높은 농도의 염분이나 특정 양이온의 존재 등이 Z-DNA 형성을 유도할 수 있다 (이러한 조건들은 생체 내 환경과 유사한 37°C, pH 7.3–7.4에서도 관찰될 수 있다).[8][49]

Z-DNA는 B-DNA와 만나는 지점에서 독특한 구조적 경계인 B-Z 접합부(B-Z junction)를 형성할 수 있다. 이 접합부에서는 일부 염기쌍이 정상적인 나선 구조에서 벗어나 바깥쪽으로 돌출되는 특징적인 구조가 나타난다.[8][49]

그러나 Z-DNA는 세포 내에서 항상 안정적으로 존재하는 구조는 아니다. 오히려 특정 생물학적 활동에 의해 일시적으로 형성되었다가 빠르게 다시 B-DNA 형태로 돌아가는 역동적인 구조로 여겨진다. 이러한 일시적인 특성 때문에 Z-DNA의 정확한 생물학적 기능과 역할을 명확히 규명하는 데에는 어려움이 따른다.[9][50]

3. 1. 왼손잡이 나선 구조

Z-DNA는 오른손 나선 형태와 상당히 다르다. 실제로 Z-DNA는 주요 차이점을 설명하기 위해 B-DNA와 비교되는 경우가 많다. Z-DNA 나선은 왼손잡이이며, 두 염기쌍마다 반복되는 구조를 가지고 있다. A-DNA 및 B-DNA와 달리 주 홈(major groove)과 부 홈(minor groove)의 너비 차이가 거의 없다.

이 구조의 형성은 일반적으로 에너지적으로 불리하지만, 특정 조건에서는 이를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 퓨린–피리미딘 서열 교대(특히 poly(dGC)2), 음성 DNA 슈퍼코일링, 또는 고농도의 염과 일부 양이온 (모두 생리적 온도 37°C 및 pH 7.3–7.4에서) 등이 있다. Z-DNA는 B-DNA와 접합부("B-Z 접합부"라고 함)를 형성할 수 있으며, 이 구조는 염기쌍의 돌출을 포함한다.[49]

Z-DNA의 형태는 이중 나선의 안정적인 특징으로 존재하지 않기 때문에 연구하기 어려웠다. 대신, 생물학적 활동에 의해 가끔 유도된 다음 빠르게 사라지는 일시적인 구조이다.[50]

3. 2. 홈(Groove) 구조

Z-DNA는 B-DNA와 같은 일반적인 오른나선 이중 나선과는 구조적으로 상당한 차이를 보인다. 특히 홈(groove) 구조에서 뚜렷한 차이가 나타난다. B-DNA가 명확하게 구분되는 넓은 주홈과 좁은 부홈을 가지는 것과 달리, Z-DNA는 주홈과 부홈의 폭에 거의 차이가 없다.[8][49] 이는 Z-DNA의 독특한 왼나선 구조 및 2개의 염기쌍을 단위로 하는 반복 구조와 관련이 있다.

3. 3. B-Z 접합부

Z-DNA는 일반적인 오른나선 형태의 B-DNA와는 구조적으로 상당히 다르다. Z-DNA 나선은 왼손잡이 형태를 가지며, 특정 조건(예: 퓨린–피리미딘 염기의 반복 서열, 음성 DNA 슈퍼코일링, 높은 염 농도 등) 하에서 형성될 수 있다.

이렇게 구조가 다른 B-DNA와 Z-DNA가 만나는 지점에는 B-Z 접합부(B-Z junction)라고 불리는 독특한 구조가 형성될 수 있다.[8][49] 이 접합부의 가장 큰 특징 중 하나는, 두 DNA 형태가 전환되는 경계에서 염기쌍 일부가 정상적인 이중 나선 구조에서 벗어나 바깥쪽으로 돌출된다는 점이다.[8][49] 이는 위 그림에서도 확인할 수 있다.

