알츠하이머병 뇌영상 선도연구

3. 참가자 등록 및 검사

ADNI(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)는 미국과 캐나다의 57개 기관에서 55세에서 90세 사이의 참가자를 모집하여 연구를 진행한다. 참가자는 알츠하이머병(AD)으로 인한 치매 환자 그룹, 경도인지장애(MCI)로 알려진 가벼운 기억력 문제를 가진 환자 그룹, 그리고 건강한 노인 대조군 그룹으로 구성된다. ADNI 연구의 첫 단계인 ADNI-1에서는 건강한 노인 200명, MCI 환자 400명, AD 환자 200명을 처음 등록했다.^[6] 이후 ADNI-GO, ADNI-2, ADNI-3 단계를 거치며 추가 참가자를 모집하여 전체 연구 대상자(코호트) 규모는 1,000명 이상으로 확대되었다^[7] (아래 표 참조).

ADNI 연구 참가자들은 동의 절차를 거친 후, 여러 해에 걸쳐 정기적으로 다양한 검사를 받는다.^[2] 여기에는 임상 평가, 신경심리학적 검사, 유전자 검사, 뇌척수액(CSF) 분석을 위한 요추 천자, 자기 공명 영상(MRI) 및 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔 등이 포함되며, 사후 부검을 통한 신경병리학적 검사도 이루어진다. 각 검사 방법에 대한 자세한 내용은 하위 섹션에서 다룬다.

3. 1. 검사 방법

• 임상 평가: 전반적인 건강 상태와 교육 수준 등 관련 병력을 평가한다.
• 신경심리학적 검사: 알츠하이머병(AD)의 영향을 받는 기억력, 집행 기능, 일상생활 활동 수행 능력 등 뇌 기능의 다양한 측면을 평가한다.
• 유전자 검사: 주요 AD 유전적 위험 인자인 아포지질단백질 E(ApoE)의 특정 형태인 ''APOE'' ε4 유전자형 등을 확인하고 기타 연구를 위해 수행한다.
• 요추 천자: 뇌척수액(CSF)을 채취하여 AD의 주요 바이오마커인 아밀로이드 베타(β-amyloid)와 타우 단백질 수치를 측정한다. 아밀로이드 베타는 아밀로이드 플라크의 주요 구성 요소이며, 타우 단백질은 타우 엉킴을 형성한다.
• 자기 공명 영상(MRI) 스캔: 뇌의 구조적 변화, 뇌 영역 간의 연결성, 백질 병변의 정도 등을 평가한다.
• 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔: 뇌의 포도당 대사 능력을 평가하고, 아밀로이드 플라크와 타우 단백질의 뇌 내 분포 및 축적 정도를 시각화한다.
• 신경병리학적 검사: 참가자가 사망 후 부검에 동의한 경우 시행된다. 뇌 조직 검사를 통해 아밀로이드 플라크와 신경섬유다발을 직접 확인하여 AD를 최종적으로 확진하고, 다른 흔한 합병증 유무도 기록한다.

4. 데이터 공유

ADNI의 중요한 특징 중 하나는 연구가 끝나기 전부터 모든 참여 연구 그룹이 데이터 소유권을 공유하며, 협력 연구자들이 특허 기회를 포기하기로 약속한 점이다. ADNI 및 데이터 간행물 위원회 책임자는 이러한 방식을 "개방형 데이터 접근에 대한 급진적인 실험"이라고 평가했다.^[3] ADNI 연구에서 만들어진 모든 데이터는 서던캘리포니아 대학교의 신경영상 연구소(LONI)에서 운영하는 데이터 아카이브에 저장된다.^[5] 2013년에는 전체 ADNI 연구 참여자 집단(코호트)에 대한 전체 유전체 시퀀싱 데이터가 LONI 데이터베이스에 추가되었다.^[8]

일정한 자격을 갖춘 전 세계 연구자들은 품질 관리 절차를 거친 영상 및 임상 데이터 세트에 접근할 수 있다. 현재까지 다양한 분야의 연구자들로부터 약 1,800건의 데이터 사용 신청이 접수되었고, 700만 개가 넘는 뇌 스캔 이미지와 임상 데이터 세트가 다운로드되었다.^[9]

ADNI는 신경 질환의 여러 난제를 해결할 잠재력을 가진 다양한 컨소시엄 및 빅데이터 프로젝트에 데이터를 제공하고 있다.^[10] 정신분열증, 양극성 장애, 우울증 등 12가지 주요 뇌 질환 연구에 영상 유전체학을 활용하는 ENIGMA(Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis) 컨소시엄과 영상 및 유전 데이터를 공유한다.^[11] 또한 ADNI 데이터 세트는 새로운 예측 알츠하이머병 바이오마커 발견을 목표로 하는 DREAM(Dialogue on Reverse Engineering Assessment and Methods) 알츠하이머병 빅데이터 챌린지 #1에서 "테스트" 데이터 세트로 활용되기도 했다.^[12]

