메나퀴논

3. 작용 기전

메나퀴논(비타민 K₂)의 작용 기전은 비타민 K₁과 유사하다. K 비타민은 처음에는 응고에 필요한 인자로 인식되었지만, 이 비타민 그룹이 수행하는 기능은 훨씬 더 복잡한 것으로 밝혀졌다. K 비타민은 효소 γ-글루타밀 카르복실라아제의 보조 인자로서 필수적인 역할을 하며, 이는 "Gla 단백질"의 Gla 도메인에서 비타민 K 의존성 카르복실화에 관여한다(즉, 이러한 단백질에서 펩타이드 결합된 글루탐산(glu)을 γ-카르복시 글루탐산(Gla)으로 전환).^[10]

• 응고 인자 (II, VII, IX, X)뿐만 아니라 항응고 단백질 (C, S, Z). 이러한 Gla-단백질은 간에서 합성되며 혈액 항상성에 중요한 역할을 한다.
• 오스테오칼신. 이 비콜라겐 단백질은 골아세포에 의해 분비되며 뼈의 무기질 형성에 필수적인 역할을 한다.
• 매트릭스 Gla 단백질(MGP). 이 석회화 억제 단백질은 여러 신체 조직에서 발견되지만, 연골 및 동맥 혈관벽에서 그 역할이 가장 두드러진다.
• 성장 정지 특이 단백질 6(GAS6). GAS6는 손상에 반응하여 백혈구 및 내피 세포에서 분비되며 세포 생존, 증식, 이동 및 부착에 도움을 준다.
• 프롤린이 풍부한 Gla 단백질 (PRGP), 막 횡단 Gla 단백질 (TMG), Gla가 풍부한 단백질 (GRP) 및 골막단백. 이들의 정확한 기능은 아직 알려져 있지 않다.

4. 건강 효과

비타민은 골밀도를 높여주고 고관절, 척추, 비척추 골절의 위험을 줄여준다.^[11] 이러한 효과는 비타민 D와 함께 섭취하고 골다공증이 있을 때 더 뚜렷하게 나타난다.^[1]

연구에 따르면 비타민 K₂ (메나퀴논 7, MK-7)는 밤에 다리에 쥐가 나는 빈도와 심각성을 줄여준다.^[12] 최근 연구에서는 장기간 항응고제를 복용하거나 주사로 투여(OAC)했을 때 활성 오스테오칼신이 줄어들어 뼈가 약해지는 것과 관련이 있다고 밝혀졌다. 항응고제는 골절 발생률, 골밀도 감소, 골감소증, 미카르복실화 오스테오칼신 수치 증가를 유발할 수 있다.^[29]

또한, 항응고제는 어린이와 성인 모두에게 원치 않는 연조직 석회화를 일으키는 경우가 많다.^[30][31] 이 과정은 비타민 K의 작용과 관련이 있다. 비타민 K가 부족하면 MGP 카르복실화가 제대로 이루어지지 않는다. 또한 항응고제 치료를 받는 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비해 동맥 석회화가 두 배 더 많이 발견되었다.^[32][33] 항응고제 치료는 대동맥벽 경직, 관상 동맥 부전, 허혈, 심부전 등을 유발할 수 있다. 동맥 석회화는 수축기 고혈압과 심실 비대에도 영향을 줄 수 있다.^[34][35] 항응고제 치료는 일반적으로 생명을 위협하는 질병을 예방하기 위해 시작하며, 비타민 K를 많이 섭취하면 항응고 효과가 떨어진다. 따라서 와파린(쿠마딘)을 복용하거나 다른 비타민 K 길항제로 치료받는 환자는 비타민 K가 풍부한 음식을 섭취하지 않도록 권고한다.

5. 흡수 및 활용

비타민 K는 소장에서 식이 지방과 함께 흡수되어 카일로마이크론에 의해 순환계로 운반된다.^[13] 대부분의 비타민 K₁은 트리글리세리드 풍부 지단백질(TRL)에 의해 운반되어 간에서 빠르게 제거된다. 소량만 순환계로 방출되어 LDL-C 및 HDL-C에 의해 운반된다. MK-4도 동일한 지단백질(TRL, LDL-C, HDL-C)에 의해 운반되며 빠르게 제거된다. 장쇄 메나퀴논은 비타민 K₁ 및 MK-4와 동일한 방식으로 흡수되지만 간에서 주로 LDL-C(VLDL-C)로 효율적으로 재분배된다. LDL-C는 순환계에서 반감기가 길기 때문에 이러한 메나퀴논은 더 오랫동안 순환할 수 있으며, 이는 비타민 K₁ 및 MK-4에 비해 간 외 조직에 대한 더 높은 생체 이용률을 가져온다. 간 외 조직에서 비타민 K의 축적은 지혈과 관련이 없는 비타민 K 기능과 직접적인 관련이 있다.^[14]

6. 섭취

유럽 식품 안전청(EU)과 미국 의학 연구소는 비타민 K 또는 K₂에 대한 식이 권장 섭취량을 발표하기에 충분한 증거가 없다고 결정했다. 그러나 비타민 K에 대한 충분 섭취량(AI)은 발표했지만, K₂에 대한 구체적인 값은 발표하지 않았다.