Z-DNA 자체는 세포 내에서 항상 안정적으로 존재하는 구조라기보다는, 특정 생물학적 활동에 의해 일시적으로 유도되었다가 빠르게 다시 B-DNA 형태로 돌아가는 역동적인 특징을 가진다. 이러한 일시적인 특성 때문에 Z-DNA와 B-Z 접합부의 정확한 기능과 역할을 연구하는 데 어려움이 따른다.[9][50]

3. 4. Z-DNA 구조 예측

Z형 DNA 구조를 형성할 가능성을 예측하는 것은 가능하다. DNA 서열이 B형에서 Z형으로 전환될 경향을 예측하는 알고리즘인 ''ZHunt''는 1984년 MIT에서 P. 싱 호에 의해 개발되었다.[10][51] 이후 ''ZHunt'' 알고리즘은 트레이시 캠프, P. 크리스토프 챔프, 샌더 모리스, 제프리 M. 바가슨에 의해 게놈 전체에서 Z형 DNA의 분포를 파악하는 연구(게놈 전체 매핑)에 활용되었다(호가 주 연구자).[11][52]

3. 5. Z-DNA 형성 과정

1979년 Z-DNA가 발견되고 구조가 밝혀진 이후, 과학자들은 일반적인 B-DNA 구조에서 어떻게 Z-DNA 구조로 전환되는지에 대한 경로와 메커니즘에 대해 연구해왔다.[12][53] B-DNA에서 Z-DNA로 바뀌는 과정에서 원자 수준의 구체적인 변화는 오랫동안 알려지지 않았다.

2010년, Lee 등 연구팀은 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 B-DNA에서 Z-DNA로의 전환이 단계적으로 일어나는 경로가, 이전에 가정되었던 것처럼 전체가 한 번에 바뀌는 동시적 메커니즘보다 더 낮은 에너지 장벽을 가진다는 것을 계산적으로 확인했다.[13][54] 연구팀은 이 계산 결과를 실험적으로 검증할 필요가 있으며, 단일 분자 FRET (smFRET) 실험을 통해 검증될 수 있다고 언급했다.[13]

2018년, 마침내 smFRET 분석을 이용하여 B-DNA에서 Z-DNA로 전환되는 경로가 실험적으로 증명되었다.[14][55] 이 실험은 DNA 분자에 부착된 공여체와 수용체 형광 염료 사이의 에너지 전달 효율 변화를 측정하는 방식으로 진행되었다.[15][16] 형광체 사이의 거리 변화를 통해 DNA의 구조 변화를 정량적으로 파악할 수 있었다. 실험에서는 Z-DNA에 높은 친화성을 가진 인간 단백질 ADAR1의 Zα 도메인(hZαADAR1)을 다양한 농도로 사용하여 B-DNA에서 Z-DNA로의 전환을 유도했다.[17][14][56][55]

smFRET 분석 결과, 'B* 전이 상태'라는 중간 단계가 밝혀졌다. 이 상태는 hZαADAR1 단백질이 B-DNA 구조에 결합하여 축적되면서 안정화되는 것으로 나타났다.[14][55] B* 상태는 B-DNA와 Z-DNA 사이의 경계면(junction)에서 발생하는 높은 에너지를 피하게 해주어, B-DNA가 큰 에너지 소모 없이 Z-DNA 구조로 변화할 수 있도록 돕는다. 이 실험 결과는 2010년 Lee 등의 계산 결과와 일치하며, B-DNA에서 Z-DNA로의 전환이 단계적으로 진행되어 에너지 장벽을 낮춘다는 메커니즘을 뒷받침한다.[13][54]

또한, 이 연구는 Z-DNA 결합 단백질의 역할에 대한 기존의 이해를 수정했다. 이전에는 이 단백질이 이미 형성된 Z-DNA 구조를 안정화시키는 역할을 한다고 생각했지만, 실제로는 B-DNA가 단백질과 결합하여 형성된 B* 구조에서 Z-DNA로의 형성을 직접적으로 촉진하는 것으로 밝혀졌다.[14][55]

4. 생물학적 의의

Z형 DNA는 I형 인터페론 반응 조절과 같은 중요한 생물학적 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 역할은 유전성 대측성 색소 이상증 (Dyschromatosis symmetrica hereditaria, OMIM: 127400), 에카르디-구티에르 증후군 (Aicardi–Goutières syndrome, OMIM: 615010), 양측 선조체 괴사/근긴장이상증과 같은 희귀 유전 질환 연구를 통해 확인되었다.[18][57] 이 연구들은 DNA의 유전 정보가 염기 서열뿐만 아니라 3차원 구조, 즉 형태에 의해서도 결정될 수 있음을 시사한다.[18][57]

