브라디키닌

3. 대사

인간에서 브라디키닌은 여러 키니나제에 의해 분해된다. 분해에 관여하는 효소에는 안지오텐신 전환 효소(ACE, 키니나제 II), 네프릴리신,^[3] 아미노펩티다제 P (APP), 카르복시펩티다제 N (CPN, 키니나제 I), 카르복시펩티다제 M, 중성 엔도펩티다제 24.15, 엔도텔린 전환 효소-1, 엔도텔린 전환 효소-2가 있다.^[4]

4. 기능

브라디키닌(Bradykinin^영어)은 혈관 확장 물질이자 약한 이뇨제로, 혈압을 낮춘다. 또한 기관지 및 장의 비혈관 평활근을 수축시키고, 혈관 혈관 투과성을 증가시키며, 통증 기전에도 관여한다.^[5]

염증 반응이 일어날 때, 조직 손상 시 비만 세포와 호염기구에서 국소적으로 방출된다.^[6] 출생 직후에는 동맥관을 수축 및 위축시켜 동맥관 인대를 형성하고, 제대 동맥과 정맥을 포함한 여러 태아 혈관의 수축과 폐쇄에도 역할을 한다.^[8]

브라디키닌 수용체는 B₁ 수용체와 B₂ 수용체 두 가지 주요 유형으로 나뉜다.

4. 1. 효과

4. 2. 수용체

• B₁ 수용체 (브라디키닌 수용체 B1)는 조직 손상 시에만 발현되며, 만성 통증에 관여하는 것으로 추정된다. 또한 염증에도 관여하는 것으로 알려져 있다.^[9] 키닌 B₁ 수용체가 화학 주사 CXCL5 생성을 통해 호중구를 모집하며, 내피 세포는 이 B₁ 수용체-CXCL5 경로의 잠재적 공급원으로 묘사된다.^[10]
• B₂ 수용체는 구성적으로 발현되며 브라디키닌의 혈관 확장 역할에 관여한다.

5. 관련 질환

브라디키닌은 널리 처방되는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 약물을 복용하는 일부 환자에게서 나타나는 마른 기침의 원인이 된다. 브라디키닌은 ACE에 의해 비활성 대사물질로 전환되는데, 이 효소의 억제는 브라디키닌의 수준을 증가시킨다. 증가된 브라디키닌은 체감 감각 섬유를 민감하게 하여 과민성 통증을 유발하며, 섭스턴스 P, 뉴로펩타이드 Y와 같은 염증성 펩타이드와 국소적인 히스타민 방출을 통해 이러한 작용을 매개할 수 있다.^[11][12]

심각한 경우, 브라디키닌 증가는 응급 의료 상황인 혈관부종을 초래할 수 있다.^[13] 흑인들은 유전성 혈관부종과 같은 유전적 소인 위험 요인으로 인해 ACE 억제제 유발 혈관부종의 위험이 최대 5배까지 증가한다.^[14] 이 난치성 기침은 ACE 억제제 치료를 중단하는 흔한 이유이다.

브라디키닌 과다 활성화는 유전성 혈관부종이라는 희귀 질환에서 역할을 하는 것으로 생각된다.^[15] 신체 내 브라디키닌의 낮은 수준은 청소년의 비만과 관련이 있으며, 대사 증후군의 생체 지표로 사용될 수 있다고 제안되었다.^[16]

브라디키닌은 여러 암 진행 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.^[17] ACE 억제제 사용으로 인한 브라디키닌 수치 증가는 폐암 위험 증가와 관련이 있다.^[18] 브라디키닌은 위암 세포 증식 및 이동에 관여하며,^[19] 브라디키닌 길항제는 항암제로 연구되어 왔다.^[20]

브라디키닌은 마른 기침, 근육통, 피로, 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕 부진, 두통, 인지 기능 저하, 부정맥, 그리고 급성 심장사를 포함한 코로나19와 관련된 많은 증상에 대한 설명으로 제시되어 왔다.^[21]

6. 치료적 의의

브라디키닌의 혈관 확장 효과와 그에 따른 혈압 감소의 지속 시간과 크기를 모두 증가시키는 브라디키닌 촉진 인자(BPF)가 ''Bothrops jararaca'' 독에서 발견되었다.^[22] 이 발견을 바탕으로 경구 투여가 가능한 BPF의 비단백질 유사체가 개발되었는데, 이것이 최초의 안지오텐신 전환 효소 억제제인 캡토프릴이다.

