생물학적 노화

1. 개요

생물학적 노화는 생리적 기능의 점진적 저하, 생존력 상실, 취약성 증가를 특징으로 하는 연령 관련 과정으로 정의된다. 노화는 종에 따라 속도와 양상이 다르며, 2013년 과학자들은 포유류를 중심으로 게놈 불안정성, 텔로미어 마모, 후성 유전 변화 등 9가지 특징을 정의했으며, 2023년에는 3가지가 추가되어 총 12가지 특징이 제안되었다. 노화의 원인을 설명하기 위해 다양한 이론이 제시되었으며, 진화적 노화 이론과 기계적 노화 이론으로 나뉜다. 건강 수명 연장을 위한 다양한 연구가 진행되고 있으며, 노화 바이오마커를 통해 개입의 효과를 평가하려는 시도가 이루어지고 있다.

2. 노화의 정의 및 특징

개체 노화는 전체 유기체의 노화를 의미한다. 보험수리적 노화는 사망률 증가 또는 연령에 따른 다산성 감소로 정의할 수 있다. 곰페르츠-메이컴 사망 법칙은 사망률의 연령 의존적 요소가 나이에 따라 지수 성장한다는 것을 보여준다.

진화 이론가 조지 윌리엄스는 "겉보기에는 기적적인 형태 형성 이후, 복잡한 다세포동물이 이미 형성된 것을 유지하는 훨씬 더 간단한 작업을 수행할 수 없다는 것은 놀라운 일이다"라고 언급했다.

체세포가 아닌 생식 세포에서의 복제는 더 높은 초기 손상 부하로 시작될 수 있다. 돌리 (양)는 전염성 폐 질환으로 젊은 나이에 사망했지만, 사망률을 측정하고 노화를 정량화하려면 복제된 개체 전체에 대한 데이터가 필요하다.

2.1. 노화의 특징

노화는 스트레스에 대한 반응 능력 감소, 증가된 항상성 불균형, 암 및 심장 질환을 포함한 노화 관련 질병의 위험 증가로 특징지어진다. 노화는 "생리적 기능의 점진적 저하, 생존력 상실과 취약성 증가의 본질적인 연령 관련 과정"으로 정의되어 왔다.

2013년, 과학자들은 포유류에 중점을 두고 유기체 간에 공통적인 9가지 노화의 특징을 정의했다.

* 게놈 불안정성
* 텔로미어 마모
* 후성 유전 변화
* 단백질 항상성 상실
* 조절되지 않는 영양 감지
* 미토콘드리아 기능 장애
* 세포 노화
* 줄기 세포 고갈
* 변경된 세포 간 통신

10년 후 업데이트에서 3가지 특징이 추가되어 총 12가지 제안된 특징이 되었다.

* 비활성화된 거대자가가포식
* 만성 염증
* 불균형

환경은 다양한 수준에서 손상을 유발한다. 예를 들어, DNA 손상과 산소 라디칼(일반적으로 유리 라디칼로 알려짐)에 의한 조직 및 세포 손상이 있으며, 이러한 손상 중 일부는 복구되지 않아 시간이 지남에 따라 축적된다.

2.2. 노화의 지표

2013년, 과학자들은 포유류를 중심으로 유기체 노화의 9가지 특징을 정의했다.

* 게놈 불안정성
* 텔로미어 마모
* 후성 유전 변화
* 단백질 항상성 상실
* 조절되지 않는 영양 감지
* 미토콘드리아 기능 장애
* 세포 노화
* 줄기 세포 고갈
* 변경된 세포 간 통신

2023년에는 3가지 특징이 추가되어 총 12가지 특징이 제안되었다.

* 비활성화된 거대자가가포식
* 만성 염증
* 불균형

3. 종 간의 노화 다양성

종에 따라 나이에 따른 사망률 증가 속도는 다르며, 이는 최대 수명의 차이로 이어진다. 예를 들어 생쥐는 3세, 사람은 80세에 노쇠하며, 은행나무는 667세에도 노화의 영향을 거의 받지 않는다.

거의 모든 유기체는 노쇠한다. 여기에는 "모세포"와 "딸세포" 간 비대칭성이 있는 세균 노쇠도 포함된다. 세포 세포 분열 시 모세포는 노화를 겪지만, 딸세포는 회춘한다. 히드라와 같은 일부 그룹은 무시할 만한 노쇠를 보인다. 플라나리아 편형동물은 "고도로 증식하는 성체 줄기 세포 집단에 의해 공급되는, 겉보기에 무한한 텔로미어 재생 능력"을 가진다. 이들은 생물학적 불멸은 아니지만, 나이가 들면서 사망률이 서서히 증가한다. 생물학적으로 불멸하다고 여겨지는 유기체로는 "불멸 해파리"로도 알려진 Turritopsis dohrnii가 있다. 이들은 성체기에 스트레스를 받으면 어린 시절로 되돌아갈 수 있다. 생식계는 온전하게 유지되며, Turritopsis dohrnii의 생식선도 존재한다.

