피루브산 카복실화효소

3. 반응 메커니즘

피루브산 카복실화효소의 반응 메커니즘은 크게 두 단계로 나눌 수 있다(오른쪽 그림 참조).^[36]

4. 기능

포도당신생합성에서 피루브산 카복실화효소는 피루브산을 옥살로아세트산으로 전환하는 반응을 촉매한다. 이 과정은 포스포엔올피루브산 생성을 통해 포도당신생합성 경로의 첫 단계를 담당한다. 일반적인 포도당신생합성 조건에서 옥살로아세트산은 미토콘드리아의 포스포엔올피루브산 카복시키네이스에 의해 포스포엔올피루브산으로 전환되고, 미토콘드리아 기질 밖으로 운반되어 세포질에서 포도당으로 전환된다.^[42] 그러나 기아 상태에서는 세포질의 NADH 농도가 낮고 미토콘드리아의 NADH 농도가 높아 옥살로아세트산이 환원 당량의 셔틀로 사용될 수 있다. 이때 옥살로아세트산은 말산 탈수소효소에 의해 말산으로 전환된 후 세포질로 이동하여 다시 옥살로아세트산으로 전환되며, 이 과정에서 NAD⁺가 NADH로 환원된다. 이렇게 생성된 옥살로아세트산은 포스포엔올피루브산으로 전환되어 포도당신생합성에 사용된다.^[33]

피루브산 카복실화효소는 간과 콩팥 겉질에서 높은 활성을 가지며, 이들 기관에서 포도당신생합성에 중요한 역할을 한다. 단식이나 기아 상태에서는 뇌, 백혈구, 콩팥 속질 등 특정 조직에 포도당 공급을 위해 피루브산 카복실화효소 및 기타 포도당신생합성 효소들의 발현이 증가한다.^[43] 쥐를 대상으로 한 실험에서 영양 상태 변화는 간의 피루브산 카복실화효소 활성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.^[44] 단식은 피루브산 카복실화효소의 활성과 단백질 농도를 증가시켜 간의 포도당 생산을 촉진하며, 당뇨병 또한 유사한 방식으로 포도당신생합성을 증가시킨다.^[45][46] 피루브산 카복실화효소는 글루카곤과 글루코코르티코이드에 의해 활성이 증가하는 반면, 인슐린에 의해 활성이 감소한다.^[36] 젖소의 경우, 젖당 합성을 위해 피루브산 카복실화효소와 포스포엔올피루브산 카복시키네이스의 활성이 수유 기간 동안 크게 증가한다.^[47]

피루브산 카복실화효소는 포도당신생합성 외에도 시트르산 회로에 옥살로아세트산을 공급하여 시트르산 회로가 원활하게 작동하도록 돕는 보충대사 반응 역할을 한다. 또한, 지방산 합성, 아미노산 대사 등 다양한 대사 경로에 필요한 중간생성물을 제공한다.

4. 1. 조절

5. 임상적 중요성

탄수화물 대사와 지질 대사의 교차점에 있는 피루브산 카복실화효소의 발현은 포도당신생합성 조직, 지방 조직, 이자의 랑게르한스섬에서 조절되어야 한다. 과잉 영양 상태에서 이자의 β 세포에서 피루브산 카복실화효소의 수준이 증가하여 만성적으로 상승된 포도당 수준에 대한 반응으로 피루브산 순환이 증가한다.^[49] 반대로 간에서 피루브산 카복실화효소의 수준은 인슐린에 의해 감소한다.^[50]

제2형 당뇨병을 앓고 있는 쥐에서 말초 인슐린 저항성으로 인해 β 세포가 포도당에 만성적으로 노출되면 피루브산 카복실화효소의 활성이 감소하고 피루브산 순환이 감소한다.^[52][53] 간세포에 의한 포도당의 지속적인 과잉생산은 β 세포의 유전자 발현에 극적인 변화를 일으켜 정상적으로 억제된 유전자가 크게 증가하고 인슐린, 인슐린 분비에 필요한 이온 펌프, 피루브산 카복실화효소를 포함한 인슐린 분비와 관련된 대사 효소의 발현이 동등하게 감소한다.^[54][55] 동시에 지방 조직은 순환에서 트라이아실글리세롤과 비에스터화 지방산의 축적을 유발하는 인슐린 저항성을 발생시킨다. 이는 β 세포의 기능을 더욱 손상시킬 뿐만 아니라,^[52][56] 피루브산 카복실화효소의 발현을 더욱 감소시킨다.^[57][58] 이러한 변화는 대상부전 당뇨병에서 β 세포 표현형의 감소를 초래한다.