또한 Z형 DNA는 알츠하이머병[20][59] 및 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)[21][60]와 같은 질병과의 연관성도 보고되었다. 알츠하이머병의 진행에 따라 B형 DNA에서 Z형 DNA로의 구조 전환 가능성이 제기되었으며,[20][59] 전신성 홍반성 루푸스 환자에게서는 Z형 DNA에 대한 자가 항체가 발견되어 면역 반응 및 자가면역 질환과의 관련성을 나타낸다.[21][60]

4. 1. 전사 조절

Z-DNA는 일반적으로 전사 과정에서 발생하는 비틀림 변형을 완화하는 역할을 하는 것으로 여겨지며, 음성 초나선 형성과 관련이 있다.[5][22][46][61] DNA 초나선은 전사뿐만 아니라 복제 과정에도 관여하지만, Z-DNA의 형성은 주로 전사 속도와 더 밀접한 관련이 있다.[23][62]

인간 염색체 22에 대한 연구에서는 Z-DNA가 형성되는 영역과 핵인자 I (NFI)라는 전사 인자가 결합하는 프로모터 영역 사이에 상관관계가 있다는 사실이 밝혀졌다. 이는 일부 인간 유전자의 전사가 Z-DNA 형성 및 핵인자 I의 활성화에 의해 조절될 수 있음을 시사한다.[11][52]

프로모터 영역의 하류에 위치한 Z-DNA 서열은 전사를 촉진하는 것으로 나타났다. 특히 Z-DNA 서열이 프로모터 서열로부터 약 세 번의 나선 회전만큼 떨어진 위치에 있을 때 전사 활성 증가 효과가 가장 크게 나타난다. 또한, 미세구균 뉴클레아제를 이용한 가교 기술 연구에 따르면, Z-DNA는 뉴클레오솜을 잘 형성하지 않는 경향이 있다. 이 때문에 Z-DNA 형성 서열의 앞뒤로는 뉴클레오솜이 배치되지 않을 가능성이 높다.[24][63] 이러한 특성 때문에 Z-DNA가 뉴클레오솜의 배치 경계를 정하는 역할을 할 수 있다는 가설이 제기되었다. 뉴클레오솜의 배치는 전사 인자의 결합 가능성에 직접적인 영향을 미치므로, Z-DNA는 결과적으로 전사 속도를 조절하는 데 기여하는 것으로 생각된다.[24][63]

한편, RNA 중합 효소가 지나간 자리 뒤쪽에서 음성 초나선으로 인해 일시적으로 형성되는 Z-DNA는 유전적 불안정성을 증가시킬 수 있다. 이는 프로모터 근처에서 돌연변이가 발생할 가능성을 높이는 결과를 낳는다.[25][64] 예를 들어, ''대장균'' 연구에서는 Z-DNA 형성 서열을 포함하는 플라스미드 영역에서 유전자 결실이 자발적으로 일어나는 것이 관찰되었다.[26][65] 포유류 세포에서도 이러한 Z-DNA 형성 서열의 존재는 염색체의 이중 가닥 절단을 유발하여 큰 규모의 게놈 단편 결실을 일으킬 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 유전자 변형, 특히 결실과 염색체 전좌는 백혈병이나 림프종과 같은 암에서 관찰되는데, 암세포에서 발견되는 염색체 절단 부위가 Z-DNA 형성 서열 주변에 위치하는 경우가 많다.[25][64] 세균 플라스미드에서 관찰되는 작은 결실은 복제 슬립과 관련이 있는 반면, 포유류 세포에서 나타나는 더 큰 규모의 결실은 오류 발생 가능성이 높은 비상동 말단 연결 복구 과정에 의해 발생하는 것으로 여겨진다.[25][64][26][65]

4. 2. 유전적 불안정성

RNA 중합 효소의 경로 뒤에서 음성 초나선이 발생하는 과정에서 일시적으로 형성될 수 있는 Z-DNA는 활발한 전사 중에 만들어질 수 있다. 이렇게 형성된 Z-DNA는 유전적 불안정성을 증가시켜 프로모터 근처에서 돌연변이 유발 경향을 만드는 것으로 나타났다.[25][64]

''대장균''(''Escherichia coli'')에 대한 연구에서는 Z-DNA 형성 서열을 포함하는 플라스미드 영역에서 유전자 결실이 자발적으로 발생하는 것이 확인되었다.[26][65] 또한, 포유류 세포에서는 이러한 서열의 존재가 염색체의 이중 가닥 절단을 야기하고, 이로 인해 거대한 게놈 단편의 결실이 발생할 수 있음이 밝혀졌다.