일부 종은 "음성 노쇠"를 보인다. 이들은 나이가 들면서 생식 능력이 증가하거나 안정되며 사망률이 감소한다. 이는 노화 과정에서 신체 크기가 커짐에 따른 이점으로 발생한다.

4. 노화 이론

노화의 본질과 원인을 설명하기 위해 300가지 이상의 다양한 이론이 제기되었다. 좋은 이론은 과거의 관찰을 설명하고 미래 실험 결과를 예측할 수 있어야 한다. 이러한 이론들은 상호 보완, 중복, 모순되거나 서로 배타적이지 않을 수 있다.

노화 이론은 크게 진화적 노화 이론과 기계적 노화 이론으로 나뉜다. 진화적 노화 이론은 주로 노화가 발생하는 이유를 설명하지만, 노화를 일으키는 분자 메커니즘은 다루지 않는다. 모든 진화적 노화 이론은 나이가 들면서 자연 선택의 힘이 약해진다는 기본 메커니즘에 기반한다. 기계적 노화 이론은 노화가 프로그램되어 있다는 이론과, 시간이 지남에 따라 발생하는 특정 분자 변화로 인해 노화가 발생한다는 손상 축적 이론으로 나눌 수 있다.

4.1. 진화적 노화 이론

조지 C. 윌리엄스가 제안한 이론은 상반된 다면발현과 관련이 있다. 단일 유전자는 여러 형질에 영향을 미칠 수 있는데, 생애 초기에 적합성을 증가시키는 일부 형질은 생애 후반에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 그러나 노년기보다 젊은 나이에 훨씬 더 많은 개체가 생존하기 때문에, 초기의 작은 긍정적 효과조차 강하게 선택될 수 있으며, 후기의 큰 부정적 효과는 매우 약하게 선택될 수 있다. 윌리엄스는 다음과 같은 예를 제시했다.

어떤 유전자가 뼈에 칼슘 침착을 코딩하여 청소년의 생존을 촉진하고 자연 선택에 의해 선호되지만, 이 동일한 유전자는 동맥에 칼슘 침착을 촉진하여 노년기에 부정적인 동맥 경화증 효과를 일으킬 수 있다. 따라서 노년기의 해로운 생물학적 변화는 생애 초기에 유익하지만 나중에 해로운 다면발현 유전자에 대한 선택으로 인해 발생할 수 있다. 이 경우, 피셔의 생식 가치가 높을 때는 선택압이 비교적 높고, 피셔의 생식 가치가 낮을 때는 선택압이 비교적 낮다.

다세포 생물 내의 노화 세포는 세포 간의 경쟁을 통해 제거될 수 있지만, 이는 암의 위험을 증가시킨다. 이는 생리적으로 쓸모없는 노화 세포의 축적과 암이라는 두 가지 가능성 사이의 피할 수 없는 딜레마로 이어지며, 이 두 가지 모두 나이가 들면서 사망률을 증가시킨다.

노화의 일회용 신체 이론은 1977년 토마스 커크우드에 의해 제안되었다. 이 이론은 노화가 개체가 생존할 현실적인 기회가 있는 한 신체의 유지에만 투자하는 전략 때문에 발생한다고 제안한다. 자원을 더 효율적으로 사용하는 종은 더 오래 살 것이고, 따라서 다음 세대에 유전 정보를 전달할 수 있다. 생식의 요구 사항이 높기 때문에 생식과 종의 생존에 집중하기 위해 생식 세포에 비해 체세포의 수리 및 유지에 노력을 덜 투자한다.

4.2. 프로그램된 노화 이론

노화의 프로그램 이론은 노화가 적응적이며, 일반적으로 진화 가능성 또는 집단 선택을 유도한다고 가정한다.

생식 세포 주기 이론은 노화가 수명에 걸쳐 호르몬 신호의 변화에 의해 조절된다고 제안한다.

4.3. 손상 축적 이론

시간이 지남에 따라 발생하는 손상 축적이 노화를 유발한다는 이론이다. 환경은 다양한 수준에서 손상을 유발하는데, 예를 들어 DNA 손상과 산소 라디칼(일반적으로 유리 라디칼로 알려짐)에 의한 조직 및 세포 손상이 있다. 이러한 손상 중 일부는 복구되지 않아 시간이 지남에 따라 축적된다.