1998년으로 거슬러 올라가는 일부 과학 문헌에서는 AI 값이 간 요구량만을 기반으로 한다고 제안한다.^[15][16] 이러한 가설은 대부분의 서구 인구가 상당한 비율의 카르복실화되지 않은 간 외 단백질을 나타낸다는 사실에 의해 뒷받침된다. 따라서 응고 인자의 완전한 활성화는 충족되지만, 뼈의 오스테오칼신과 혈관계의 MGP의 카르복실화를 위한 충분한 비타민 K₂가 없는 것으로 보인다.^[17][18]

고용량의 메나퀴논(비타민 K₂)과 관련된 알려진 독성은 없다. 다른 지용성 비타민과 달리, 비타민 K는 간에 상당한 양으로 저장되지 않는다. 사용 가능한 모든 데이터는 비타민 K가 건강한 피험자에게 유해한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다. 미국 의학 연구소에서 최근 발표한 비타민 K의 일일 섭취 권장 사항은 비타민 K의 광범위한 안전 마진도 인정한다. "문헌 검색 결과 K₁ 또는 K₂ 섭취와 관련된 독성에 대한 증거는 발견되지 않았다." 쥐를 포함하는 동물 모델은 인간에게 일반화될 수 있다면, MK-7이 잘 견딜 수 있음을 보여준다.^[19]

7. 식품 공급원

메나퀴논의 주요 식품 공급원은 다음과 같다.

• 동물성 식품: 간, 육류, 달걀 노른자, 유제품 등에는 주로 MK-4 형태가 들어있다.^[20] 특히 거위 간 파테에는 100g당 369.0μg의 MK-4가 함유되어 있다.^[21] 달걀 노른자(네덜란드)에는 32.1μg, 버터에는 15.0μg의 MK-4가 들어있다.^[21]

• 발효 식품: 낫토에는 주로 MK-7 형태가 들어있으며, 치즈에는 MK-9, MK-10, MK-11 형태가 주로 들어있다.^[14] 낫토는 100g당 1,034.0μg의 비타민 K₂를 함유하며, 이 중 90%가 MK-7이다.^[21] 경성 치즈(15개 샘플)는 100g당 평균 76.3μg의 비타민 K₂를 함유하며, 이 중 67%가 MK-9이다.^[21]

'''참고:''' 미국의 우유와 네덜란드의 우유에서 보고된 양이 40배 이상 차이가 나므로 이 수치는 의심해야 한다.

8. 생합성

나프토퀴논 골격과 프레닐 곁사슬은 별도로 합성된 후 프레닐기 전이 효소에 의해 결합된다.

나프토퀴논 골격은 시킴산 경로를 통해 코리슴산을 기질로 하여 합성되는데, 이후 두 종류의 합성 경로가 알려져 있다. 첫 번째는 ''men'' 유전자군에 의한 경로로, 7단계를 거쳐 1,4-디히드록시-2-나프탈렌카르복실산(DHNA)에 이른다. 다른 하나는 프탈로신 경로로, 코리슴산과 이노신 등으로부터 프탈로신을 경유하여 4단계로 DHNA에 이른다.

프레닐 곁사슬은 피루브산과 글리세르알데히드-3-인산으로부터 비메바론산 경로를 경유하거나(진정세균), 아세틸 CoA로부터 메바론산 경로를 경유하여 합성된다(고세균과 일부 진정세균).

DHNA와 다양한 길이의 프레닐 이인산을 프레닐기 전이 효소로 결합하고, 마지막으로 2위를 메틸화하여 환원형 메나퀴논이 합성된다.

9. 원핵생물에서의 기능

원핵생물에서 메나퀴논의 주된 기능은 호흡 사슬이나 광화학계에서의 전자 전달체이다. 원핵생물의 호흡 사슬은 매우 다양하지만, 많은 생물이 NADH:메나퀴논 산화 환원 효소를 가지고 있다. 이것은 미토콘드리아의 호흡 사슬 복합체 I과 상동인 단백질 복합체로, NADH를 산화하고 메나퀴논을 환원할 때 세포막을 사이에 두고 양성자를 수송한다. 이렇게 생성된 양성자 기울기를 이용하여 ATP가 합성된다. 그 외에 조효소 F420, 사과산, 피루브산 등이 메나퀴논에 전자를 공급한다.