피루브산 카복실화효소 결핍은 젖산 축적의 결과로 젖산산증을 유발할 수 있다.^[59] 일반적으로 과량의 피루브산은 옥살로아세트산으로 전환되어 포도당신생합성 경로로 들어가지만, 피루브산 카복실화효소 결핍으로 인해 과량의 피루브산은 대신 젖산으로 전환된다. 포도당신생합성의 핵심적인 역할은 혈당 유지에 있으므로, 피루브산 카복실화효소 결핍은 저혈당증을 유발할 수 있다.

참조

_[1] 논문 Structure, mechanism and regulation of pyruvate carboxylase 2008-08
_[2] 논문 Sheep Kidney Pyruvate Carboxylase 1972
_[3] 논문 Mechanistic insight into allosteric activation of human pyruvate carboxylase by acetyl-CoA https://linkinghub.e[...] 2022
_[4] 논문 Purification and properties of rat brain pyruvate carboxylase. 1975
_[5] 논문 Molecular cloning and domain structure of chicken pyruvate carboxylase https://linkinghub.e[...] 2002-07-12
_[6] 논문 Formation of oxaloacetate from pyruvate and carbon dioxide 1960-05
_[7] 논문 A re-examination of the electron microscopic appearance of pyruvate carboxylase from chicken liver 1979-03
_[8] 논문 Anaplerotic roles of pyruvate carboxylase in mammalian tissues 2006-04
_[9] 논문 Molecular cloning and domain structure of chicken pyruvate carboxylase 2002-07
_[10] 논문 Identification of novel alternatively spliced pyruvate carboxylase mRNAs with divergent 5'-untranslated regions which are expressed in a tissue-specific manner 1996-06
_[11] 논문 Structure of the biotin carboxylase subunit of pyruvate carboxylase from Aquifex aeolicus at 2.2 A resolution 2004-03
_[12] 논문 A symmetrical tetramer for S. aureus pyruvate carboxylase in complex with coenzyme A 2009-06
_[13] 논문 Domain architecture of pyruvate carboxylase, a biotin-dependent multifunctional enzyme 2007-08
_[14] 논문 Phosphoenolpyruvate cycling via mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase links anaplerosis and mitochondrial GTP with insulin secretion.
_[15] 논문 Quantitation of hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis in fasting humans with 13C NMR 1991-10
_[16] 논문 Increased pyruvate flux capacities account for diet induced increase in gluconeogenesis ''in vitro''
_[17] 논문 Effects of starvation, diabetes, and carbon tetrachloride intoxication on rat kidney cortex and liver pyruvate carboxylase levels 1996-12
_[18] 논문 Modifications of citric acid cycle activity and gluconeogenesis in strepozotocin induced diabetes and effects of metformin 1999-06
_[19] 논문 Changes in mRNA expression for gluconeogenic enzymes in the liver of dairy cattle during transition to lactation
_[20] 서적 Macromolecular Protein Complexes 2017
_[21] 논문 Enhanced rat β-cell proliferation in 60% pancreatectomized islets by increased glucose metabolic flux through pyruvate carboxylase pathway 2005-12
_[22] 논문 Transcriptional regulation of metabolism 2006-04
_[23] 논문 Pyruvate carboxylase in genetic obesity 1992-05
_[24] 논문 Low mitochondrial glycerol phosphate dehydrogenase and pyruvate carboxylase in pancreatic islets of Zucker diabetic fatty rats 1996-11
_[25] 논문 Normalization by insulin of low mitochondrial glycerol phosphate dehydrogenase and pyruvate carboxylase in pancreatic islets of the GK rat 1996-07
_[26] 논문 Critical reduction in β-cell mass results in two distinct outcomes over time. Adaption with impaired glucose tolerance or decompensated diabetes 2003-01
_[27] 논문 Secondary β-cell failure in type 2 diabetes-a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity 2002-02
_[28] 논문 Biochemical mechanism of lipid-induced impairment of glucose-stimulated insulin secretion and reversal with a malate analogue
_[29] 논문 Expression profiling of palmitate- and oleate-regulated genes provides novel insights into the effects of chronic exposure on pancreatic β-cell function 2002-04
