말초관용

3. T 세포 말초 관용의 내인성 기전

자가 반응성 T 세포 클론의 대다수가 중추 관용 기전에 의해 흉선에서 제거되지만, 낮은 친화도를 가진 자가 반응 T 세포는 지속적으로 면역 말초로 탈출한다.^[7] 따라서, 자가 반응 및 억제되지 않은 T 세포 반응을 예방하기 위해 추가적인 기전이 존재한다.

;정지 (Quiescence)

미접촉 T세포가 가슴샘을 나갈 때 이 세포들은 정지 상태에 있다. 즉 세포 주기의 G0 단계에 있으며 대사, 전사, 번역 활동이 낮다.^[67] 정지는 신호가 전달되었을 때 미접촉 T세포 활성화를 방지할 수 있다.^[67] 항원 노출과 보조자극이 일어나면 미접촉 T세포가 활성화되어 정지 종료라고 하는 과정을 시작되고 증식과 작동 분화가 일어난다.^[67][21]

나이브 T 세포는 수명 주기에서 적절한 시기에 휴지 상태에 진입하고 탈출해야 한다. T 세포가 휴지 상태에서 조기에 탈출하면 잠재적인 자가 반응성 세포에 대한 내성이 부족하다. T 세포는 탈출할 준비가 될 때까지 휴지 상태를 유지하기 위해 음성 조절 인자에 의존하며, 음성 조절 인자의 하향 조절은 T 세포 활성화를 증가시킨다. T 세포의 조기 및 과도한 활성화는 유해한 하위 반응을 유발하고 자가 면역 반응을 촉발할 수 있다.^[22]

세포가 휴지 상태에서 탈출하면 필수 경로(핵산, 단백질, 탄수화물 등) 생산을 담당하는 효소를 상향 조절한다.^[22]

;무지 (Ignorance)

자가 반응 T 세포는 자가 항원을 인식한 후에도 면역 반응을 시작하지 않을 수 있다. 이러한 현상을 무시(Ignorance)라고 한다. 무시의 내인성 기전은 항원에 대한 T 세포 수용체(TCR)의 친화도가 너무 낮아 T 세포 활성화를 일으키지 못하는 경우이다.^[50] 외인성 기전으로는, 일반적으로 항원이 적으면 T 세포를 충분히 자극할 수 없다.^[1][30] 또한, 면역특권 기관에서는 면역계에 의한 무시를 보장하는 특수한 기전이 발달되어 있다.^[4][53] 항원의 양과 해부학적 위치는 T 세포 무시에서 가장 중요한 요소이다.^[52]

흉선 제거를 피한 자가 반응 T 세포는 무시 상태에 들어갈 수 있다.^[23] 이들은 면역 반응의 기능 장애 구성원으로 분류되지 않고, 항원을 경험하지 못한 순수한 세포처럼 순환계에 남아 있다.^[24] 이 세포들은 적절한 자극이 있으면 활성화될 수 있는 능력을 유지한다.

염증 상황에서 T 세포는 무시를 극복하고 자가 면역 질환을 유발할 수 있다.^[25][32][52] T 세포는 신호 분자(사이토카인, 감염, 염증 자극 등)로부터 충분한 신호를 통해 무시를 극복하고 자가면역 반응을 유도할 수 있다.^[24]

;무반응 (Anergy)

무반응은 자가 항원을 인식했을 때 유발되는 항원에 기능적으로 반응하지 않는 상태이다.^[68] T세포가 보조자극 분자(신호 2)의 결합 없이 항원제시세포(APC)의 MHC 분자(신호 1)하고만 결합하는 경우 T 세포는 제시된 항원에 반응하지 않게 될 수 있다.^[53] 보조자극 분자는 급성 염증에서 사이토카인(신호 3)에 의해 상향조절된다. 전염증성 사이토카인이 없으면 보조자극 분자는 항원제시세포의 표면에서 발현되지 않으므로 T세포와 APC 사이에 MHC-TCR 상호작용이 있는 경우 무반응이 발생한다.^[4] TCR 자극은 NFAT를 핵으로 전위시킨다. 보조자극이 없으면 T세포에 MAPK 신호 전달이 없고 전사인자 AP-1의 핵으로의 전위가 손상된다. T세포에서 이런 전사인자의 불균형이 생기면 무반응 상태를 형성하는 데 관여하는 여러 유전자의 발현을 일으킨다.^[69] 무반응 T세포는 작동 사이토카인 생산을 침묵시키는 오래 지속되는 후성유전학적 프로그래밍을 나타낸다. 무반응은 가역적이며 T세포는 항원이 없을 때 기능적 반응성을 회복할 수 있다.^[52]

;말초 삭제 (Peripheral deletion)

공동 자극이 결핍된 항원에 반응한 T 세포는 세포자멸사를 통해 제거될 수 있다. 이는 내인성 세포자멸사 촉진 인자인 BIM에 의해 매개될 수 있으며, 세포자멸사를 유도하는 BIM과 항세포자멸사 매개 분자인 BCL-2 사이의 균형에 의해 조절된다.^[52][25][32] Fas/FasL 또는 TRAIL/TRAILR 상호작용과 같은 외인성 기전도 세포자멸사를 유도할 수 있다.^[61][13][41]

3. 1. 정지 (Quiescence)

3. 2. 무지 (Ignorance)

3. 3. 무반응 (Anergy)

3. 4. 말초 삭제 (Peripheral deletion)

4. 면역 특권 기관 (Immunoprivileged organs)

면역 특권은 고환^[29], 안구앞방(전안방), 태반과 태아, 중추신경계^[29] 등에서 나타난다. 이러한 기관들은 해부학적 장벽을 통해 항원과 림프구를 분리한다.^[29] 예를 들어, 중추신경계에는 혈액뇌장벽이 존재한다.^[29] 또한, FasL 발현을 통해 세포자멸사를 유도하거나, 항염증성 사이토카인 (TGF-베타, 인터루킨 10 등)을 분비하고, 내피 세포 사이에 밀착연접을 형성하여 혈액 조직 간 장벽을 만든다.^[29] 태반에서는 인돌아민 2,3-이산소화효소가 트립토판을 분해하여 림프구 증식을 억제한다. 일부 항원은 농도가 너무 낮아 면역 반응을 일으키지 못하고, 역치 이하의 자극은 T세포의 세포사멸을 유도하기도 한다.

5. 분할 관용 (Split tolerance)

분할 관용은 특정 항원이 면역계의 한 측면에서는 면역 반응을 유발하지만, 동일한 항원이 다른 면역 세포 집단에서는 반응을 유발하지 못하는 현상을 설명한다.^[1] 면역의 많은 경로가 상호 의존적이기 때문에, 이들이 모두 관용될 필요는 없다. 예를 들어, 관용된 T 세포는 자가 반응성 B 세포를 활성화하지 않는다. CD4 T 세포의 도움 없이는 B 세포가 활성화되지 않는다.^[50][1]

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