이러한 유전자 결실과 같은 유전적 변형은 백혈병 및 림프종과 같은 암에서 관찰되는 염색체 전좌와 관련이 있다. 연구에 따르면, 종양 세포에서 발견되는 염색체 파괴 또는 절단 영역이 Z-DNA 형성 서열 주변에 위치하는 경우가 많다.[25][64] 다만, 유전적 불안정성이 발생하는 기전에는 차이가 있다. 세균 플라스미드에서 관찰되는 작은 결실은 복제 과정에서의 미끄러짐(복제 슬립)과 관련이 있는 반면, 포유류 세포에서 발생하는 더 큰 규모의 결실은 오류 발생 가능성이 높은 것으로 알려진 비상동 말단 연결 복구 과정에 의해 발생하는 것으로 여겨진다.[25][64][26][65]

4. 3. 면역 반응

Z형 DNA가 I형 인터페론 반응 조절에 관여한다는 생물학적 역할은 세 가지 희귀 멘델 질환 연구를 통해 확인되었다. 해당 질환은 색소이상성 대칭성 유전증(OMIM: 127400), 아카르디-구티에르 증후군(OMIM: 615010), 그리고 양측 선조체 괴사/근긴장이상증이다.[18][57] 이 질환들은 ADAR 효소의 돌연변이로 인해 발생한다. 특히, ADAR의 Zα 도메인 발현이 한쪽 복사본에서만 일어나는 가족의 전사체 분석 결과, DNA의 유전 정보가 염기 서열뿐만 아니라 그 형태에 의해서도 암호화된다는 사실이 밝혀졌다.[18][57] 또한, 많은 종양의 약 40%가 생존을 위해 ADAR 효소에 의존한다는 연구 결과는 Z형 DNA가 암 발생 과정에서도 I형 인터페론 반응 조절에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.[19][58]

Z형 DNA는 알츠하이머병 및 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)와도 연관성이 보고되었다. 정상 뇌, 알츠하이머병 중등도 및 심각 단계 환자의 해마에서 추출한 DNA를 원편광 이색성 (CD) 분광법으로 분석한 연구에 따르면, 심각한 단계의 환자 뇌에서는 Z형 DNA가 관찰되었다.[20][59] 중등도 단계 환자의 DNA는 대부분 B형 DNA와 Z형 DNA의 중간 형태(B-Z 중간형)를 보였다. 이는 알츠하이머병이 진행됨에 따라 B-DNA에서 Z-DNA로의 구조적 전환이 일어날 수 있음을 시사한다.[20][59]

전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 경우, 환자들에게서 Z형 DNA에 대한 자가항체가 상당량 발견된다는 점에서 연관성이 제기된다. 이러한 항체는 다른 류마티스 질환 환자에게서는 잘 나타나지 않는다.[21][60] 방사성 면역 측정법 연구 결과, 이 항체에는 두 가지 유형이 있는 것으로 밝혀졌다. 한 유형은 Z형 DNA 표면에 노출된 염기 및 변성된 DNA와 상호작용하며, 다른 유형은 Z형 DNA 특유의 지그재그 형태 골격 구조와만 특이적으로 결합한다. 알츠하이머병의 경우와 유사하게, 이 항체의 양은 질병의 활성도에 따라 변동하며, SLE가 가장 활발한 단계에서 항체 수치가 최고조에 달한다.[21][60]

4. 4. 질병과의 연관성

Z형 DNA는 I형 인터페론 반응 조절에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 이는 세 가지 희귀 멘델 질환인 유전성 대측성 색소 이상증 (OMIM: 127400), 에카르디-구티에르 증후군 (OMIM: 615010), 양측 선조체 괴사/근긴장이상증에 대한 연구를 통해 확인되었다. 이 질환들은 ADAR 효소의 돌연변이로 인해 발생한다. ADAR의 Zα 도메인 발현이 한쪽 복사본에서만 일어나는 가족의 전사체 분석 결과, DNA의 유전 정보는 염기 서열뿐만 아니라 DNA의 3차원 형태에 의해서도 결정된다는 사실이 밝혀졌다.[57] 또한, 많은 암의 약 40%가 생존을 위해 ADAR 효소에 의존한다는 연구 결과는 Z형 DNA가 암에서도 인터페론 반응 조절에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.[58]

