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세크레틴

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목차

1. 개요

세크레틴은 1902년 윌리엄 베일리스와 어니스트 스탈링에 의해 발견된 최초의 호르몬으로, 십이지장의 pH를 조절하고 이자의 소화 효소 작용을 돕는 역할을 한다. 27개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이며, 이자, 간, 콩팥 등에서 물과 전해질 수송을 조절하고, 식욕 억제 기능도 한다. 임상적으로는 이자 기능 진단 검사에 사용되며, 1990년대 자폐 스펙트럼 치료제로 연구되었으나 효과가 입증되지 않았다.

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세크레틴
일반 정보
물리화학적 성질
약리학
식별
관련 정보

2. 역사

1902년, 윌리엄 베일리스와 어니스트 스탈링은 신경계가 소화 과정을 조절하는 방식에 대해 연구하고 있었다.[50] 당시에는 이자가 날문조임근을 통해 샘창자로 들어온 음식(미즙)에 반응하여 소화액을 분비한다는 사실이 알려져 있었다. 베일리스와 스탈링은 실험용 동물의 이자로 향하는 모든 신경을 절단하는 실험을 통해, 이 과정이 신경계에 의해 조절되는 것이 아니라는 것을 알아냈다. 또한 창자를 둘러싸고 있는 세포에서 분비된 물질이 혈류를 통해 운송되어 이자를 자극한다는 사실도 밝혀냈다. 이들은 이 창자가 분비하는 물질을 세크레틴이라고 이름 붙였다. 세크레틴은 처음으로 발견된 화학전령이다. 이런 유형의 물질은 현재 호르몬이라고 불리며, 1905년 스탈링이 처음 사용한 용어이다.[51]

1990년대에는 창자-뇌 연결 가설에 기반하여 자폐 스펙트럼 치료제로 세크레틴을 쓸 수 있다는 주장이 제기되었다. 그러나 미국 국립보건원(NIH)의 임상시험 결과 세크레틴이 효과적인 치료제가 아니라는 것이 밝혀졌다.[75][76][77]

이후 친화성이 높고 최적화된 세크레틴 수용체 길항제가 개발되어 세크레틴 수용체를 비활성 형태로 안정화시키고, 구조적 특성을 규명할 수 있게 되었다.[78]

2. 1. 세크레틴 발견 이전의 연구

세크레틴은 최초로 발견된 호르몬이라고 흔히 잘못 알려져 있다.[11] 그러나 영국의 연구자 조지 올리버와 에드워드 앨버트 샤피 셰이퍼는 1894년 짧은 보고서와 1895년의 완전한 출판물을 통해 부신 추출물이 혈압과 심박수를 증가시킨다는 결과를 발표했으며, 아드레날린이 최초로 발견된 호르몬이다.[12][13]

3. 구조

세크레틴은 27개의 아미노산으로 구성된 선형 펩타이드 호르몬이며 분자량은 3055이다. 5번과 13번 사이의 아미노산에 의해 나선 구조가 형성된다. 글루카곤, 혈관작용창자펩타이드(VIP), 위억제폴리펩타이드(GIP)와 아미노산 서열이 유사하다. 세크레틴을 구성하는 27개의 아미노산 중 14개가 글루카곤과, 7개가 VIP와, 10개가 GIP와 동일한 위치에 존재한다.[52] C 말단에는 아마이드화된 발린이 있다.[53]

세크레틴의 아미노산 서열은 다음과 같다: H–His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-Val–NH2[53]

3. 1. 합성 과정

세크레틴은 프로세크레틴이라는 120개 아미노산으로 이루어진 전구 단백질로 합성된다. 프로세크레틴은 N 말단 신호 펩타이드, 스페이서, 세크레틴 (28 ~ 54개의 잔기), 72개의 C 말단 펩타이드로 구성되어 있다.[42]

성숙한 세크레틴 펩타이드는 선형의 펩타이드 호르몬으로 27개의 아미노산으로 이루어져 있으며 분자량은 3055이다. 5번과 13번 사이의 아미노산에 의해 나선 구조가 형성된다. 또한 세크레틴의 C 말단에는 아마이드화된 발린이 존재한다.[53] 세크레틴의 아미노산 서열은 H–His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-Val–NH2이다.[53]

4. 생리적 기능

세크레틴은 주로 십이지장 점막과 소량의 소장 공장에서 발견되는 S세포에서 합성된다.[16] 십이지장의 pH가 낮아지면 세크레틴이 분비되는데, 종에 따라 2에서 4.5 사이의 pH 범위에서 반응한다. 이러한 산도는 위에서 유문 괄약근을 통해 십이지장으로 들어오는 미즙 속 염산 때문이다.[17] 단백질 소화 산물이 소장 상부 점막에 닿으면 세크레틴 분비가 증가한다.[18]

H2 수용체 길항제는 위산 분비를 감소시켜 세크레틴 분비를 억제한다. 십이지장의 pH가 4.5 이상으로 증가하면 세크레틴이 분비될 수 없다.[19]

세크레틴은 간, 이자, 십이지장 샘에서 중탄산염(염기) 분비를 촉진하여 산성 미즙을 중화시킨다. 또한 콜레시스토키닌의 효과를 증진시키며, 이자의 건강한 성장과 조절을 돕는다.[22]

4. 1. pH 조절

세크레틴은 샘창자의 pH를 중화시켜 이자에서 나오는 소화 효소 (아밀레이스, 라이페이스 등)가 최적의 기능을 할 수 있도록 만든다.[60]