생성된 환원형 메나퀴논(메나퀴놀)은 다른 화합물에 전자를 전달하여 메나퀴논으로 돌아간다. 예를 들어 메나퀴놀:푸마르산 산화 환원 효소는 미토콘드리아의 호흡 사슬 복합체 II와 상동인 단백질 복합체로, 메나퀴놀을 메나퀴논으로 산화함과 동시에 푸마르산을 호박산으로 환원한다.^[36]

10. 진화

메나퀴논은 유비퀴논보다 낮은 -74 mV의 산화 환원 전위(E_o')를 갖는다. 이러한 특성 때문에 산소가 존재하는 환경에서는 자발적으로 산화되어 전자 전달체로 기능할 수 없고, 보다 혐기적인 환경에서 전자 전달체로 기능한다. 지구 역사상 원생대 이전에는 대기 중 산소 농도가 낮아 대부분의 생물이 메나퀴논을 이용했다. 그러나 약 6억 년 전 이후 산소 농도가 상승하면서 유비퀴논을 이용하는 생물이 확산된 것으로 추정된다. 메나퀴논과 같은 저전위 퀴논에서 유비퀴논과 같은 고전위 퀴논으로의 이행은 여러 원핵생물 계통에서 독립적으로 발생한 것으로 여겨진다.

참조

_[1] 논문 Regulation of bone remodeling by vitamin K2 2017-11
_[2] 논문 Vitamin K – sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity 2022-03-10
_[3] 논문 Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women 2012-11
_[4] 논문 Production of Vitamin K by Wild-Type and Engineered Microorganisms 2022-03-03
_[5] 논문 Recent trends in the metabolism and cell biology of vitamin K with special reference to vitamin K cycling and MK-4 biosynthesis 2014-03
_[6] 논문 Role of K vitamins in the regulation of tissue calcification
_[7] 논문 The importance of menaquinones in human nutrition
_[8] 논문 Vitamin K and bone health 2001-10
_[9] 간행물 Physiology Elsevier Sciences
_[10] 논문 Dietary reference values for vitamin K
_[11] 문서 "Correction to Effect of vitamin K on bone mineral density and fractures in adults: An updated systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Osteoporos"
_[12] 문서 "Vitamin K2 in Managing Nocturnal Leg Cramps: A Randomized Clinical Trial" 2024-10-28
_[13] 서적 Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academies Press
_[14] 논문 Metabolism and cell biology of vitamin K 2008-10
_[15] 논문 Dietary intake and adequacy of vitamin K 1998-05
_[16] 논문 Differential lipoprotein transport pathways of K-vitamins in healthy subjects 2002-02
_[17] 논문 Vascular calcification and osteoporosis--from clinical observation towards molecular understanding 2007-03
_[18] 논문 Impairment of gamma carboxylation of circulating osteocalcin (bone gla protein) in elderly women 1991-11
_[19] 논문 Safety and toxicological evaluation of a synthetic vitamin K2, menaquinone-7 2011-09
_[20] 논문 Vitamin K contents of meat, dairy, and fast food in the U.S. diet 2006-01
_[21] 논문 Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations https://www.research[...] 2000-11
_[22] 논문 Intake of fermented soybean (natto) increases circulating vitamin K2 (menaquinone-7) and gamma-carboxylated osteocalcin concentration in normal individuals
_[23] 논문 Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip-fracture risk 2001-04
_[24] 웹사이트 On the Trail of the Elusive X-Factor: Vitamin K₂ Revealed http://www.westonapr[...]
_[25] 논문 Development of novel natto using legumes produced in Europe 2024-02
_[26] 논문 Menaquinone Content of Cheese
_[27] 논문 Multiple Vitamin K Forms Exist in Dairy Foods 2017-06
_[28] 서적 Vitamin K₂ and the Calcium Paradox: How a Little-Known Vitamin Could Save Your Life Harper 2013-08-27
_[29] 논문 Changes in bone density after exposure to oral anticoagulants: a meta-analysis
_[30] 논문 Reduced bone density in children on long-term warfarin 2005-04
_[31] 논문 Minimising the risk of heparin-induced osteoporosis during pregnancy 2005-05
_[32] 논문 Oral anticoagulant treatment: friend or foe in cardiovascular disease? 2004-11
_[33] 논문 Relation of oral anticoagulation to cardiac valvular and coronary calcium assessed by multislice spiral computed tomography 2005-09
_[34] 논문 Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness 2005-05
_[35] 논문 Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes 2004-05
_[36] 논문 Menaquinones, bacteria, and the food supply: the relevance of dairy and fermented food products to vitamin K requirements 2013-07
_[37] 논문 A New Natural Naphthoquinone in Mycobacterium phlei 1968-01
_[38] 논문 Carboxylative efficacy of trans and cis MK7 and comparison with other vitamin K isomers. 2022-09
_[39] 논문 Quantitative measurement of tetrahydromenaquinone-9 in cheese fermented by propionibacteria. 2007-09
_[40] 논문 A Novel, Fully Saturated Menaquinone from the Thermophilic, Sulphate-reducing Archaebacterium Archaeoglobus fulgidus
_[41] 논문 Occurrence, biosynthesis and function of isoprenoid quinones
_[42] 논문 Regulation of bone remodeling by vitamin K2 2017-11