이러한 개방적인 데이터 공유 방식의 성공은 ADNI 데이터를 활용한 과학 출판물의 수로도 가늠할 수 있다. 현재까지 1,000편이 넘는 논문이 발표되었으며, 이는 알츠하이머병 연구뿐만 아니라 다양한 분야를 포괄한다.^[9]

5. 표준화된 프로토콜 개발

ADNI는 연구 내 여러 센터와 전 세계의 결과를 직접 비교할 수 있도록 표준화된 프로토콜을 개발했다.^[4] 여기에는 제조사, 소프트웨어 플랫폼, 자기장 세기가 다른 스캐너에서 MRI 및 PET 스캔의 획득 및 품질 관리 방법, 뇌척수액(CSF) 바이오마커 분석 방법이 포함된다. 표준화된 방법^[13]은 현재 제약 회사와 알츠하이머병 예방 및 질병 완화 치료의 임상 시험에 사용되고 있다.

6. 질병 진행 과정에서의 바이오마커 변화

알츠하이머병의 가장 초기 징후를 감지하고 생체 지표를 사용하여 질병을 추적하는 것을 목표로 한다. 또한 임상 알츠하이머병 임상 시험을 위한 생체 지표를 검증, 표준화 및 최적화하며, 모든 데이터와 샘플을 임상 시험 설계자 및 전 세계 과학자와 공유할 수 있도록 하는 것을 목표로 삼고 있다. 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(ADNI)는 이러한 목표 아래 질병 진행 과정 전반에 걸쳐 영상 및 뇌척수액(CSF) 바이오마커를 추적하여 알츠하이머병(AD) 병리의 발달을 이해하고자 했다.^[1] ADNI 연구를 통해 다양한 AD 바이오마커가 질병 발달 과정에서 변화하는 순서에 대한 모델이 제시되었으며, 이는 아밀로이드 가설과 일치하는 결과를 보였다.^{[14][15][9][16]}

6. 1. 알츠하이머병 바이오마커 변화 모델

7. 주요 연구 결과

ADNI의 단면 및 종단 MRI, PET, 유전학, 인지, 생체액 및 부검 데이터를 사용한 연구에서 다음과 같은 결과가 보고되었다.

• AD 병리는 겉으로 보기에 기억력 감퇴의 징후가 없는 사람들에게서 이미 나타난다. 이러한 인지적으로 정상인 사람들은 이미 미세한 뇌 위축을 겪고 있을 수 있다.^[17][18][19]
• AD는 전임상 AD에서 내측 측두엽 피질에서 시작하여, 기억력, 경도 내지 중등도 AD의 기능 및 기타 인지 능력에 영향을 미치고, 마지막으로 중증 AD로 진행되는 전형적인 패턴으로 진행된다(그림 1).

• 이러한 확산은 β-아밀로이드 침착(그림 2), 포도당 대사(그림 3)의 바이오마커 변화 패턴과 MRI로 측정한 뇌의 구조적 변화(그림 4)에서 관찰될 수 있다.^[9]

• AD는 뇌 커넥톰의 점진적인 파괴로 특징지어진다.^[21][22] 질병이 진행됨에 따라 필수적인 뇌 영역 간의 연결이 줄어든다(그림 5).

• ''APOE ε''4 외에도 여러 유전자가 후기 발병 AD의 근본 원인이다. ADNI 데이터는 현재 확인된 약 20개의 위험 유전자 중 10개를 식별하거나 확인하는 데 기여했다.^[24][25]
• 뇌혈관 질환은 AD의 질병 진행을 가속화할 수 있다.^[26][27][28]
• 인지적으로 정상인 그룹과 MCI 그룹 모두 병리학적으로 이질적이다. 어떤 사람들은 AD의 징후를 보이지 않고, 어떤 사람들은 AD로 빠르게 진행되는 징후를 보이며, 다른 사람들은 AD 이외의 치매로 진행되는 징후를 보인다.^[16][29]

8. 알츠하이머병 진단 및 예측

ADNI 데이터를 사용하여 많은 진단 및 예후 기계 학습 알고리즘을 테스트해 왔다.^[9] 지금까지 가장 성공적인 알고리즘은 여러 영상, 유전 또는 생물학적 양식에서 시간 경과에 따른 바이오마커 변화를 기록하는 종단 데이터를 결합한 딥 러닝 방식을 사용했다.

8. 1. 진단

8. 2. 예측

9. 임상 시험을 위한 바이오마커 개발

ADNI는 알츠하이머병의 가장 초기 징후를 감지하고 생체 지표(바이오마커)를 사용하여 질병 진행을 추적하며, 알츠하이머병 임상 시험을 위한 생체 지표를 검증, 표준화, 최적화하는 것을 목표로 한다. 이를 통해 성공적인 임상 시험을 가능하게 하는 바이오마커 개발에 주력하고 있으며, 모든 데이터와 샘플은 전 세계 연구자들과 공유된다.