현재, 브라디키닌 억제제 (수용체 길항제)가 유전성 혈관 부종의 잠재적 치료제로 개발되고 있다. 이카티반트가 그러한 억제제 중 하나이다. 이 외에도 다른 브라디키닌 억제제가 존재한다. 동물의 연구에서 파인애플 식물의 줄기와 잎에서 얻는 물질인 브로멜라인이 브라디키닌의 혈류와 조직으로의 방출로 인해 발생하는 외상 유발 부기를 억제한다는 것이 오랫동안 알려져 왔다.^[23] 브라디키닌 억제제로 작용하는 다른 물질에는 알로에^[24][25]와 폴리페놀이 있으며, 폴리페놀은 적포도주와 녹차에서 발견된다.^[26]

7. 역사

브라디키닌은 1948년 브라질 상파울루 생물학 연구소에서 마우리시우 로샤 이 실바 박사를 중심으로 연구하던 세 명의 브라질 생리학자이자 약리학자들에 의해 발견되었다.^[27] 이들은 윌슨 테이셰이라 베랄두, 가스탕 로젠펠트와 함께 동물 모델 실험에서 브라디키닌의 강력한 저혈압 효과를 발견했다. 브라디키닌은 로젠펠트가 부탄탄 연구소에서 가져온 ''보트로프스 자라라카''(브라질 창코뱀)에서 추출한 독액을 첨가한 후 동물의 혈장에서 검출되었다. 이 발견은 로샤 이 실바가 1939년부터 시작한 뱀에 물린 상처의 독성학과 관련된 순환 쇼크와 단백질 분해 효소에 대한 지속적인 연구의 일환이었다. 브라디키닌은 새로운 자가 약리학 원리, 즉 전구체로부터 대사 변화에 의해 체내에서 방출되는 약리학적 활성 물질임을 입증했다. B.J. 해그우드에 따르면, 로샤 이 실바의 전기 작가는 "브라디키닌의 발견은 독과 독소에 의해 유발되는 순환 쇼크를 포함한 많은 생리적 및 병리학적 현상에 대한 새로운 이해를 가져왔다"라고 말했다.

참조

_[1] 논문 Bradykinin — An elusive peptide in measuring and understanding. 2022-02
_[2] 논문 Hyperfibrinolysis increases blood-brain barrier permeability by a plasmin- and bradykinin-dependent mechanism 2016-11
_[3] 웹사이트 MME membrane metalloendopeptidase [Homo sapiens (human)] https://www.ncbi.nlm[...] 2022-02-06
_[4] 논문 Neprilysin Inhibitors and Bradykinin 2018-09-19
_[5] 서적 Arzneimittelwirkungen Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
_[6] 논문 Bradykinin and inflammatory pain 1993-03
_[7] 논문 Bradykinin Induces TRPV1 Exocytotic Recruitment in Peptidergic Nociceptors 2016-06-23
_[8] 서적 Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice Elsevier
_[9] 논문 Association between kinin B(1) receptor expression and leukocyte trafficking across mouse mesenteric postcapillary venules 2000-08
_[10] 논문 A novel inflammatory pathway involved in leukocyte recruitment: role for the kinin B1 receptor and the chemokine CXCL5 2007-10
_[11] 논문 Bradykinin-evoked sensitization of airway sensory nerves: a mechanism for ACE-inhibitor cough 1996-07
_[12] 논문 Cough and inhibition of the renin-angiotensin system 1993-04
_[13] 논문 Angioedema: Practice Essentials, Background, Pathophysiology https://emedicine.me[...] 2018-05-22
_[14] 웹사이트 ACE inhibitor-induced angioedema https://www.uptodate[...] 2018-06-03
_[15] 논문 Nonallergic angioedema: role of bradykinin 2007-08
_[16] 논문 The usefulness of angiotensin-(1-7) and des-Arg9-bradykinin as novel biomarkers for metabolic syndrome 2021-05-27
_[17] 논문 Bradykinin-related compounds as new drugs for cancer and inflammation 2002-04
_[18] 논문 ACE inhibitors are linked to increased lung cancer risk, study finds 2018-10
_[19] 논문 Bradykinin Promotes Cell Proliferation, Migration, Invasion, and Tumor Growth of Gastric Cancer Through ERK Signaling Pathway 2017-12
_[20] 논문 Bradykinin antagonists as anti-cancer agents 2003
_[21] 논문 A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm 2020-07-07
_[22] 논문 A bradykinin-potentiation factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca 1965
_[23] 논문 On the pharmacology of bromelain: an update with special regard to animal studies on dose-dependent effects 1990-06
_[24] 논문 In vitro antibradykinin activity of Aloe barbadensis gel 2004-07
_[25] 논문 Antibradykinin active material in Aloe saponaria 1982-10
_[26] 논문 Is the C-terminal region of bradykinin the binding site of polyphenols? 2003-12
_[27] 논문 Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin 1949
_[28] 논문 ブラジキニン（Bradykinin） 日本アレルギー学会 2017