1956년 하만(Harman)이 처음 제안한 자유 라디칼 이론은 가장 유명한 노화 이론 중 하나이다. 이 이론은 용존 산소, 방사선, 세포 호흡 등에서 생성된 자유 라디칼이 세포 내 분자 기계에 손상을 일으켜 점차적으로 마모시킨다고 가정한다. 이는 산화 스트레스라고도 알려져 있다. 늙은 동물은 젊은 동물보다 더 많은 양의 산화된 단백질, DNA 및 지질을 가지고 있다는 증거가 이 이론을 뒷받침한다.

DNA와 같은 장수 생체 고분자에 대한 손상은 산소 및 당과 같이 신체 내에 있는 화학 물질로 인해 부분적으로 노화의 원인이 된다고 제안된다. 손상에는 생체 고분자 사슬의 파괴, 생체 고분자의 가교 결합, 또는 생체 고분자에 부자연스러운 치환기의 화학적 부착이 포함될 수 있다.

정상적인 유산소 조건에서 미토콘드리아에 의해 대사되는 산소의 약 4%가 초과산화물 이온으로 전환되며, 이는 이후 과산화 수소, 수산화 라디칼로 전환될 수 있고, 결국 다른 과산화물 및 일중항 산소를 포함한 다른 반응성 종으로 전환될 수 있으며, 이는 차례로 구조적 단백질과 DNA를 손상시킬 수 있는 자유 라디칼을 생성할 수 있다. 구리와 철같은 특정 금속 이온이 이 과정에 참여할 수 있다. (윌슨병은 신체가 구리를 보유하게 하는 유전적 결함으로, 일부 증상이 노화 촉진과 유사하다.) 이러한 과정을 산화 스트레스라고 하며, 커피, 녹차와 같은 폴리페놀 항산화제의 잠재적인 이점과 관련이 있다.

포도당 및 과당과 같은 당은 리신 및 아르기닌과 같은 특정 아미노산과 구아닌과 같은 특정 DNA 염기와 반응하여 당화라고 하는 과정에서 당 부가물을 생성할 수 있다. 이러한 부가물은 더 나아가 반응성 종을 형성하기 위해 재배열될 수 있으며, 이는 구조적 단백질 또는 DNA를 가교 결합시킬 수 있다. 당뇨병 환자는 혈당이 상승하여 일반 인구보다 훨씬 더 일찍 노화 관련 질환이 발생하지만, 혈당 수치를 철저히 조절함으로써 그러한 질환을 지연시킬 수 있다. 당 손상이 최종 당화 산물이라고 하는 과정에서 산화제 손상과 관련이 있다는 증거가 있다.

자유 라디칼은 단백질, 지질 또는 DNA를 손상시킬 수 있다. 당화는 주로 단백질을 손상시킨다. 손상된 단백질과 지질은 리소좀에 리포푸신으로 축적된다. 구조적 단백질에 대한 화학적 손상은 기능 상실로 이어질 수 있다. 효소 손상은 세포 기능을 감소시킨다. 지질 과산화는 내부 미토콘드리아 막의 전기적 전위와 에너지 생성 능력을 감소시킨다.

알코올이 노화에 미치는 영향은 알코올이 HPA 축을 활성화하여 글루코코르티코이드 분비를 자극하기 때문에 부분적으로 설명될 수 있는데, 장기간 노출되면 노화 증상이 나타난다. DNA 손상은 노화 표현형의 거의 모든 측면에 대한 DNA 손상의 기계적 연결 때문에 노화의 근본적인 원인으로 제안되기도 한다.

5. 줄기 세포 노화

줄기 세포의 기능 저하는 노화의 주요 원인 중 하나로 여겨진다.

6. 노화 바이오마커

사람마다 노화가 진행되는 속도는 다르며, 생식력, 사망률, 기능적 능력은 연대기적 나이보다는 바이오마커로 더 잘 예측될 수 있다. 그러나, 머리카락의 회색화, 얼굴 노화, 피부 주름 등 노화와 함께 나타나는 일반적인 변화는 연대기적 나이보다 미래의 기능성을 더 잘 나타내는 지표가 아니다. 노화생물학자들은 노화 바이오마커를 찾고 검증하기 위한 노력을 계속해왔지만, 지금까지 성공은 제한적이었다.