이전 연구들에서 Z형 DNA는 알츠하이머병 및 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)와 같은 질병과 관련이 있는 것으로 나타났다. 알츠하이머병의 경우, 정상적인 뇌 해마 조직, 알츠하이머병의 영향을 중간 정도로 받은 해마 조직, 그리고 심하게 영향을 받은 해마 조직의 DNA를 원편광 이색성 (Circular Dichroism, CD) 스펙트럼을 이용해 분석한 연구가 진행되었다. 이 연구는 병이 심각하게 진행된 환자의 해마 DNA에서 Z형 DNA가 존재함을 보여주었다.[59] 또한, 중간 정도 영향을 받은 해마의 DNA 대부분은 B형 DNA와 Z형 DNA의 중간 형태(B-Z 중간형 컨포메이션)를 띠고 있었다. 이는 알츠하이머병이 진행됨에 따라 B형 DNA에서 Z형 DNA로의 구조적 전환이 일어날 수 있음을 시사하는 중요한 발견이다.[59]

전신성 홍반성 루푸스 (SLE)의 경우, Z형 DNA에 대한 자가 항체의 존재를 통해 질병과의 연관성이 제시되었다. SLE 환자들에게서는 상당한 양의 항 Z형 DNA 항체가 발견되지만, 다른 류마티스 질환 환자들에게서는 이러한 항체가 거의 나타나지 않는다.[60] 이 항체에는 두 가지 주요 유형이 있는 것으로 밝혀졌다. 방사성 면역 측정법을 통해 확인된 바에 따르면, 한 유형의 항체는 Z형 DNA 표면에 노출된 염기 및 변성된 DNA와 상호작용하는 반면, 다른 유형의 항체는 오직 Z형 DNA 특유의 지그재그 형태 골격 구조와만 결합한다. 알츠하이머병의 경우와 유사하게, 이 항체의 양은 질병의 활성도에 따라 변동하며, SLE가 가장 활동적인 단계에 있을 때 항체의 양이 최대치에 도달하는 경향을 보인다.[60]

4. 5. Zα 도메인

Z-DNA에 높은 친화력을 가지고 결합하는 첫 번째 단백질 도메인인 Zα 도메인은 Alan Herbert가 개발한 방법을 통해 ADAR1 단백질에서 발견되었다.[28][29][67][68] 결정학 및 핵자기 공명(NMR) 연구를 통해, 이 도메인이 특정 염기 서열을 가리지 않고 Z-DNA에 결합한다는 생화학적 연구 결과가 확인되었다.[30][31][32][69][70][71] 또한 염기 서열 상동성 분석을 통해 다른 여러 단백질에서도 Zα와 유사한 도메인이 확인되었다.[29][68]

Zα 도메인의 발견은 Z-RNA와 B-Z DNA 접합부의 구조 및 특성을 밝히는 결정학 연구에 중요한 도구를 제공했다. 생물학적 연구에 따르면, ADAR1에 있는 Z-DNA 결합 도메인(Zα)은 새로 만들어지는 RNA의 염기 서열을 수정하는 이 효소를 전사가 활발히 일어나는 위치로 이동시키는 역할을 할 수 있다.[33][34][72][73]

인간의 경우, Zα 도메인, Z-DNA, Z-RNA는 Alu 요소와 같은 레트로트랜스포존의 침입으로부터 유전체를 보호하는 역할을 하며, 이는 이중 가닥 RNA(dsRNA)에 대한 선천 면역 반응을 조절하는 메커니즘으로 진화했을 가능성이 있다. Zα 도메인에 돌연변이가 생기면 에카르디-구티에르 증후군과 같은 인간의 인터페론 관련 질환(인터페론병증)이 발생할 수 있다.[35][18][74][75]

이 외에도 Zα 도메인은 핵산에 결합하는 능력 때문에 세포 내 스트레스 과립이라는 구조에 위치하는 것으로 나타났다. 서로 다른 종류의 Zα 도메인은 핵산의 Z 형태에 각기 다른 방식으로 결합하는데, 이는 특정 질병 치료를 위한 약물 개발에서 중요한 표적화 전략을 제공할 수 있다.

