마크롤라이드

3. 역사

1952년에 최초로 발견된 마크롤라이드는 에리스로마이신이다. 에리스로마이신은 페니실린 알레르기가 있거나 페니실린 내성 질환을 앓는 경우 페니실린의 대체 약물로 널리 사용되었다. 이후 개발된 아지트로마이신과 클래리스로마이신을 포함한 마크롤라이드는 에리스로마이신을 화학적으로 변형하여 개발되었으며, 이 화합물들은 흡수가 더 용이하고 부작용이 적도록 설계되었다(에리스로마이신은 사용자 중 상당수에서 위장관계 부작용을 일으켰다).^[3]

4. 의학적 사용

마크롤라이드계 항생제는 폐렴구균( ''Streptococcus pneumoniae'') 등의 그람 양성균이나 백일해균(''Bordetella pertussis''), 헤모필루스 인플루엔자(''Haemophilus influenzae'')와 같은 일부 제한된 종류의 그람 음성균으로 인한 감염 치료에 사용된다.^[41] 마크롤라이드가 항미생물 활성을 가지는 범위는 페니실린보다 약간 넓으므로, 페니실린 알레르기가 있는 환자에서 마크롤라이드가 흔히 대체품으로서 쓰인다. 베타 용혈성 연쇄상구균, 폐렴구균, 포도상구균, 엔테로코커스가 마크롤라이드에 보통 감수성을 보인다. 페니실린과 달리 마크롤라이드는 레지오넬라 뉴모필라(''Legionella pneumophila''), 미코플라스마, 미코박테리아, 일부 리케차, 클라미디아 등에도 효과적이라고 알려져 있다.

말이나 토끼와 같이 반추동물이 아닌 초식동물에게는 마크롤라이드를 사용하지 않는데, 이는 마크롤라이드가 이 동물들에서 치명적인 소화계 장애를 일으키는 작용을 빠르게 일으키기 때문이다.^[42] 1세 미만의 말에서는 사용할 수 있으나 다른 말이 마크롤라이드와 접촉하지 않도록 주의해야 한다.

정제, 캡슐, 주사, 국소 투여 등 다양한 방식으로 투여할 수 있다.^[43]

5. 작용 기전

마크롤라이드는 세균 리보솜의 50S 소단위체의 P자리에 가역적으로 결합하여 번역을 억제한다. 이 작용은 정균성이라고 생각된다. 특히 마크롤라이드는 백혈구 내에 농축되어 감염 부위로 운송된다.^[47]

5. 1. 항균 작용

5. 2. 면역 조절

6. 내성

세균이 마크롤라이드에 대한 내성을 획득하는 주된 방법은 세균 23S 리보솜 RNA의 번역 후 메틸화이다. 이러한 내성은 플라스미드 매개로 획득하거나 돌연변이 등을 통해 얻을 수 있으며 마크롤라이드, 린코사마이드, 스트렙토그라민에 대한 교차 내성으로 이어진다.^[48]

획득 내성의 다른 두 가지 형태로는 약물 불활성화 효소(에스테라제^[19][20] 또는 키나제^[21])의 생성, 그리고 약물을 세포 밖으로 수송하는 활성 ATP 의존적 유출 단백질의 생성이 있다.^[22]

아지트로마이신은 페니실린에 민감한 환자에서 연쇄상구균 인두염 (''Streptococcus pyogenes''에 의한 A군 연쇄상구균 (GAS) 감염)을 치료하는 데 사용되어 왔지만, 마크롤라이드 내성 GAS 균주는 중간 빈도로 발생한다. 세팔로스포린은 이러한 환자에게 또 다른 선택 사항이다.^[23]

7. 부작용

2008년 영국 의학 저널 기사에서는 일부 마크롤라이드와 스타틴(콜레스테롤 저하에 사용)의 병용은 바람직하지 않으며, 쇠약성 근육병증을 유발할 수 있다고 강조한다.^[24] 이는 일부 마크롤라이드(아지트로마이신이 아닌 클래리스로마이신 및 에리트로마이신)가 시토크롬 P450 시스템, 특히 CYP3A4의 강력한 효소 억제제이기 때문이다. 주로 에리트로마이신과 클래리스로마이신이 QT 연장의 부작용을 가지며, 이는 Torsades de pointes로 이어질 수 있다. 마크롤라이드는 장간 순환을 나타낸다. 즉, 약물이 장에서 흡수되어 간으로 보내진 후, 간에서 담즙을 통해 십이지장으로 배설된다. 이는 시스템 내에 생성물의 축적을 초래하여 메스꺼움을 유발할 수 있다. 유아의 경우, 에리트로마이신 사용은 유문 협착증과 관련이 있다.^[25][26]

일부 마크롤라이드는 담즙이 간에서 십이지장으로 흐르지 못하는 상태인 담즙 정체를 유발하는 것으로 알려져 있다.^[27] 2019년에 보고된 연구에 따르면, 유아기 동안 에리트로마이신 사용과 유아 비대성 유문 협착증(IHPS) 발생 사이의 연관성이 발견되었다.^[28] 그러나 임신 중 또는 수유 중 마크롤라이드 사용과 유의미한 연관성은 발견되지 않았다.^[28]

코크란 리뷰는 위장 증상이 문헌에서 보고된 가장 빈번한 부작용임을 보여주었다.^[29]