CD4 및 CD8 기억 T 세포와 미분화 T 세포의 수치는 중년 쥐의 예상 수명을 잘 예측하는 데 사용되어 왔다.
노화의 생물학적 시계는 인간의 역연령을 예측하는 능력을 기반으로 노화의 생체 지표로서 관심의 대상이 되고 있다. 기본적인 혈액 생화학 및 세포 수치로도 역연령을 정확하게 예측할 수 있다. 전사체 노화 시계를 사용하여 인간의 역연령을 예측하는 것도 가능하다.

다양한 조직, 시스템 또는 전체의 생물학적 연령을 측정하기 위한 추가적인 생체 지표, 감지 시스템 및 소프트웨어 시스템의 연구 및 개발이 진행 중이다. 예를 들어, 해부학적 자기 공명 영상을 사용하는 딥 러닝 소프트웨어는 뇌 노화를 비교적 높은 정확도로 추정하여, 알츠하이머병의 초기 징후 및 신경학적 노화의 다양한 신경해부학적 패턴을 감지했으며, 시스템적인 연령 관련 염증 패턴을 기반으로 개인의 염증성 노화를 계산하는 딥러닝 도구가 보고되었다.

노화 시계는 병용 요법을 포함하여 인간에 대한 개입의 영향을 평가하는 데 사용되어 왔다. 노화 시계를 활용하여 장수 개입을 식별하고 평가하는 것은 노화 생물학 연구의 기본적인 목표이다. 그러나 이 목표를 달성하려면 수많은 과제를 극복하고 추가적인 검증 단계를 구현해야 한다.

7. 노화의 유전적 요인

다수의 노화 유전적 구성 요소들이 단순한 출아 효모 Saccharomyces cerevisiae에서 Caenorhabditis elegans와 초파리 (Drosophila melanogaster)와 같은 벌레에 이르기까지 다양한 모델 유기체를 사용하여 확인되었다. 이러한 유기체 연구를 통해 적어도 두 개의 보존된 노화 경로가 존재함이 밝혀졌다.

유전자 발현은 완벽하게 제어되지 않으며, 효모에서 이러한 유전자에 대한 연구에서 시사되었듯이 많은 유전자의 발현 수준에서 무작위 변동이 노화 과정에 기여할 가능성이 있다. 유전적으로 동일한 개별 세포는 외부 자극에 대해 상당히 다른 반응을 보이며 수명이 현저하게 다르므로, 후성 유전 인자가 유전적 요인뿐만 아니라 유전자 발현과 노화에도 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 노화의 후성 유전학에 대한 연구가 진행 중이다.

DNA 이중 가닥 파손을 복구하는 능력은 쥐와 인간의 노화와 함께 감소한다.

조로증이라고 불리는 희귀한 유전적 (유전학) 질환의 집합이 오랫동안 알려져 왔다. 환자는 주름진 피부를 포함하여 가속 노화 질환과 유사한 증상을 보인다. 허친슨-길포드 조로증 증후군의 원인은 2003년 5월 저널 네이처에 보고되었다. 이 보고서는 산화 스트레스가 아닌 DNA 손상이 이러한 형태의 가속 노화의 원인임을 시사한다.

한 연구에 따르면 노화는 활동을 짧은 유전자 또는 더 짧은 전사 길이로 이동시킬 수 있으며, 이는 개입으로 대처할 수 있음을 나타낸다.

8. 건강 수명과 사회

건강 수명은 넓은 의미로 건강하게 삶을 유지하는 기간, 즉 심각한 질병 없이 지내는 기간 또는 능력(예: 감각, 근육, 지구력 및 인지의 저하)으로 정의할 수 있다. 생물학적 노화는 치료 유형 및 비용에 따라 의료비 증가를 포함하여 사회에 막대한 비용 부담을 안겨준다. 이는 삶의 질 또는 웰빙과 함께 건강 수명 연장의 중요성을 강조한다.

수명을 연장할 수 있는 많은 조치는 동시에 건강 수명도 연장할 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다. 따라서 관련 연구에서 "수명은 더 이상 유일한 관심 매개변수가 될 수 없다"는 것을 나타낸다. 최근의 기대 수명 증가는 "병행" 건강 수명 확장을 동반하지 않았지만, 2017년 현재 건강 수명의 개념과 문제에 대한 인지도는 뒤쳐져 있다. 과학자들은 "[만성 노인성 질환이 증가하고 있으며 인간의 삶의 질에 엄청난 비용을 초래하고 있다"고 언급했다.

9. 노화 개입

수명 연장 및 건강 수명 연장을 위한 다양한 연구가 진행 중이다.