세크레틴은 이자를 표적으로 하는데, 이자 샘꽈리중심세포의 세포막에는 세크레틴 수용체가 존재한다. 세크레틴이 이 수용체들에 결합하면 아데닐산고리화효소의 활성을 자극하여 ATP가 cAMP로 전환되도록 만든다.[58] cAMP는 세포 내부의 신호 전달 과정에서 2차 전달자로 작용하여 이자가 창자로 중탄산염이 풍부한 액체를 분비하도록 한다. 중탄산염은 산을 중화시키는 염기로, 작은창자의 다른 소화 효소들이 작용하기 좋은 pH를 형성한다.[59]

또한 세크레틴은 샘창자의 브루너샘에서 물과 중탄산염 분비를 증가시켜 산성을 띄는 미즙에 포함된 양성자를 완충하고[60] 위의 벽세포에서 산 분비를 감소시킨다.[61] 이는 적어도 세 가지 기전을 통해 발생한다. 첫째는 소마토스타틴 분비 촉진, 둘째는 날문방에서 가스트린 분비 억제, 셋째는 벽세포의 산 분비 기전을 직접적으로 하향조절하는 것이다.[62][55]

4. 2. 삼투압 조절

세크레틴은 이자관 세포,[64] 간의 쓸개관세포,[65] 부고환 상피세포에서 물과 전해질 수송을 조절한다.[66] 또한 바소프레신(항이뇨호르몬)과는 독립적으로 콩팥의 물 재흡수를 조절하는 역할을 한다.[67][47]

세크레틴은 시상하부에 위치한 뇌실곁핵, 교차위핵의 거대세포성 신경분비세포와 뇌하수체 후엽으로 가는 신경뇌하수체로에서 발견된다. 삼투압농도가 증가하면 세크레틴은 뇌하수체 후엽에서 분비된다. 시상하부에서 세크레틴은 바소프레신 방출을 활성화시킨다.[48] 또한 안지오텐신 II의 중추성 효과를 일으키는 데에도 세크레틴이 필요하다. 세크레틴이나 세크레틴 수용체가 없도록 유전자 제거를 일으킨 동물들에서, 안지오텐신 II를 중추신경계에 주입하여도 물 섭취나 바소프레신 방출의 자극을 일으킬 수 없다는 연구 결과가 있다.[68]

세크레틴 분비 이상을 통해 D형 항이뇨호르몬부적절분비증후군(SIADH)의 기저에 존재하는 이상에 대해 설명할 수 있다는 주장이 연구를 통해 제기되었다.[48] 이 질병을 가진 환자들은 바소프레신 분비와 반응은 정상이지만 콩팥의 기능이나 아쿠아포린 2의 전위, 혹은 양쪽 모두에 이상이 나타난다.[48] 따라서 연구에서는 세크레틴이 오랫동안 밝혀지지 않았던 바소프레신 비의존적인 기전일 수 있다고 주장한다.[48]

4. 3. 음식 섭취 조절

세크레틴과 그 수용체는 시상하부의 여러 신경핵에서 발견되는데, 그 중에는 신체 에너지 항상성을 조절하는 주된 뇌 부위인 뇌실곁핵과 활꼴핵도 포함된다. 세크레틴을 중추든 말초든 주입하면 쥐의 음식 섭취량이 감소한다는 사실이 밝혀졌는데, 이는 세크레틴이 식욕억제 기능을 한다는 것을 시사한다. 이러한 식욕억제 기능은 중추멜라노코르틴계를 통해 매개된다.[69]

4. 4. 기타 기능

세크레틴은 콜레시스토키닌의 효과를 증진시키며, 이자의 건강한 성장과 조절을 돕는다.[22] 세크레틴은 경구 포도당 섭취 후 이자에서 인슐린 분비를 증가시켜 혈당 농도 급증에 대응한다.[25]

5. 임상적 활용

세크레틴은 이자 기능을 진단하기 위한 검사에 사용된다. 세크레틴을 주입한 후에는 자기공명영상(MRI), 여러 비침습적 방법, 혹은 내시경이나 관을 입에서 샘창자(십이지장)까지 넣어 이자 분비액을 검사할 수 있다.[70][71][72]

2004년부터 재조합 사람 세크레틴이 이러한 진단 목적으로 사용 가능해졌으나,[73] 2012년부터 2015년까지는 이 약제의 사용에 문제가 있었다.[74]

5. 1. 한국에서의 활용

세크레틴은 이자 기능을 진단하기 위한 검사에 사용된다. 세크레틴을 주입한 후에는 자기공명영상(MRI), 여러 비침습적 방법, 혹은 내시경이나 관을 입에서 샘창자(십이지장)까지 넣어 만들어진 이자의 분비액을 모으는 방식으로 이자 기능을 검사할 수 있다.[70][71][72]

재조합 사람 세크레틴은 2004년부터 이러한 진단 목적으로 사용 가능해졌다.[73] 2012년부터 2015년까지는 이 약제의 사용에 문제가 있었다.[74]

6. 연구 동향

고친화성 및 최적화된 세크레틴 수용체 길항제(Y10,c[E16,K20],I17,Cha22,R25)sec(6-27)가 설계 및 개발되어 세크레틴 비활성 형태의 구조적 특성 분석이 가능해졌다.[78][40]

참조

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