4. 6. 바키니아 바이러스 E3L 단백질

Z-DNA 구조는 반 데르 발스 힘과 수소 결합을 통해 Z-DNA 결합 단백질과 상호작용할 수 있다.[38][76] 대표적인 Z-DNA 결합 단백질 중 하나는 바키니아 바이러스의 E3L 단백질이다. 이 단백질은 ''E3L'' 유전자의 산물이며, Z-DNA에 결합하는 포유류 단백질의 기능을 모방하는 것으로 알려져 있다.[36][37][77][78] E3L 단백질은 Z-DNA에 대한 높은 친화력을 가질 뿐만 아니라, 폭스바이러스의 일종인 바키니아 바이러스가 쥐에게 일으키는 독성의 심각도에도 영향을 미친다.

E3L 단백질의 독성을 결정하는 주요 부위는 N-말단과 C-말단이다. N-말단은 아데노신 데아미나제의 Zα 도메인과 유사한 서열을 포함하며 Z-DNA 결합에 관여하고, C-말단은 이중 가닥 RNA 결합 모티프로 구성되어 있다.[36][77] 매사추세츠 공과대학교(MIT)의 김영균(Y. Kim) 등이 수행한 연구에 따르면, E3L 단백질의 N-말단을 ADAR1 단백질의 Zα 도메인 서열로 대체해도 쥐에서 바이러스의 병원성에는 거의 변화가 없었다. 이는 대체된 서열에도 E3L과 유사한 14개의 Z-DNA 결합 아미노산 잔기가 포함되어 있기 때문이다.[36][77] 반면, E3L N-말단의 83개 잔기를 모두 제거했을 때는 바이러스의 독성이 현저히 감소했다. 이는 Z-DNA 결합 잔기를 포함하는 N-말단 영역이 바이러스 독성에 필수적임을 시사한다.[36][77] 종합적으로, 이 연구 결과들은 E3L 단백질 N-말단의 Z-DNA 결합 잔기가 바키니아 바이러스 독성의 핵심 요인이며, Z-DNA 결합과 직접 관련 없는 다른 아미노산 잔기들은 독성에 거의 영향을 미치지 않음을 보여준다. 이러한 발견은 향후 바키니아 바이러스를 이용한 백신 개발에서 E3L 단백질의 Z-DNA 결합 능력을 조절하여 인체에 대한 부작용을 최소화할 수 있는 가능성을 제시한다.[36][77]

또한, 알렉산더 리치(Alexander Rich)와 권진아(Jin-Ah Kwon)는 E3L 단백질이 인간의 인터루킨-6(IL-6), NFAT, p53 유전자의 전사 활성 인자로 작용한다는 사실을 발견했다. 그들의 연구에 따르면, E3L 단백질을 발현하는 HeLa 세포에서는 이들 유전자의 발현이 증가했으며, E3L의 특정 Z-DNA 결합 아미노산 잔기(예: Tyr48, Pro63)에 점 돌연변이를 일으키거나 해당 부위를 결실시키면 유전자 발현이 감소했다.[38][76] 특히 Tyr48과 Pro63 잔기의 돌연변이는 E3L과 Z-DNA 사이의 수소 결합 및 런던 분산력을 약화시켜 전사 활성화를 감소시키는 것으로 나타났다.[38][76] 이러한 결과들은 Z-DNA와 Z-DNA 결합 단백질 간의 상호작용 강도가 바이러스 독성 및 숙주 세포의 유전자 발현 조절에 직접적인 영향을 미치며, 이 결합의 중요성을 다시 한번 강조한다.

5. 다른 DNA 형태와의 비교

A-DNA, B-DNA, Z-DNA의 형태 비교[79][80][81]
속성A형B형Z형
나선의 감김오른쪽 감기오른쪽 감기왼쪽 감기
반복 단위1 bp1 bp2 bp
염기쌍당 회전32.7°34.3°30°
나선 1회전당 평균 염기쌍 수111012
나선 축에 대한 염기쌍의 기울기+19°−1.2°−9°
나선 축을 따른 염기쌍 간 거리2.3 Å (0.23 nm)3.32 Å (0.332 nm)3.8 Å (0.38 nm)
나선 1회전당 거리28.2 Å (2.82 nm)33.2 Å (3.32 nm)45.6 Å (4.56 nm)
염기쌍의 평균 프로펠러 비틀림 각도+18°+16°0°
글리코사이드 결합의 결합각antiantiC: anti,
G: syn
당의 입체 배좌C3′-endoC2′-endoC: C2′-endo,
G: C3′-endo
나선의 직경23 Å (2.3 nm)20 Å (2.0 nm)18 Å (1.8 nm)


참조

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