8. 상호작용

콜히친과 함께 투여하면 콜히친 독성이 나타날 수 있으므로 마크롤라이드와 콜히친을 함께 투여하면 안 된다. 콜히친 독성의 증상으로는 위장관계 불편감, 발열, 근육통, 범혈구감소증, 장기 부전 등이 있다.^[49]

CYP3A4는 간에서 많은 약물을 대사하는 효소이다. 마크롤라이드는 CYP3A4를 억제하는데, 이는 마크롤라이드가 CYP3A4의 활성을 감소시키고, CYP3A4에 의해 제거되는 약물의 혈중 농도를 증가시킨다는 의미이다. 이는 부작용이나 약물 상호 작용을 유발할 수 있다.^[30]

마크롤라이드는 락톤 고리와 당 부분을 갖는 고리형 구조를 가지고 있다. 이들은 기전 기반 억제(MBI)라고 하는 기전을 통해 CYP3A4를 억제할 수 있는데, 이는 효소에 공유 결합하여 비가역적으로 결합하여 불활성화시키는 반응성 대사 산물의 형성을 포함한다. MBI는 새로운 효소 분자를 합성해야 효소의 활성을 회복할 수 있으므로 가역적 억제보다 더 심각하고 오래 지속된다.^[31]

마크롤라이드에 의한 MBI의 정도는 락톤 고리의 크기와 구조에 따라 다르다. 클래리스로마이신과 에리스로마이신은 14원 락톤 고리를 가지고 있으며, CYP3A4에 의한 탈메틸화와 MBI를 유발하는 반응성 대사 산물인 니트로소알켄의 형성이 더 쉽다. 반면, 아지트로마이신은 15원 락톤 고리를 가지고 있어 탈메틸화와 니트로소알켄 형성에 덜 취약하다. 따라서 아지트로마이신은 CYP3A4의 약한 억제제인 반면, 클래리스로마이신과 에리스로마이신은 강력한 억제제이므로, 병용 투여되는 약물의 AUC(area under the curve, 곡선 아래 면적) 값을 5배 이상 증가시킨다.^[31] AUC는 시간에 따른 신체 내 약물 노출을 측정하는 지표이다. 에리스로마이신과 클래리스로마이신과 같은 마크롤라이드 항생제는 CYP3A4를 억제하여 이 효소에 의존하는 약물의 청소율을 유의하게 증가시킬 수 있지만, 아지트로마이신은 그렇지 않으며, 이는 부작용 또는 약물 상호 작용의 위험을 높일 수 있다. 아지트로마이신은 CYP3A4의 약한 억제제이고 병용 투여 약물의 AUC 값을 유의하게 증가시키지 않기 때문에 다른 마크롤라이드 항생제와 구별된다.^[32]

마크롤라이드에 의한 CYP3A4 억제의 차이는 임상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, CYP3A4에 의해 주로 대사되는 콜레스테롤 저하제인 스타틴을 복용하는 환자에게서 나타난다. 클래리스로마이신 또는 에리스로마이신과 스타틴의 병용 투여는 근육통과 손상을 유발하는 질환인 스타틴 유발 근육병증의 위험을 증가시킬 수 있다. 그러나 아지트로마이신은 스타틴의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않으며 더 안전한 대안으로 간주된다. 또 다른 선택 사항은 클래리스로마이신에 의해 억제되지 않는 효소인 CYP2C9에 의해 대사되는 스타틴인 플루바스타틴을 사용하는 것이다.^[31]

아지트로마이신을 포함한 마크롤라이드는 콜히친과 함께 복용해서는 안 되는데, 이는 콜히친 독성을 유발할 수 있기 때문^[33]이다. 콜히친 독성의 증상으로는 위장 장애, 발열, 근육통, 범혈구 감소증, 장기 부전 등이 있다.^[34]

9. 분류

마크롤라이드는 크게 항생 마크롤라이드, 폴리엔계 항진균제, 기타 마크롤라이드로 분류할 수 있다.

항생 마크롤라이드는 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지트로마이신, 올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 아세틸스피라마이신, 미데카마이신, 피다코사마이신 등이 있다.

폴리엔계 항진균제에는 암포테리신 B, 니스타틴, 피마리신 등이 있다.

기타 마크롤라이드에는 면역억제제인 타크로리무스, 항원충제인 스피라마이신, 항기생충제인 이버멕틴 등이 있다.

9. 1. 항생 마크롤라이드

• 아지트로마이신 - 고유; CYP3A4를 광범위하게 억제하지 않음
• 클래리트로마이신
• 디리트로마이신 - 단종되었지만 미국 FDA 승인을 받음
• 에리스로마이신

• 카르보마이신 A
• 조사마이신
• 키타사마이신
• 미데카마이신/미데카마이신 아세테이트
• 올레안도마이신
• 스피라마이신 - EU 및 기타 국가에서 승인됨
• 트로레안도마이신 - 이탈리아와 터키에서 사용
• 틸로신/틸로신 - 동물에 사용
• 록시트로마이신

9. 2. 케톨라이드

• 텔리트로마이신 - 최초이자 유일하게 승인된 케톨라이드
• 세트로마이신
• 솔리트로마이신

9. 3. 플루오로케톨라이드

• 솔리트로마이신 - 현재까지 유일한 플루오로케톨라이드 (아직 승인되지 않음)^[1]

9. 4. 비항생 마크롤라이드

9. 5. 항진균제

9. 6. 독성 마크롤라이드

참조

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