_[30] 논문 Metabolic consequences of long-term exposure of pancreatic β-cells to free fatty acid with special reference to glucose insensitivity 2002-01
_[31] 논문 Pyruvate carboxylase deficiency: metabolic characteristics and new neurological aspects 2006-01
_[32] 문서 Pyruvate carboxylase. IX. Some properties of the activation by certain acyl derivatives of coenzyme A
_[33] 논문 Structure, mechanism and regulation of pyruvate carboxylase 2008-08
_[34] 논문 Formation of oxaloacetate from pyruvate and carbon dioxide 1960-05
_[35] 논문 A re-examination of the electron microscopic appearance of pyruvate carboxylase from chicken liver https://archive.org/[...] 1979-03
_[36] 저널 Anaplerotic roles of pyruvate carboxylase in mammalian tissues 2006-04
_[37] 저널 Molecular cloning and domain structure of chicken pyruvate carboxylase 2002-07
_[38] 저널 Identification of novel alternatively spliced pyruvate carboxylase mRNAs with divergent 5'-untranslated regions which are expressed in a tissue-specific manner 1996-06
_[39] 저널 Structure of the biotin carboxylase subunit of pyruvate carboxylase from Aquifex aeolicus at 2.2 A resolution 2004-03
_[40] 저널 A symmetrical tetramer for S. aureus pyruvate carboxylase in complex with coenzyme A 2009-06
_[41] 저널 Domain architecture of pyruvate carboxylase, a biotin-dependent multifunctional enzyme 2007-08
_[42] 저널 " Phosphoenolpyruvate cycling via mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase links anaplerosis and mitochondrial GTP with insulin secretion."
_[43] 저널 Quantitation of hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis in fasting humans with 13C NMR 1991-10
_[44] 저널 Increased pyruvate flux capacities account for diet induced increase in gluconeogenesis ''in vitro''
_[45] 저널 Effects of starvation, diabetes, and carbon tetrachloride intoxication on rat kidney cortex and liver pyruvate carboxylase levels 1996-12
_[46] 저널 Modifications of citric acid cycle activity and gluconeogenesis in strepozotocin induced diabetes and effects of metformin https://archive.org/[...] 1999-06
_[47] 저널 Changes in mRNA expression for gluconeogenic enzymes in the liver of dairy cattle during transition to lactation
_[48] 저널 "Pyruvate Carboxylase, Structure and Function" 2017
_[49] 저널 Enhanced rat β-cell proliferation in 60% pancreatectomized islets by increased glucose metabolic flux through pyruvate carboxylase pathway 2005-12
_[50] 저널 " Transcriptional regulation of metabolism" 2006-04
_[51] 저널 Pyruvate carboxylase in genetic obesity 1992-05
_[52] 저널 Low mitochondrial glycerol phosphate dehydrogenase and pyruvate carboxylase in pancreatic islets of Zucker diabetic fatty rats 1996-11
_[53] 저널 Normalization by insulin of low mitochondrial glycerol phosphate dehydrogenase and pyruvate carboxylase in pancreatic islets of the GK rat https://archive.org/[...] 1996-07
_[54] 저널 Critical reduction in β-cell mass results in two distinct outcomes over time. Adaption with impaired glucose tolerance or decompensated diabetes 2003-01
_[55] 저널 Secondary β-cell failure in type 2 diabetes-a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity 2002-02
_[56] 저널 Biochemical mechanism of lipid-induced impairment of glucose-stimulated insulin secretion and reversal with a malate analogue
_[57] 저널 Expression profiling of palmitate- and oleate-regulated genes provides novel insights into the effects of chronic exposure on pancreatic β-cell function 2002-04
_[58] 저널 Metabolic consequences of long-term exposure of pancreatic β-cells to free fatty acid with special reference to glucose insensitivity 2002-01
_[59] 저널 Pyruvate carboxylase deficiency: metabolic characteristics and new neurological aspects 2006-01