콜히친

1. 개요

콜히친은 통풍 발작의 완화 및 예방, 가족성 지중해열 치료에 사용되는 약물이다. 통풍 환자에게는 비스테로이드 항염증제(NSAID)에 반응하지 않는 경우에 사용될 수 있으며, 심혈관 질환 위험 감소에도 사용될 수 있다. 콜히친은 부작용으로 위장 장애, 설사, 호중구 감소증 등을 유발할 수 있으며, 과다 복용 시에는 독성을 나타내어 사망에 이를 수 있다. 콜히친은 튜불린에 결합하여 미세 소관 중합을 억제하며, 식물 육종에도 활용된다.

2. 의학적 이용

비스테로이드 항염증제(NSAID)에 반응하지 않는 통풍 환자에게 콜히친이 대안이 될 수 있다. 저용량은 통풍 증상 완화에 효과적이며, 고용량에서는 부작용 위험이 증가한다. 알로푸리놀과 함께 콜히친을 복용하는 장기간의 예방 요법은 고뇨산혈증과 급성 통풍 발병 위험을 줄이는 데 효과적일 수 있다는 예비 증거가 있다.

2023년 6월, 미국 식품의약국(FDA)은 기존 심혈관 질환이 있는 성인의 추가 질환 위험을 줄이기 위해 저용량 콜히친 요법을 승인했다. 지질 저하제 및 항염증제와 병용 요법으로 가장 효과적이었다.

베체트병의 장기적인 치료를 위한 소염제로 사용되기도 한다. 심낭염 치료에 부가적으로 사용되기도 하며, 가족성 지중해열 치료에도 널리 사용된다. 심장 수술 후 심방세동 예방에 효과적이며, 최근 심근경색 환자에서 향후 심혈관 질환 발생 위험을 줄이는 것으로 나타났다.

진행된 신부전 환자에게는 장기간의 경구 콜히친 투여가 절대적으로 금기이다. 복용량의 약 10~20%는 신장을 통해 변화 없이 배설되며, 혈액 투석으로는 제거되지 않는다.

일반적인 부작용으로는 위장 장애, 설사, 호중구 감소증 등이 있다. 고용량 복용 시에는 골수 손상, 빈혈, 탈모, 신경근육 독성 및 횡문근융해증을 일으킬 수 있다.

과다 복용은 섭취 후 10~24시간에 위장관 단계로 시작하여 24시간에서 7일 사이에 다발성 장기 부전으로 이어질 수 있다. 증상은 섭취 후 2~24시간 후에 시작되며, 입과 목의 작열감, 발열, 구토, 설사, 복통 등이 나타난다.

특정한 해독제는 없지만, 과다 복용 시 보조적 치료가 사용된다.

2.1. 통풍

비스테로이드 항염증제(NSAID)에 반응하지 않는 통풍 환자에게 콜히친이 대안이 될 수 있다. 저용량 콜히친은 통풍 증상 완화에 효과적이며, 고용량에서는 부작용 위험이 증가한다. 저용량(1시간 안에 1.2mg 투여 후 1시간 뒤 0.6mg)은 내약성이 좋고 통풍 증상과 통증을 NSAID만큼 효과적으로 줄일 수 있다.

알로푸리놀과 함께 매일 콜히친(0.6mg 1일 2회)을 복용하는 장기간의 예방 요법은 고뇨산혈증과 급성 통풍 발병 위험을 줄이는 데 효과적일 수 있다는 예비 증거가 있다. 그러나 위장장애 부작용이 발생할 수 있다.

2.2. 심혈관 질환

2023년 6월, 미국 식품의약국(FDA)은 기존 심혈관 질환이 있는 성인의 추가 질환 위험을 줄이기 위해 저용량 콜히친(상품명 LODOCO) 요법을 승인했다. 항염증 약물인 로도코(Lodoco)는 하루 0.5mg 용량으로 확립된 죽상동맥경화증 환자에서 심혈관 사건 발생률을 31% 감소시켰고, 최근 심근 경색 환자에서는 23% 감소시켰다. 콜히친은 지질 저하제 및 항염증제와 병용 요법으로 가장 효과적이었다. 콜히친의 이러한 효과에 대한 기전은 알려져 있지 않다.