현재 알츠하이머병(AD) 임상 시험은 질병 발생 후 치료보다는 예방에 더 중점을 두고 있다.^[40] 이는 AD 관련 뇌 병변이 기억력 상실과 같은 외부 증상이 나타나기 수년 전에 시작되기 때문이며, 따라서 예방 치료는 아직 인지적으로 정상인 사람들을 대상으로 한다.^[40] ADNI 연구는 이러한 예방 중심의 임상 시험 설계를 위해, 아직 인지 장애 징후를 보이지 않지만 AD 발병 위험이 높은 시험 참가자를 효과적으로 선별하는 방법(대상자 선택)과 치료의 효과를 정확하게 측정하는 방법(결과 측정)을 개선하는 데 중요한 기여를 하고 있다.^[9]

9. 1. 대상자 선정

9. 2. 결과 측정

10. 향후 연구 방향

ADNI-3 연구는 정상 인지 기능을 가진 사람, 경도 인지 장애(MCI) 환자, 그리고 알츠하이머병(AD) 환자를 대상으로 5년 동안 추가적인 추적 관찰을 진행할 예정이다.^[7] 이 연구 단계에서는 다음과 같은 독특한 접근 방식을 채택하고 있다.

• 뇌 건강 등록소(Brain Health Registry)와 협력하여 웹 기반 도구를 활용한 인지 기능 평가를 시행한다.^[49]
• 타우 PET 영상 기술을 이용하여, 타우 단백질 엉킴이 아밀로이드 수준 및 인지 기능과 어떤 연관성을 가지는지 밝히는 연구를 진행한다.
• 알츠하이머병 임상 시험에서 기존의 인지 평가 지표를 대체할 수 있는 새로운 결과 지표로서 타우 PET의 활용 가능성을 평가하고 개발한다.
• 인간 커넥톰 프로젝트에서 사용된 MRI 기술을 적용하여, 알츠하이머병이 뇌의 연결성에 미치는 영향을 상세히 파악한다.
• 시스템 생물학적 접근 방식을 통해 알츠하이머병 관련 유전 정보와 질병의 생물학적 기전 사이의 관계를 깊이 있게 이해하고자 한다.
• 고해상도 MRI 기술을 이용하여, 아직 증상이 나타나지 않은 환자들에게서 알츠하이머병과 관련된 매우 초기의 미세한 뇌 구조 변화를 감지하는 연구를 수행한다.
• 정밀 의학의 원칙에 기반하여, 알츠하이머병 임상 시험에 참여할 환자를 효과적으로 선별하기 위한 모델을 개발한다.

11. ADNI 기반 অন্যান্য 연구

ADNI의 조직 구성, 자금 조달 구조, 표준화된 방법론, 그리고 공개 데이터 공유 접근 방식은 알츠하이머병뿐만 아니라 다른 여러 질병 연구에도 영향을 미쳤으며, 여러 연구에서 활용되었다.

11. 1. 알츠하이머병 관련 연구

• 전 세계 ADNI^[50]: AD 임상 시험 개선을 목표로 유럽, 일본, 아르헨티나, 대한민국, 호주, 중국, 이탈리아, 대만 등 다양한 인종 및 민족 그룹의 질병 진행 상황을 기록한다.
• 미국 국방부 ADNI: 외상성 뇌 손상, 외상 후 스트레스 장애와 AD의 연관성을 조사하기 위해 베트남 참전 용사를 모집한다.^[4][7] 미국 국방부의 지원을 받는다.
• ADNI 우울증 연구: 노년기 우울증과 인지 기능 저하의 연관성을 조사한다.^[4]

11. 2. 기타 질병 연구

• '''파킨슨병 진행 지표 이니셔티브'''(Parkinson's Progression Markers Initiative|파킨슨스 프로그레션 마커스 이니셔티브^eng): 파킨슨병 진행의 바이오마커를 식별하고 파킨슨병 치료법에 대한 임상 시험을 개선하는 것을 목표로 한다.^[51][52]
• '''북미 다발성 경화증 관리 및 연구 등록'''(North American Registry for Care and Research in Multiple Sclerosis|노스 아메리칸 레지스트리 포 케어 앤 리서치 인 멀티플 스클레로시스^eng): 다발성 경화증의 질병 진행 상황을 추적하고, 새로운 바이오마커를 식별하며, 데이터를 공개적으로 공유하고, 궁극적으로 다발성 경화증 치료법에 대한 임상 시험을 개선하는 것을 목표로 한다.^[53]
• '''다운 증후군 바이오마커 이니셔티브'''(Down Syndrome Biomarker Initiative|다운 신드롬 바이오마커 이니셔티브^eng): 다운 증후군과 AD의 연관성을 조사한다.^[54]

참조

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