보충대사 반응
1. 개요
보충대사 반응은 TCA 회로의 중간 생성물을 보충하는 반응으로, 주요 5가지 반응이 존재한다. 이 중 피루브산으로부터 옥살로아세트산을 생성하는 반응이 생리학적으로 가장 중요하며, 피루브산 카복실화효소에 의해 촉매된다. 이 외에도 아스파르트산, 글루탐산, 프로피오닐-CoA, 아데닐로석신산 등으로부터 TCA 회로 중간체를 생성하는 반응이 있으며, 피루브산 카복실화효소 결핍증과 같은 질병과 관련된다.
| 정의 | 시트르산 회로 기능을 위해 중간 생성물을 보충하는 대사 반응 |
|---|---|
| 기능 | 세포가 시트르산 회로의 중간 생성물 고갈을 보충하고 대사 또는 이화작용을 위해 제거된 중간 생성물을 보충할 수 있도록 함 |
| 피루브산 카르복실화 효소 | 피루브산을 옥살아세트산으로 전환 (동물 세포 및 일부 박테리아에서 중요) |
|---|---|
| PEP 카르복실화 효소 및 PEP 카르복시키나아제 | 포스포에놀피루브산을 옥살아세트산으로 전환 (식물 및 박테리아에서 중요) |
| 말산 효소 | 피루브산을 말산으로 전환 |
| 글루탐산 탈수소효소 | 글루탐산을 α-케토글루타르산으로 전환 (글루탐산은 아미노산 대사를 통해 유도됨) |
| 홀거 욘센 경로 | 프로피오닐-CoA를 숙신산-CoA로 전환 (지방산 및 아미노산의 이화작용에서 중요) |
2. 주요 보충대사 반응
시트르산 회로(TCA 회로)가 지속적으로 작동하기 위해서는 회로의 중간생성물이 고갈되지 않도록 보충해주어야 한다. 이러한 과정을 보충대사 반응(Anaplerotic reactions영어)이라고 한다. 주요 보충대사 반응으로는 다음 5가지가 알려져 있으며, 이 중 피루브산으로부터 옥살로아세트산을 생성하는 반응이 생리학적으로 가장 중요한 것으로 간주된다.
| 출발물질 | 생성물 | 주요 효소 | 비고 |
|---|---|---|---|
| 피루브산 | 옥살로아세트산 | 피루브산 카복실화효소 | 생리학적으로 가장 중요. 동물 미토콘드리아에서 일어남. 아세틸-CoA에 의해 활성화. |
| 아스파르트산 | 옥살로아세트산 | 아스파르트산 아미노기전이효소 | 아미노기 전이반응 (가역 반응). |
| 글루탐산 | α-케토글루타르산 | 글루탐산 탈수소효소 | 탈아미노화 반응. |
| 홀수 사슬 지방산의 β 산화 (프로피오닐-CoA) | 석시닐-CoA | 메틸말로닐-CoA 뮤테이스 (최종 단계) | 홀수 지방산, 특정 아미노산(발린, 메티오닌, 아이소류신, 트레오닌) 등에서 유래. |
| 아데닐로석신산 | 푸마르산 | 아데닐로석신산 분해효소 | 퓨린 합성 및 퓨린 뉴클레오타이드 회로의 일부. 효소 결핍 시 정신운동 지체 유발. OMIM 608222 |
이 외에도 말산, 글루타민 등이 보충대사 반응에 관여할 수 있다.
2.1. 피루브산으로부터의 옥살로아세트산 생성
피루브산으로부터 옥살로아세트산을 생성하는 반응은 여러 보충대사 반응 중 생리학적으로 가장 중요한 것으로 여겨진다. 이 반응의 화학식은 다음과 같다.
피루브산 + HCO3− + ATP 옥살로아세트산 + ADP + Pi + H2O
이 과정은 동물 세포의 미토콘드리아에서 일어나며, 효소인 피루브산 카복실화효소 (Pyruvate carboxylase)가 촉매 역할을 한다. 피루브산 카복실화효소는 아세틸-CoA에 의해 활성화되는데, 이는 시트르산 회로의 원활한 작동에 필요한 옥살로아세트산이 부족할 때 나타나는 신호이다.
피루브산은 이 경로 외에도 유사한 방식으로 또 다른 시트르산 회로 중간체인 L-말산으로 전환될 수도 있다.