2형 당뇨병 환자에게 약 2년 투여한 결과, 심장 질환 발병률을 13.1%에서 8.7%로 줄였다는 연구 보고도 있다.

2.3. 기타 질환

콜히친은 베체트병의 장기적인 치료를 위한 소염제로 사용되기도 한다. 재발성 다발 연골염에는 제한된 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 이는 연골염과 정도가 약한 피부 증상의 치료에만 유용할 수 있음을 보여준다.

콜히친은 심낭염 치료에 부가적으로 사용되기도 하며, 폐섬유증, 담도 경변증, 다양한 혈관염, 가성 통풍, 척추관절병증, 석회증, 경피증, 아밀로이드증 치료에도 사용된다.

가족성 지중해열 치료에도 널리 사용되며, 유전분증의 장기적인 위험도를 낮춰준다.

심장 수술 후 심방세동 예방에 효과적이며, 최근 심근경색 환자에서 향후 심혈관 질환 발생 위험을 줄이는 것으로 나타났다. 2형 당뇨병 환자에게 약 2년 투여한 결과, 심장 질환 발병률을 줄였다는 연구 보고도 있다.

2.4. 금기 사항

진행된 신부전 환자( 투석 환자 포함)에게는 장기간의 경구 예방 요법 콜히친 투여가 절대적으로 금기이다. 콜히친 복용량의 약 10~20%는 신장을 통해 변화 없이 배설되며, 혈액 투석으로는 제거되지 않는다. 이러한 임상 환경에서는 누적 독성이 발생할 가능성이 높으며, 심각한 신경근병증이 발생할 수 있다. 증상으로는 점진적인 근위 근력 약화, 상승된 크레아틴 키나아제, 감각 운동 다발 신경병증이 나타난다. 콜히친 독성은 콜레스테롤 저하 약물의 병용 투여로 증폭될 수 있다.

2.5. 부작용

콜히친의 일반적인 부작용으로는 위장 장애, 설사, 호중구 감소증 등이 있다. 고용량 복용 시에는 골수 손상, 빈혈, 탈모, 신경근육 독성 및 횡문근융해증을 일으킬 수 있다. 이러한 부작용들은 모두 세포 분열 억제로 인해 발생할 수 있다.

콜히친 과다 복용(급성 용량 7~26mg)은 섭취 후 10~24시간에 위장관 단계로 시작하여 24시간에서 7일 사이에 다발성 장기 부전으로 이어질 수 있으며, 환자는 몇 주에 걸쳐 회복되거나 악화될 수 있다.

콜히친은 섭취, 흡입, 또는 눈에 흡수될 때 독성을 나타낼 수 있으며, 일시적인 각막 혼탁을 유발할 수 있다. 과다 복용 증상은 섭취 후 2~24시간 후에 시작되며, 입과 목의 작열감, 발열, 구토, 설사, 복통 등이 나타난다. 이는 저혈량성 쇼크를 유발하여 치명적일 수 있다.

위장관 단계를 생존한 환자는 다발성 장기 부전 및 중증 질환을 겪을 수 있다. 여기에는 핍뇨 및 혈뇨를 유발하는 신장 손상, 백혈구 감소증, 빈혈, 근육 쇠약, 간부전, 간 비대, 골수 억제, 혈소판 감소증, 호흡 부전으로 이어지는 상행성 마비가 포함된다. 간질 발작, 혼란, 섬망 등 신경학적 증상과 어린이의 환각도 나타날 수 있다. 회복은 6~8일 이내에 시작되며, 백혈구 증가증과 탈모를 동반할 수 있다.

장기간 콜히친 노출은 골수, 신장, 신경 등에 독성을 유발할 수 있다. 장기간 독성 영향에는 무과립구증, 혈소판 감소증, 백혈구 수 감소, 재생불량성 빈혈, 탈모, 발진, 자반병, 수포성 피부염, 신장 손상, 무뇨증, 말초 신경염, 근병증이 포함된다.

콜히친에 대한 특정한 해독제는 없지만, 과다 복용 시 보조적 치료가 사용된다. 과다 복용 직후 위장관 증상, 심장 부정맥, 호흡 억제를 모니터링하고, 활성탄 또는 위 세척을 이용한 위장관 해독이 필요할 수 있다.

3. 독성

콜히친은 섭취, 흡입, 또는 눈에 흡수될 때 독성을 나타낼 수 있다. 일시적인 각막 혼탁을 유발할 수 있으며 신체에 흡수되어 전신 독성을 일으킬 수 있다. 콜히친 과다 복용 증상은 독성 용량을 섭취한 후 2~24시간 후에 시작되며, 입과 목의 작열감, 발열, 구토, 설사 및 복통이 포함된다. 이는 극심한 혈관 손상과 위장관을 통한 체액 손실로 인해 저혈량성 쇼크를 유발할 수 있으며 치명적일 수 있다.

영향을 받은 사람이 독성의 위장관 단계를 생존할 경우, 다발성 장기 부전 및 중증 질환을 겪을 수 있다. 여기에는 핍뇨 및 혈뇨를 유발하는 신장 손상, 며칠 동안 지속될 수 있는 백혈구 감소증, 빈혈, 근육 쇠약, 간부전, 간 비대, 골수 억제, 혈소판 감소증, 그리고 치명적인 호흡 부전으로 이어지는 상행성 마비가 포함된다. 간질 발작, 혼란, 섬망을 포함한 신경학적 증상 또한 나타나며, 어린이는 환각을 경험할 수 있다. 회복은 6~8일 이내에 시작될 수 있으며, 장기 기능이 정상으로 돌아오면서 반등하는 백혈구 증가증과 탈모로 시작된다.

콜히친에 장기간 노출되면 특히 골수, 신장, 신경에 독성을 유발할 수 있다. 장기간 콜히친 독성의 영향에는 무과립구증, 혈소판 감소증, 낮은 백혈구 수, 재생불량성 빈혈, 탈모, 발진, 자반병, 수포성 피부염, 신장 손상, 무뇨증, 말초 신경염, 근병증이 포함된다.

콜히친에 대한 특정한 해독제는 알려져 있지 않지만, 과다 복용의 경우 보조적 치료가 사용된다. 과다 복용 직후에는 위장관 증상, 심장 부정맥 및 호흡 억제를 모니터링하는 것이 적절하며, 활성탄 또는 위 세척을 이용한 위장관 해독이 필요할 수 있다.

콜히친은 매우 독성이 강하기 때문에 화학자들은 독성을 감소시키는 분자의 유도체를 계속 합성하려고 노력하고 있다. 이러한 유도체의 가장 중요한 측면은 분자의 기계적 특성을 유지하기 위해 트로폴론 고리(메톡시 그룹과 카보닐을 가진 고리)를 손상시키지 않는다는 것이다. 과다 복용 시 콜히친은 튜불린 결합을 통한 세포 작용 기전의 연장으로 독성을 나타낸다. 영향을 받은 세포는 감소된 단백질 조립, 감소된 엔도사이토시스, 엑소사이토시스, 세포 운동성 저하를 겪고, 심근 세포의 기능이 중단되어 다발성 장기 부전으로 이어진다. 미세 소관의 주요 단백질인 튜불린에 결합하여 중합을 억제하고 미세 소관의 형성을 방해한다. 세포 분열을 억제하는 외에, 호중구의 활동을 억제하여 항염증 작용을 가져온다. 독성 증상은 비소 중독과 유사하다. 복용 후 2–5시간 내에 구강·인두 작열감, 발열, 구토, 설사, 요통, 신부전 등의 증상이 나타난다. 호흡 부전으로 사망하는 경우도 있다. 해독제는 없다.

4. 약물 상호작용

콜히친은 P-당단백질 막 수송 단백질 수송체 및 약물, 독소 대사에 관여하는 CYP3A4 효소와 상호 작용한다. 에리스로마이신이나 클래리스로마이신과 같이 P-당단백질과 CYP3A4를 억제하는 다른 약물과 함께 콜히친을 복용했을 때 치명적인 약물 상호 작용이 발생했다.

마크로라이드 항생제, 케토코나졸, 사이클로스포린을 복용하는 사람이나 간 또는 신장 질환이 있는 사람은 콜히친을 복용해서는 안 된다. 이러한 약물과 상태가 콜히친 대사를 방해하여 혈중 농도를 높여 잠재적으로 독성을 급격히 증가시킬 수 있기 때문이다. 독성 증상으로는 위장 장애, 발열, 근육통, 낮은 혈구 수, 장기 부전 등이 있다. 아타자나비어, 다루나비어, 포삼프레나비어, 인디나비어, 로피나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어를 복용하는 HIV/AIDS 환자는 콜히친 독성을 경험할 수 있다. 자몽 주스 및 스타틴도 콜히친 농도를 증가시킬 수 있다.