피루브산 카복실화효소의 유전적 결핍은 피루브산 카복실화효소 결핍증이라는 심각한 대사 질환을 유발한다. 이 질환은 보충대사 경로의 기능 저하로 이어져, 환자의 상태에 따라 젖산증, 심각한 정신운동 발달 지연, 심하면 영아기에 사망에 이르게 할 수 있는 치명적인 결과를 초래한다.OMIM 266150
2.2. 아스파르트산으로부터의 옥살로아세트산 생성
아스파르트산으로부터 옥살로아세트산을 생성하는 반응은 주요 보충대사 반응 중 하나이다. 이 과정은 아스파르트산 아미노기전이효소가 촉매하는 아미노기 전이반응을 통해 일어나며, 가역 반응이다. 즉, 아스파르트산의 아미노기가 다른 분자로 전달되면서 옥살로아세트산이 만들어지며, 반대 방향의 반응도 가능하다.
2.3. 글루탐산으로부터의 α-케토글루타르산 생성
글루탐산으로부터 α-케토글루타르산이 생성되는 반응은 글루탐산 탈수소효소에 의해 촉매된다. 반응식은 다음과 같다.
글루탐산 + NAD+ + H2O NH4+ + α-케토글루타르산 + NADH
2.4. 지방산의 β 산화로부터의 석시닐-CoA 생성
홀수 탄소 사슬을 가진 지방산의 β 산화는 시트르산 회로의 중간체인 석시닐-CoA를 생성하는 중요한 보충대사 반응이다. 홀수 지방산 1분자가 산화될 때마다 1분자의 석시닐-CoA가 만들어지며, 이 과정의 마지막 단계는 메틸말로닐-CoA 뮤테이스라는 효소에 의해 촉매된다.
석시닐-CoA의 전구물질인 프로피오닐-CoA는 여러 경로를 통해 공급된다. 주요 공급원으로는 필수 아미노산인 발린, 메티오닌, 아이소류신, 트레오닌의 분해 과정, 홀수 사슬 지방산 자체의 산화, 그리고 장내 세균에 의해 생성되는 프로피온산 등이 있다.
특히, 헵탄산(C7:0)과 같은 홀수 지방산 세 분자로 구성된 트라이글리세라이드인 트라이헵타노인은 체내에서 분해되어 석시닐-CoA를 효과적으로 공급할 수 있다. 이러한 특성 덕분에 트라이헵타노인은 피루브산 카복실화효소의 결핍으로 인해 보충대사 경로에 심각한 문제가 발생하는 유전성 대사 질환인 피루브산 카복실화효소 결핍증의 치료에 사용될 수 있다. 이는 해당 희귀 질환 환자들에게 중요한 치료적 대안을 제공한다.
2.5. 아데닐로석신산으로부터의 푸마르산 생성
아데닐로석신산으로부터 푸마르산을 생성하는 반응은 다음과 같다.
아데닐로석신산 → AMP + 푸마르산
이 반응은 아데닐로석신산 분해효소에 의해 촉매되며, 퓨린 합성 및 퓨린 뉴클레오타이드 회로에서 일어난다. 이 효소의 결핍은 정신운동 지체를 유발한다. https://archive.today/20130704092443/http://www.omim.org/entry/608222
2.6. 기타 보충대사 반응
포스포엔올피루브산은 포스포엔올피루브산 카복실화효소에 의해 옥살로아세트산으로 전환될 수 있다. 이 반응은 아세틸-CoA에 의해 활성화되며, 반응식은 다음과 같다: 포스포엔올피루브산 + HCO3- 옥살로아세트산 + Pi + H2O.
말산은 세포질에서 포스포엔올피루브산 카복실화효소와 말산 탈수소효소에 의해 생성된다. 미토콘드리아 기질로 이동한 말산은 말산효소에 의해 피루브산으로 전환되거나, 또는 옥살로아세트산으로 전환될 수 있다. 이렇게 생성된 피루브산과 옥살로아세트산은 시트르산 회로에 참여하여 에너지를 생산하는 데 사용될 수 있다.
글루타민 역시 보충대사 반응을 통해 옥살로아세트산을 생성하는 데 사용될 수 있다. 이는 "글루타민 분해" 과정을 통해 이루어지며, 다양한 종류의 세포에서 관찰된다. 특히 암 발생과 관련된 c-Myc 유전자가 과발현된 세포에서 이러한 글루타민 분해 반응이 활발하게 일어나는 것으로 알려져 있다.