5. 약리학

콜히친은 여러 기전을 통해 염증을 억제하고 통풍 발작을 완화한다. 자세한 작용 기전은 하위 섹션을 참고하기 바란다.

콜히친은 뇌로의 흡수가 제한적이며, P-당단백질에 결합하여 말초 선택적 약물로 작용하는 것으로 보인다.

5.1. 작용 기전

콜히친은 다음과 같은 여러 기전을 통해 작용하여 염증을 억제하고 통풍 발작을 완화한다.

* 튜불린에 결합하여 미세 소관 중합을 억제하고, 세포 분열을 억제한다.
* 염증 부위로의 호중구 활성화 및 이동을 억제한다.
* 인터류킨-1β 활성화를 매개하는 호중구와 단핵구의 인플라마솜 복합체를 방해한다.
* 요산 결정에 대한 반응으로 슈퍼옥사이드 음이온 생성을 억제한다.
* 비만 세포 및 리소좀 탈과립을 방해한다.
* 활막 세포와 호중구에서 주화성을 촉진하는 당단백질의 방출을 억제한다.

콜히친은 여러 염증 기전을 억제하는 동시에 항염증 매개체의 수준을 증가시킨다. 또한 호중구의 운동성과 활성을 억제하여 순 염증 억제 효과를 나타내며, 이는 통풍 염증을 억제하거나 예방하는 데 효과가 있다.

5.2. 약동학

콜히친은 뇌로의 제한적인 흡수를 보이며, P-당단백질에 결합하여 말초 선택적 약물로 작용하는 것으로 보인다.

6. 역사

콜히친의 식물 원료는 기원전 1500년경 이집트의 의학 파피루스인 에베르스 파피루스에 류머티즘과 염증 치료제로 처음 기술되었다. 서기 1세기 디오스코리데스는 자신의 저서 《De Materia Medica》에서 콜키쿰 추출물을 통풍 치료제로 처음 기술하였다.

1820년 프랑스 화학자 P. S. 펠레티에와 J. B. 카벤토우가 콜히친을 처음 분리했다. 1833년에는 P. L. 가이거가 콜히친이라는 활성 성분을 정제했다. 이후 콜히친은 통풍 치료제로 빠르게 인기를 얻었다. 1945년 마이클 J. S. 드워는 콜히친 분자의 세 개 고리 중 두 개가 7원 고리라는 것을 밝혀냈다. 1959년 스위스 유기 화학자 알베르트 에셴모저가 콜히친의 완전한 합성에 성공하였다.

6.1. 미국

2006년 미국 식품의약국(FDA)은 '미승인 의약품 이니셔티브'라는 안전 프로그램을 발표하여 콜히친 및 기타 승인되지 않은 의약품의 효능과 안전성에 대한 엄격한 테스트를 요구했다. 이 프로그램은 승인되지 않은 제품으로 인한 여러 사망 사건에 대한 대응이었다.

2009년 7월, FDA는 가족성 지중해 열, 급성 통풍 발작, 통풍 발작 예방의 세 가지 적응증 치료를 위한 단일 요법으로 콜히친을 승인했다. 당시 미국에는 FDA가 승인한 단일 성분 콜히친 제품(브랜드 또는 제네릭)이 없었으며, 승인되지 않고 불법적으로 판매된 콜히친 제품은 2010년 10월 FDA에 의해 강제로 철수되었다.

7. 물리적 성질

콜히친(Colchicine^영어)은 142~150°C의 녹는점을 가지고 있으며, 분자량은 몰당 399.4g이다.

콜히친은 탄소 7번에 위치한 하나의 입체 중심을 가지며, 이 입체 중심의 자연적인 배치는 S이다. 또한 A 고리와 C 고리 사이의 단일 결합으로 인해 하나의 키랄 축을 포함하는데, 이 축의 자연적인 배치는 aS이다. 콜히친은 4개의 입체 이성질체를 갖지만, 자연에서 발견되는 유일한 형태는 aS,7s 배치이다.

콜히친은 빛에 민감한 화합물이므로 어두운 곳에 보관해야 한다. 빛에 노출되면 광이성질화 반응을 거쳐 루미콜히친이라는 구조 이성질체로 변환된다. 이러한 변환 후에는 튜불린에 대한 기계적 결합에 더 이상 효과가 없어 약물로서의 효능을 잃는다.

8. 생합성

아미노산 페닐알라닌과 티로신이 전구체로 관여한다. 방사성 페닐알라닌-2-¹⁴C를 콜키쿰속 식물인 C. byzantinum에 투여한 결과, 이것이 콜히친에 혼입되었다. 콜히친의 트로폴론 고리는 티로신 고리의 확장으로 생성된다. C. autumnale을 이용한 방사성 추적 실험을 통해 콜히친이 (S)-오토머날린으로부터 생합성될 수 있음이 밝혀졌다. 이 생합성 경로는 중간체인 아이소안드로심빈을 포함하는 페놀성 결합 반응을 통해 주로 진행된다. 생성된 분자는 S-아데노실메티오닌에 의해 유도되는 O-메틸화를 거친다. 두 번의 산화 단계를 거친 후 사이클로프로페인 고리가 절단되면 N-포르밀데메콜신에 포함된 트로폴론 고리가 형성된다. N-포르밀데메콜신은 가수분해되어 데메콜신 분자를 생성하며, 이 분자는 산화적 탈메틸화를 거쳐 탈아세틸콜히친을 생성한다. 콜히친 분자는 마지막으로 탈아세틸콜히친에 아세틸-코엔자임 A가 추가된 후에 나타난다.

9. 정제

콜키쿰 오토날레(가을꽃매발톱) 또는 글로리오사 수페르바(영광의 나리)에서 정제할 수 있다. 콜키쿰 오토날레에서 콜히친의 농도는 여름에 최고조에 달하며, 꽃에서는 0.1%, 구근과 씨앗에서는 0.8% 범위이다.

10. 식물학적 이용

콜히친은 식물의 세포분열을 방해해 배수체를 만드는 데 쓰인다. 씨 없는 수박을 만들 때도 쓰였다. 염색체 분리를 억제하여 세포 분열을 변화시키는데, 결과적으로 염색체 수가 두 배가 된 세포핵을 생성한다. 이는 식물 세포에서 잘 견딜 수 있으며, 더 크고 튼튼하며 빠르게 자라는 특성을 가진 식물을 생산하는 경우가 많다. 이러한 이유로 콜히친은 새로운 품종, 계통 및 재배종을 생산하기 위해 식물 세포에서 배수체를 유도하여 식물 육종에 널리 사용된다.

이배체 식물과 교배하여 만들어진 삼배체 자손은 일반적으로 불임이지만, 영양 번식할 수 있다. 일년생 식물 삼배체는 영양 번식이 쉽지 않아 매년 삼배체 종자를 구매해야 한다. 그러나, 불임 삼배체 식물은 침입종이 되지 않고 과일 및 씨앗 쓰레기를 떨어뜨리지 않아 원예 및 조경에서 가치를 얻고 있다. 특히, 콜히친으로 유도된 삼배체는 씨 없는 수박(Citrullus lanatus)과 같은 과일을 만드는 데 사용된다.

콜히친은 불임 잡종을 비옥하게 만드는 데에도 활용될 수 있다. 예를 들어 밀(Triticum spp.)과 호밀(Secale cereale)에서 트리티케일 (× Triticosecale)을 육종하는 데 사용될 수 있는데, 밀은 전형적으로 사배체이고 호밀은 이배체이며, 이들의 삼배체 잡종은 불임이다. 삼배체 트리티케일에 콜히친을 처리하면 비옥한 육배체 트리티케일이 생성된다. 콜히친은 식물 세포 분열 시 염색체 배가를 유발하여 씨 없는 수박이나 기타 육종을 위한 사배체 제작에도 사용된다.

11. 콜히친 함유 식물

글로리오사의 구근(마의 구근과 유사)에도 콜히친이 포함되어 있으며, 잘못 섭취하면 사망 사고가 발생할 수 있다. 글로리오사에는 콜히친의 아세트아미드기가 폼아미드기로 치환된 글로리오신도 포함되어 있다.